Alvorlige bivirkninger av Omniscan og Magnevist hos pasienter med nyresvikt
Pasienter med nyresvikt har fått alvorlige bivirkninger av MR-kontrastmidlene Omniscan og Magnevist. Disse legemidlene kan utløse en alvorlig tilstand som kalles nefrogen systemisk fibrose hos nyresviktpasienter. I forbindelse med medieoppslag om Omniscan gir Statens Legemiddelverk her en redegjørelse for saken
Bakgrunn
Magnetresonansundersøkelser (MR-undersøkelser) er blitt et stadig viktigere hjelpemiddel for å finne riktig diagnose ved en rekke ulike sykdommer og tilstander. For at undersøkelsene skal gi best mulig resultat er det utviklet kontrastmidler. Kontrastmidlene gjør det lettere å påvise ulike tilstander slik som kreftsvulster og innsnevringer av blodkar. Alle kontrastmidler som brukes ved MR-underøkelser inneholder grunnstoffet gadolinium, som har spesielle magnetiske egenskaper. I kontrastmidlene er gadolinium bundet til et bærestoff som gjør at det fraktes med blodstrømmen og senere kan skilles ut gjennom nyrene. Mange millioner pasienter har fått kontrastmiddel i forbindelse med MR-undersøkelser. Den alvorlige bivirkningen nefrogen systemisk fribrose er bare sett hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon.
Hva er nefrogen systemisk fibrose?
Nefrogen systemisk fibrose er en tilstand der det dannes bindevev (fibrose) i huden og eventuelt i indre organer. Huden blir stiv og hard. Dette kan føre til nedsatt bevegelighet i ledd. Indre organer slik som nyrene kan bli skadet. Det finnes ingen effektiv behandling for nefrogen systemisk fibrose. Mange pasienter som får denne tilstanden blir alvorlig syke og noen dør.
Sykdommen ble første gang sett i 1997 og den første beskrivelsen av tilstanden ble offentliggjort i 2000 (1). Det er til nå meldt om over 300 tilfeller i verden. I Norge er det meldt om fire tilfeller, hvorav to dødelige. Den første vitenskapelige artikkelen som beskrev en mulig sammenheng mellom kontrastmidlet Omniscan (gadodiamid) og nefrogen systemisk fibrose ble publisert i begynnelsen av 2006. Dette medførte at det ble gjort undersøkelser av flere pasienter, blant annet i Danmark. Undersøkelsene påviste en nær sammenheng mellom bruk av Omniscan og utvikling av nefrogen systemisk fibrose (2). De første tegnene på sykdommen oppstår i gjennomsnitt 25 dager etter at pasienten har fått MR-kontrastmiddel. Av pasienter som har nyresvikt er det anslagsvis 3-4 % som får nefrogen systemisk fibrose.
Det er ulike teorier om hva som er årsaken til sykdommen. Trolig er årsaken at gadolinium løsner fra bærestoffet og setter seg i huden og andre steder i kroppen. Gadolinium fører deretter til dannelse av bindevev. Gadolinium løsner lettere fra bærestoffet i Omniscan og Magnevist enn i andre MR-kontrastmidler. Derfor er pasienter med nyresvikt mer utsatt når de får Omniscan og Magnevist enn andre tilsvarende midler.
Godkjenning av Omniscan i Norge
Omniscan ble utviklet av det norske firmaet Nycomed. Markedsføringstillatelsen innehas nå av GE Healthcare. Omniscan ble godkjent av Legemiddelverket i 1994. Det er godkjent i mange land verden over. Preparatomtalene (legenes bruksanvisning) har vært nokså lik fra land til land. Ved den første godkjennelsen i 1994 ble det advart mot bruk av Omniscan hos pasienter med betydelig nedsatt nyrefunksjon. Dette gjaldt pasienter med såkalt glomerulær filtrasjonsrate (GFR) mindre enn 30 ml/minutt. Liten erfaring med bruk hos nyrepasienter var begrunnelsen for advarselen på det tidspunktet.
I 1997 søkte Nycomed om å endre denne advarselen. Søknaden var basert på resultatene av undersøkelser av 49 pasienter med sterkt nedsatt nyrefunksjon eller pasienter som fikk behandling med kunstig nyre. Undersøkelsen viste at det ikke oppstod noen alvorlige bivirkninger hos pasientene som fikk Omniscan. Pasientene ble imidlertid fulgt i bare sju dager. Undersøkelsen omfattet for få pasienter og varigheten var for kort til at en kunne regne med å påvise noen tilfeller av nefrogen systemisk fibrose. Derimot ga undersøkelsen gode holdepunkter for at Omniscan ikke førte til noen ytterligere reduksjon av nyrefunksjon hos pasientene. Legemiddelverket godkjente søknaden i 1998. Advarselen ble da endret til at Omniscan burde brukes med forsiktighet hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (GFR mindre enn 10 ml/minutt).
Denne advarselen ble stående uendret til februar 2007, da Omniscan ble kontraindisert (skal ikke brukes) ved nedsatt nyrefunksjon (GFR mindre enn 30 ml/minutt) (3).
Problemstillingen har vært grundig diskutert på EU-nivå siden våren 2006 da GE Healthcare sendte brev til legemiddelmyndighetene i EU med informasjon om pasienter med nefrogen systemisk fibrose etter behandling med Omniscan. Et kjære helsepersonellbrev ble sendt ut fra GE Healthcare til norske radiologer og nyrespesialister 18. august 2006. Etter gjennomgang av alle tilgjengelige data for alle MR-kontrastmidler ble det på møte i januar 2007 bestemt at Omiscan skulle være kontraindisert hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon.. GE Healthcare sendte ut den oppdaterte preparatomtalen sammen med et nytt "kjære helsepersonellbrev" i Norge i begynnelsen av februar 2007. Samtidig informerte Legemiddelverket om dette på sin nettside 7. februar 2007. Fordi det også ble rapportert et par tilfeller med NSF hos pasienter med moderat nyresvikt etter behandling med Omniscan, ble det i februar 2007 anbefalt en advarsel om bruk av Omniscan hos pasienter med moderat nyresvikt (GFR<60ml/min/1,73 m2).
Etter hvert ble også flere tilfeller med nefrogen systemisk fibrose kjent etter bruk av Magnevist, og i mai 2007 var det enighet om behovet for kontraindikasjon ved alvorlig nyresvikt. Preparatomtalen ble oppdatert med de samme advarsler som Omniscan. Produsenten Bayer Schering sendte ut et kjære helsepersonellbrev i juni 2007 samtidig som Legemiddelverket la ut oppdatert informasjon på sin hjemmeside 26. juni 2007.
De europeiske legemiddelmyndighetene følger svært godt med i utviklingen og dersom det blir nødvendig med ytterligere endringer vil de bli gjennomført i hele EØS.
Myndighetene mener det er trygt for pasienter som har normal nyrefunksjon å bruke Magnevist og Omniscan. For pasienter med normal nyrefunksjon er nytte-risikoforholdet positivt. Det er foreløpig ikke grunnlag for å fjerne noen av disse legemidlene fra markedet.
Tabell 1: Oversikt over gadoliniumbaserte MR-kontrastmidler i Norge
| Produkt |
Kjemisk struktur |
Kontraindikasjon |
Advarsler |
Omniscan
(gadodiamid)
|
Lineært
ikke-ionisk
|
Ved alvorlig nyresvikt (GFR<30ml/min/1,73m2) |
Brukes med forsiktighet ved moderat nyresvikt (GFR<60ml/min/1,73m2) |
Magnevist
(gadopentetat dimeglumin)
|
Lineært
ionisk
|
Ved alvorlig nyresvikt
(GFR<30ml/min/1,73m2)
|
Brukes med forsiktighet ved moderat nyresvikt (GFR 30-59 ml/min/1,73m2) |
MultiHance
(gadobenat dimeglumin)
|
Lineært
ionisk
|
|
Forsiktighet utvises hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon (GFR<30ml/min/1,73m2) |
Primovist
(gadoksetinsyre)
|
Lineært
ionisk
|
|
Forsiktighet utvises hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon |
Vasovist
(gadofosveset)
|
Lineært
ionisk
|
|
Må det bare brukes etter nøye vurdering hos pasienter med alvorlig nyresvikt. |
Prohance
(gadoteridol)
|
Syklisk
ikke-ionisk
|
|
Må brukes med forsiktighet ved alvorlig nyresvikt. |
Gadovist
(gadobutrol)
|
Syklisk
ikke-ionisk
|
|
Må det bare brukes etter nøye vurdering hos pasienter med alvorlig nyresvikt. |
Dotarem
(gadoterat meglumin)
|
Syklisk
ionisk
|
|
Må det bare brukes etter nøye vurdering hos pasienter med alvorlig nyresvikt. |
Hvorfor ble ikke sammenhengen mellom Omniscan og nefrogen systemisk fibrose oppdaget tidligere?
Det er flere grunner til at sammenhengen ikke ble oppdaget før i 2006. En av årsakene var at nefrogen systemisk fibrose var en helt ny og ukjent tilstand. Pasientenes plager var svært uvanlige. Det ble foreslått ulike årsaker i vitenskapelige artikler. Dernest oppstod tilstanden bare hos pasienter med betydelig nedsatt nyrefunksjon. Disse pasientene har ofte alvorlige sykdommer ved siden av nyresykdommen. Det kan dreie seg om hjertekarsykdom, diabetes eller systemsykdommer slik som leddgikt og systemisk lupus erythematosus. De bruker ofte mange legemidler i tillegg til at noen får behandling med kunstig nyre. De er utsatt for mange bivirkninger og komplikasjoner av behandlingen. Leveutsiktene kan være betydelig redusert for noen pasienter.
Siden nefrogen systemisk fibrose ikke var kjent, var heller ikke de vitenskapelige undersøkelsene lagt opp på en slik måte at de kunne påvise denne tilstanden. Verken de norske legemiddelmyndighetene eller andre lands myndigheter hadde noe faglig grunnlag for å kreve flere eller mer langvarige studier på dette tidspunktet.
Bruk hos pasienter med nyresvikt ble godkjent i mange land, og det var ingen legemiddelmyndigheter som mente at bruk av Omniscan var farlig for pasienter med nedsatt nyrefunksjon.
Moderne legemiddelkontroll og legemiddelovervåkning ble innført etter talidomidsaken på begynnelsen av 60-tallet. Siden den gang har det blitt oppdaget mange nye og uvanlige bivirkninger etter at et legemiddel har vært i bruk en tid. Dette understreker både den usikkerhet som er knyttet til nye legemidler og viktigheten av et effektivt legemiddelovervåkningssystem som kan fange opp nye bivirkninger.
Legemiddelverket beklager sterkt at pasienter har blitt skadelidende av Omniscan og Magnevist på grunn av uforutsette bivirkninger.
Råd til leger
- MR-kontrastmidler må brukes slik det er angitt i preparatomtalen.
- Kontraindikasjoner, advarsler og forsiktighetsregler må følges.
- Pasienter som har økt risiko, men som etter nøye vurdering trenger undersøkelse, bør følges opp etter undersøkelsen.
- Alle mistenkte og sikre tilfeller av nefrogen systemisk fibrose bør meldes til RELIS.
- Pasienter som har fått nefrogen systemisk fibrose bør få nødvendig bistand overfor Norsk pasientskaderstatning
Råd til pasienter
- Dersom du har blitt rammet av nefrogen systemisk fibrose kan du ha rett til pasientskadeerstatning. Kontakt legen din eller Norsk pasientskadeerstatning for å få veiledning.
Litteratur
- Cowper SE, Robin HS, Steinberg SM et al. Scleromyxoedema-like cutaneous diseases in renal-dialysis patients. Lancet 2000; 356: 1000-1.
- Marckmann P, Skov L, Rossen K et al. Nephrogenic systemic fibrosis: Suspected causative role of gadodiamid used for contrast-enhanced magnetic resonance imaging. J Am Soc Nephrol 2006; 17: 2359-62.
- Werner B, Sundal E. MR-kontrastmidler kan gi alvorlig bivirkning.
Kontaktpersoner:
Ingebjørg Buajordet, seniorrådgiver
ingebjorg.buajordet@legemiddelverket.no
Steinar Madsen, avdelingsoverlege
steinar.madsen@legemiddelverket.no
Mobiltelefon 917 02 377
Sist gjennomgått: 22.05.2008
Første gang publisert: 22.05.2008