1. LEGEMIDLETS NAVN

Revatio 20 mg tabletter, filmdrasjerte

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hver filmdrasjerte tablett inneholder 20 mg sildenafil (som sitrat). Revatio tabletter inneholder også laktose.

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3. LEGEMIDDELFORM

Tabletter, filmdrasjerte.

Hvite runde bikonvekse filmdrasjerte tabletter, merket ”PFIZER” på den ene siden og ”RVT 20” på den andre.

4. KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1. Indikasjoner

Behandling av pasienter med pulmonal arteriell hypertensjon, klassifisert som WHO funksjonsklasse II og III, for å forbedre arbeidskapasiteten.

Effekt er vist ved primær pulmonal hypertensjon og pulmonal hypertensjon assosiert med bindevevssykdommer.

4.2. Dosering og administrasjonsmåte

Til oral bruk.

Behandling skal kun initieres og kontrolleres av lege som har erfaring i behandling av pulmonal arteriell hypertensjon. I tilfeller ved klinisk forverring til tross for behandling med Revatio, skal alternative behandlinger vurderes.

Bruk hos voksne

Anbefalt dose er 20 mg tre ganger daglig. Tablettene skal tas med ca. 6 til 8 timers mellom, med eller uten mat.

Bruk hos eldre

Det er ikke nødvendig med dosejusteringer til eldre pasienter. Klinisk effekt som måles ved 6-minutters gangdistanse kan være mindre hos eldre pasienter.

Bruk hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon:

Initiale dosejusteringer er ikke nødvendig hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon, inkludert alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance < 30 ml/min). En nedjustering av dosen til 20 mg to ganger daglig bør vurderes etter en nøye nytte/risiko evaluering kun dersom behandlingen ikke tolereres godt.

Bruk hos pasienter med nedsatt leverfunksjon:

Initial dosejusteringer er ikke nødvendig hos pasienter med nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh klasse A og B). En nedjustering av dosen til 20 mg to ganger daglig bør vurderes etter en nøye nytte/risiko evaluering kun dersom behandlingen ikke tolereres godt. Revatio er kontraindisert hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh class C), (se avsnitt 4.3).

Bruk hos barn og ungdom

Det er ikke anbefalt å bruke Revatio til barn under 18 år, da det ikke finnes tilstrekkelige data på sikkerhet og effekt.

Seponering av behandling

Begrensede data tyder på at brå avbrytning av behandling med Revatio ikke er forbundet med ”rebound” forverring av pulmonal arteriell hypertensjon. For å unngå mulig en uventet klinisk forverring ved seponering, bør en gradvis dosereduksjon vurderes. Økt kontroll er anbefalt i løpet av seponeringsperioden.

Bruk hos pasienter som tar andre medisiner:

En grundig nytte/risiko-vurdering bør foretas før en eventuell dosejustering. En nedjustering av dosen til 20 mg to ganger daglig bør vurderes ved samtidig administrering til pasienter som allerede får medium potente CYP3A4-hemmere som erytromycin eller saquinavir. En nedjustering av dosen til 20 mg én gang daglig anbefales ved samtidig administrering med intermediært potente CYP3A4-hemmere som klaritromycin, telitromycin og nefazodon. Dosejustering av sildenafil kan være nødvendig ved samtidig administrering med CYP3A4-indusere (se pkt. 4.5).

4.3. Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor et eller flere av hjelpestoffene.

Samtidig inntak av nitrogenoksid-donorer (som amylnitritt), eller noen form for nitrat, på grunn av den hypotensive effekten av nitrater (se pkt. 5.1).

Kombinasjon med potente CYP3A4-hemmere (f.eks. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir) (se pkt. 4.5).

Pasienter som har mistet synet på et øye pga. non-arterittisk iskemisk fremre optikusnevropati (NAION) uavhengig av om denne hendelsen var forbundet med tidligere bruk av en PDE5-hemmer (se pkt. 4.4).

Sikkerhet av sildenafil er ikke undersøkt hos følgende subgrupper av pasienter, og dets bruk er derfor kontraindisert: Alvorlig nedsatt leverfunksjon, nylig gjennomgått slag eller hjerteinfarkt, alvorlig hypotensjon (blodtrykk < 90/50 mmHg) ved behandlingsstart.

4.4. Advarsler og forsiktighetsregler

Effekten av Revatio er ikke fastslått hos pasienter med alvorlig pulmonal arteriell hypertensjon (funksjonsklasse IV). Hvis den kliniske situasjonen forverres, skal behandling som er anbefalt ved alvorlig stadium av sykdommen (for eksempel epoprostenol) vurderes (se pkt. 4.2).

Nytte/risiko-balansen for sildenafil er ikke fastslått hos pasienter med funksjonsklasse I pulmonal arteriell hypertensjon. Det er ikke utført andre studier i forbindelse med pulmonal arteriell hypertensjon relatert til andre sykdommer enn de som er relatert til bindevevssykdom og kirurgisk inngrep.

Sikkerheten av sildenafil har ikke vært studert hos pasienter med kjent medfødt degenerativ retinasykdom som Retinitis pigmentosa (et mindretall av disse pasientene har genetisk betinget forstyrrelse av netthinnens fosfodiesterase), og bruk hos disse pasientene anbefales ikke.

Ved forskriving av Revatio bør legen nøye vurdere om pasienter med visse underliggende tilstander kan få bivirkninger av sildenafils milde til moderate vasodilaterende effekt, for eksempel pasienter med hypotensjon, dehydrerte pasienter, pasienter med alvorlig venstre ventrikkel ”outflow”-obstruksjon eller med autonom dysfunksjon (se pkt. 4.4.).

Etter markedsføring er følgende hendelser rapportert i tidsmessig assosiasjon med bruk av sildenafil til menn med erektil dysfunksjon: Alvorlige kardiovaskulære hendelser, inkl. hjerteinfarkt, ustabil angina, plutselig hjertedød, ventrikulære arytmier, cerebrovaskulær blødning, transitorisk iskemisk attakk, hypertensjon og hypotensjon. Flesteparten av disse pasientene, men ikke alle, hadde preeksisterende kardiovaskulære risikofaktorer. Mange av hendelsene inntraff under eller kort tid etter samleie, og noen få hendelser ble rapportert å ha oppstått rett etter bruk av sildenafil uten seksuell aktivitet. Det er ikke mulig å avgjøre hvorvidt disse hendelsene er relatert til disse faktorene direkte eller til andre faktorer.

Sildenafil bør brukes med forsiktighet hos pasienter med anatomisk deformitet av penis (som skjevstilling, kavernøs fibrose eller Peyronies sykdom), eller til pasienter med tilstander som kan predisponere for priapisme (som sigdcelle-anemi, multippelt myelom eller leukemi).

Synsforstyrrelser og tilfeller av non-arterittisk iskemisk fremre optikusnevropati har blitt rapportert i forbindelse med inntak av sildenafil og andre PDE5-hemmere. Pasienten bør rådes til å slutte å ta Revatio og kontakte lege umiddelbart dersom plutselige synsforstyrrelser skulle oppstå (se pkt. 4.3).

Forsiktighet må utvises når sildenafil administreres til pasienter som tar en alfablokker, da samtidig administrering kan føre til symptomatisk hypotensjon hos mottakelige personer (se pkt. 4.5). For å minimalisere potensialet for å utvikle postural hypotensjon, bør pasienter først være hemodynamisk stabile på alfablokkerbehandling før start av sildenafilbehandling. Leger bør gi råd til pasientene om hva de skal gjøre ved symptomer på postural hypotensjon.

Studier med humane blodplater indikerer at sildenafil potensierer den antiaggregerende effekt av natriumnitroprussid in vitro. Ingen opplysninger foreligger om sikkerhet ved administrering av sildenafil til pasienter med blødningssykdommer eller aktivt magesår. Sildenafil bør derfor gis til slike pasienter kun etter nøye nytte/risiko-vurdering.

Hos pasienter med pulmonal arteriell hypertensjon kan det foreligge en mulig økt blødningsrisiko når man starter behandling med Revatio hos pasienter som allerede bruker en Vitamin K-antagonist, spesielt hos pasienter med pulmonal arteriell hypertensjon sekundært til bindevevssykdommer.

Ingen data er tilgjengelige for sildenafil gitt til pasienter med pulmonal hypertensjon assosiert med pulmonale veneokklusive sykdommer. Tilfeller med livstruende lungeødem er blitt rapportert ved bruk av vasodilatorer (hovedsakelig prostacyklin) ved bruk hos disse pasientene. Ved symptomer på lungeødem som følge av samtidig administrering av sildenafil til pasienter med pulmonal hypertensjon, bør muligheten for assosiert pulmonal veneokklusive sykdom tas i betraktning.

Laktosemonohydrat er brukt i filmdrasjeringen i tabletten. Pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, en spesiell form for hereditær laktasemangel (Lapp lactase deficiency) eller glukose-galaktose malabsorpsjon bør ikke ta dette legemidlet.

4.5. Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Effekter av andre legemidler på sildenafil

In vitro studier:

Metabolismen av sildenafil medieres hovedsaklig via cytokrom P450-(CYP) isoformene 3A4 (hovedvei) og 2C9 (mindre betydningsfull vei). Hemmere av disse isoenzymer kan derfor redusere clearance av sildenafil, og indusere av disse isoenzymene kan øke clearance av sildenafil. For doseringsanbefalinger, se pkt. 4.2 og 4.3.

In vivo studier:

Samtidig administrering av oral sildenafil og intravenøs epoprostenol har blitt undersøkt (se pkt. 4.8 og 5.1).

Sikkerhet og effekt av Revatio ved administrering samtidig med annen behandling for pulmonal arteriell hypertensjon (f.eks. bosentan, iloprost) er ikke blitt undersøkt i kontrollerte kliniske studier.

Forsiktighet må derfor utvises ved samtidig administrering av disse legemidlene. Det er en farmakokinetisk interaksjon mellom sildenafil og bosentan (se informasjon under angående interaksjon med CYP3A4- indusere og effekter av sildenafil på andre legemidler).

Sikkerhet og effekt av Revatio ved administrering samtidig med andre PDE5-hemmere er ikke blitt undersøkt hos pasienter med pulmonal arteriell hypertensjon.

Populasjonsfarmakokinetiske analyser av data fra kliniske studier på pulmonal arteriell hypertensjon tyder på en reduksjon av clearance for sildenafil og/eller en økning av oral biotilgjengelighet ved samtidig administrering med CYP3A4-substrater og kombinasjonen av CYP3A4-substrater og betablokkere. Disse var de eneste faktorene som statistisk signifikant påvirket farmakokinetikken til sildenafil hos pasienter med pulmonal ateriell hypertensjon. Eksponering av sildenafil til pasienter på CYP3A4-substrater og CYP3A4-substrater pluss betablokkere var henholdsvis 43% og 66% høyere, sammenlignet med pasienter som ikke fikk disse legemiddelklassene. Eksponering av sildenafil var 5 ganger høyere ved en dose på 80 mg tre ganger daglig sammenlignet med eksponering ved doser på 20 mg tre ganger daglig. Dette konsentrasjonsområdet dekker økningen av sildenafil-eksponeringen observert i spesifikke designede legemiddelinteraksjonsstudier med CYP3A4-hemmere (unntatt mer potente CYP3A4-hemmere som ketokonazol, itrakonazol, ritonavir).

CYP3A4-indusere ser ut til å ha en vesentlig innvirkning på farmakokinetikken til sildenafil hos pasienter med pulmonal arteriell hypertensjon. Dette ble bekreftet i en in-vivo interaksjonsstudie med CYP3A4-induseren bosentan.

Samtidig administrering av bosentan (en moderat induser av CYP3A4, CYP2C9 og muligens CYP2C19) 125 mg to ganger daglig med sildenafil 80 mg tre ganger daglig (ved steady state) i 6 dager hos friske frivillige resulterte i en 63 % senkning av sildenafil AUC. Forsiktighet må utvises ved samtidig administrering.

Effekten av sildenafil bør kontrolleres nøye hos pasienter som samtidig bruker potente CYP3A4-indusere som karbamazepin, fenytoin, fenobarbital, Johannesurt og rifampicin.

Samtidig administrering av HIV-proteasehemmeren ritonavir, som er en meget sterk hemmer av P450, ved steady state (500 mg to ganger daglig), og sildenafil (100 mg enkeltdose), ga en 300 % (firedoblet) økning i sildenafils C_max og 1000 % (ellevedoblet) økning i sildenafil plasma AUC. Etter 24 timer var plasmanivået av sildenafil fremdeles ca. 200 nanogram/ml sammenlignet med ca 5 nanogram/ml når sildenafil var gitt alene. Dette er i samsvar med ritonavirs markerte effekter på et bredt utvalg av P450-substrater. Basert på disse farmakokinetiske resultatene er samtidig administrering av sildenafil og ritonavir kontraindisert hos pasienter med pulmonal arteriell hypertensjon (se pkt. 4.3). 

Samtidig administrering av HIV-proteasehemmeren saquinavir, en CYP3A4-hemmer, ved steady state (1200 mg tre ganger daglig) og sildenafil (100 mg enkeltdose) resulterte i 140 % økning i sildenafil C_max og 210 % økning i sildenafil AUC. Sildenafil hadde ingen effekt på saquinavirs farmakokinetikk. For doseringsanbefalinger, se pkt. 4.2.

Når en enkeltdose med 100 mg sildenafil ble gitt sammen med erytromycin, som er en spesifikk CYP3A4-hemmer, ved steady state (500 mg to ganger daglig i 5 dager), økte den systemiske eksponering (AUC) av sildenafil med 182 %. For doseringsanbefalinger, se pkt. 4.2. Hos friske frivillige menn var det ingen holdepunkter for effekt av azitromycin (500 mg daglig i 3 dager) på AUC, C_max, t_max, eliminasjonshastighetskonstant, eller påfølgende halveringstid av sildenafil eller dets sirkulerende hovedmetabolitt. Dosejustering er ikke nødvendig. Cimetidin (800 mg), en cytokrom P450-hemmer og en ikke-spesifikk CYP3A4-hemmer, forårsaket en 56 % økning av plasmakonsentrasjonen av sildenafil når det ble gitt sammen med sildenafil (50 mg) til friske frivillige. Dosejustering er ikke nødvendig.

Potente CYP3A4-hemmere som ketokonazol og itrakonazol er forventet å ha liknende effekter som ritonavir (se pkt. 4.3). Intermediært potente CYP3A4-hemmere (f.eks. klaritromycin, telitromycin og nefazodon) er forventet å ha en effekt som ligger mellom den for ritonavir og medium potente CYP3A4-hemmere (f.eks. sakinavir/erytromycin), med en antatt syvdoblet økning i eksponering. Dosejustering er derfor anbefalt ved bruk av intermediært potente CYP3A4-hemmere (se pkt. 4.2).

Populasjonsfarmakokinetiske analyser av pasienter med pulmonal arteriell hypertensjon tyder på at samtidig administrering av betablokkere i kombinasjon med CYP3A4-substrater kan resultere i en ytterligere økning av sildenafil eksponering sammenlignet med administrering av CYP3A4-substrater alene.

Grapefrukt juice er en svak hemmer av CYP3A4-metabolisme i tarmveggen, og kan gi moderat økning av sildenafil’s plasmakonsentrasjon. Dosejustering er ikke nødvendig.

Enkeltdoser av antacida (magnesiumhydroksid/aluminiumhydroksid) påvirket ikke biotilgjengeligheten av sildenafil.

Samtidig administrering av orale antikonsepsjonsmiddel (etinyløstradiol 30 µg og levonorgestrel 150 µg) påvirket ikke farmakokinetikken til sildenafil.

Nicorandil er en blanding av kaliumkanalaktivator og nitrat. På grunn av nitratkomponenten har nicorandil potensiale til å gi alvorlige interaksjoner med sildenafil (se pkt. 4.3).

Effekter av sildenafil på andre legemidler

In vitro studier:

Sildenafil er en svak hemmer av cytokrom P450-isoformene 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 og 3A4 (IC₅₀>150µM).

Det finnes ingen data på interaksjon mellom sildenafil og ikke-spesifikke fosfodiesterasehemmere som teofyllin eller dipyridamol.

In vivo studier:

Ingen signifikante interaksjoner ble vist da sildenafil (50 mg) ble administrert sammen med tolbutamid (250 mg) eller warfarin (40 mg). Begge disse metaboliseres av CYP2C9.

Sildenafil hadde ingen signifikant effekt på atorvastatin-eksponering (AUC økning 11 %). Dette tyder på at sildenafil ikke har noen klinisk relevant effekt på CYP3A4.

Ingen interaksjoner ble observert mellom sildenafil (100 mg enkelt dose) og acenokumarol.

Sildenafil (50 mg) forsterket ikke økningen i blødningstid forårsaket av acetylsalisylsyre (150 mg).

Sildenafil (50 mg) forsterket ikke den hypotensive effekten av alkohol hos friske frivillige med gjennomsnittlige maksimale alkoholnivåer i blod på 80 mg/dl.

I en studie av friske frivillige med sildenafil ved steady state (80 mg tre ganger daglig) ble det sett en økning av bosentan AUC på 50 % (125 mg to ganger daglig). Forsiktighet anbefales ved samtidig administrering.

I en spesifikk interaksjonsstudie hvor sildenafil (100 mg) ble gitt samtidig med amlodipin til hypertensive pasienter, var det en ytterligere reduksjon i liggende systolisk blodtrykk på 8 mmHg. Tilsvarende ytterligere reduksjon av liggende diastolisk blodtrykk var 7 mmHg. Disse ekstra senkningene i blodtrykket var i samme størrelsesorden som de som ble sett når sildenafil ble gitt alene til friske frivillige.

I tre spesifikke legemiddelinteraksjonsstudier ble alfablokkeren doksazosin (4 mg og 8 mg) og sildenafil (25 mg, 50 mg, eller 100 mg) gitt samtidig til pasienter med benign prostatahyperplasi (BPH) stabilisert på doksazosinbehandling. I disse studiepopulasjonene ble det observert gjennomsnittlig tilleggsreduksjoner ved hvilende systolisk og diastolisk blodtrykk på henholdsvis 7/7 mmHg, 9/5 mmHg, og 8/4 mmHg. Gjennomsnittlig tilleggsreduksjon av blodtrykk målt stående var på henholdsvis 6/6 mmHg, 11/4 mmHg og 4/5 mmHg. Når sildenafil og doksazosin ble gitt samtidig til pasienter stabilisert på doksazosinbehandling, var det sjeldne rapporter om pasienter som opplevde symptomatisk postural hypotensjon. Disse rapportene inkluderte svimmelhet og ørhet, men ikke synkope. Samtidig administrering av sildenafil til pasienter som får behandling med alfablokkere kan føre til symptomatisk hypotensjon hos mottakelige personer (se pkt. 4.4).

Sildenafil (100 mg enkeltdose) har ingen effekt på steady state farmakokinetikken til HIV-proteasehemmeren saquinavir, som er et CYP3A4-substrat/hemmer.

I overensstemmelse med sildenafils kjente effekt på nitrogenoksid/cGMP-veien (se pkt. 5.1), forsterket sildenafil den hypotensive effekt av nitrater, og samtidig behandling med nitrogenoksid-donorer eller noen form for nitrat er derfor kontraindisert (se pkt. 4.3).

Sildenafil har ingen klinisk signifikant innvirkning på plasmanivåene til orale antikonsepsjonsmidler (etinyløstradiol 30 µg og levonorgestrel 150 µg).

4.6. Graviditet og amming

Det foreligger ikke data på bruk av sildenafil hos gravide kvinner. Dyrestudier indikerer ingen direkte eller indirekte skadelige effekter på svangerskapsforløp og embryonal-/ fosterutvikling. Dyrestudier har vist toksisitet når det gjelder postnatal utvikling (se pkt. 5.3).

På grunn av manglende data skal Revatio ikke brukes av gravide dersom det ikke er strengt nødvendig. Det er ikke kjent om sildenafil går over i morsmelk. Revatio skal ikke gis til ammende.

4.7. Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Siden svimmelhet og synsforstyrrelser ble rapportert i kliniske studier med sildenafil, må pasienter gjøre seg kjent med hvordan de reagerer på Revatio før de kjører bil eller bruker maskiner. Det er ikke gjort studier på påvirkning av evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner.

4.8. Bivirkninger

I den pivotale placebokontrollerte studien for Revatio ved pulmonal arteriell hypertensjon, ble totalt 207 pasienter behandlet med Revatio med daglig dose fra 20 mg til 80 mg tre ganger daglig, og 70 pasienter ble behandlet med placebo. Behandlingsvarigheten var 12 uker. 259 personer som fullførte den pivotale studien ble med videre i en langtids forlengelsesstudie. Doser opp til 80 mg tre ganger daglig (4 ganger den anbefalte dosen på 20 mg tre ganger daglig) ble studert (N=149 pasienter behandlet i minst 1 år, 101 på 80 mg tre ganger daglig). Hos pasienter som ble behandlet med sildenafil ved anbefalt daglig dose på 20 mg tre ganger daglig, var seponeringsfrekvensen lav (2,9 %), tilsvarende seponeringsfrekvensen for placebo (2,9 %).

I en placebokontrollert studie hvor Revatio ble gitt i tillegg til intravenøs epoprostenol ved pulmonal arteriell hypertensjon, ble totalt 134 pasienter behandlet med Revatio (i en fast titrering som startet med 20 mg, til 40 mg og så 80 mg tre ganger daglig) og epoprostenol. 131 pasienter ble behandlet med placebo og epoprostenol. Behandlingsvarigheten var 16 uker. Hos pasienter som ble behandlet med sildenafil/epoprostenol var seponeringsfrekvensen grunnet bivirkninger 5,2 %, sammenliknet med 10,7 % hos pasienter som fikk placebo/epoprostenol. Nye rapporterte bivirkninger som forekom oftere i sildenafil/epoprostenolgruppen var blodskutte øyne/røde øyne, tåkesyn, nesetetthet, nattesvette, ryggsmerte og munntørrhet. De kjente bivirkningene hodepine, rødme, smerte i ekstremitetene og ødem ble sett med høyere frekvens hos pasienter behandlet med sildenafil/epoprostenol, sammenliknet med pasienter behandlet med placebo/epoprostenol.

I de to placebokontrollerte studiene var bivirkningene generelt av mild eller moderat alvorlighetsgrad. De mest vanlige rapporterte bivirkninger som oppstod (større enn eller lik 10 %) ved Revatio sammenlignet med placebo var hodepine, rødme, dyspepsi, diaré og smerter i ekstremitetene.

Bivirkninger som oppstod hos >1 % av pasienter behandlet med Revatio, og som var mer hyppig (> 1 % forskjell) for Revatio i den pivotale studien eller ved kombinasjon av data fra begge de placebokontrollerte studiene ved pulmonal arteriell hypertensjon, ved doser på 20, 40 eller 80 mg tre ganger daglig, er i tabellen under angitt etter organklasse og frekvensgruppering (svært vanlige (≥ 1/10), vanlige (≥ 1/100 til <1/10), mindre vanlige (≥ 1/1000 til < 1/100) og ukjent (kan ikke estimeres ut fra tilgjengelige data). Innen hver frekvensgruppering er bivirkningene sortert etter alvorlighets­grad, i synkende rekkefølge.

Bivirkninger sett etter markedsføring er angitt med skrå skrift.

* Plutselig nedsatt eller tap av hørsel er rapportert hos et fåtall etter markedsføring og i kliniske studier ved bruk av alle PDE5 hemmere, inkludert sildenafil.

Ved oppfølging etter markedsføring av sildenafil til behandling av mannlig erektil dysfunksjon (MED) er det rapportert bivirkninger med ukjent frekvens:

Synsforstyrrelser: non-arterittisk iskemisk fremre optikusnevropati (NAION), retinal vaskulær okklusjon, synsfeltsutfall.

4.9. Overdosering

I endose studier på frivillige med doser opp til 800 mg var bivirkningene lik de som ble sett ved lavere doser, men insidensen og alvorlighets­graden økte. Enkeltdoser på 200 mg resulterte i at insidensen av bivirkninger (hodepine, rødme, svimmelhet, dyspepsi, nesetetthet og synsforstyrrelser) økte.

Ved eventuell overdose gis standard støttende behandling ved behov. Dialyse antas ikke å øke clearance ettersom sildenafil i høy grad er plasmaproteinbundet og ikke utskilles i urin.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1. Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Midler mot erektil dysfunksjon, ATC-kode: G04B E03.

Sildenafil er en potent og selektiv hemmer av syklisk guanosinmonofosfat (cGMP) spesifikk fosfodiesterase type 5 (PDE5), enzymet som er ansvarlig for degradering av cGMP. Foruten at dette enzymet er til stede i corpus cavernosum i penis, er også PDE5 tilstede i pulmonale kar. Sildenafil øker derfor nivået av cGMP i glatt muskulatur i pulmonalkar, som igjen fører til relaksasjon. Hos pasienter med pulmonal arteriell hypertensjon kan dette føre til vasodilatasjon av pulmonalkar og i mindre grad vasodilatasjon i systemisk sirkulasjon.

In vitro studier har vist at sildenafil er selektiv for PDE5. Dets effekt er mer potent på PDE5 enn på andre kjente fosfodiester­aser. Selektivi­teten er 10 ganger høyere enn for PDE6 som er involvert i fototransduksjons­veien i retina. Ved de anbefalte maksimumsdoser er selektiviteten 80 ganger høyere enn for PDE1, og mer enn 700 ganger høyere enn for PDE 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 og 11. Spesielt har sildenafil mer enn 4 000 ganger høyere selektivitet for PDE5 enn for PDE3, den cAMP-spesifikke fosfodiesterase-isoformen som er involvert i kontroll av hjertets kontraktilitet.

Sildenafil gir milde og forbigående blodtrykksfall som i de fleste tilfeller ikke gir klinisk effekt.

Etter langtidsbehandlig med 80 mg tre ganger daglig til pasienter med systemisk hypertensjon var gjennomsnittsforandringen fra liggende systolisk og diastolisk blodtrykk en senkning på henholdsvis 9,4 mmHg og 9,1 mmHg.

Etter langtidsbehandlig med 80 mg tre ganger daglig til pasienter med pulmonal arteriell hypertensjon var det observert mindre effekt på blodtrykksreduksjon (en reduksjon i både systolisk og diastolisk trykk på 2 mmHg).

Ved den anbefalte dose på 20 mg tre ganger daglig ble det ikke sett reduksjoner i systolisk og diastolisk blodtrykk.

Enkeltdoser av sildenafil opp til 100 mg hos friske frivillige viste ingen kliniske relevante effekter på EKG. Etter langtidsbehandling med 80 mg tre ganger daglig til pasienter med pulmonal arteriell hypotensjon var det ikke rapportert noen klinisk effekt på EKG.

I en studie av de hemodynamiske effektene av en enkeltdose på 100 mg sildenafil gitt peroralt til 14 pasienter med alvorlig koronar arteriell sykdom (CAD) (>70 % stenose i minst en koronar-arterie), ble gjennomsnittlig systolisk og diastolisk hvilende blodtrykk redusert med henholdsvis 7 % og 6 % sammenliknet med baseline. Gjennomsnittlig pulmonalt systolisk blodtrykk ble redusert med 9 %. Sildenafil viste ingen effekt på ”cardiac output”, og svekket ikke blodtilførselen gjennom de forsnevrede koronar-arteriene.

Milde og forbigående endringer i evnen til å skille farger (blått/grønt) ble observert hos noen personer ved Farnsworth-Munsell 100 farge-test en time etter inntak av en 100 mg dose. Ingen effekter ble observert to timer etter dosering. Mekanismen for denne endring i evnen til å skille farger er sannsynligvis relatert til hemming av PDE6, som er involvert i retinas fototransduksjonskaskade. Sildenafil har ingen effekt på syns­skarphet eller kontrastsensitivitet. I en liten placebokontrollert studie med pasienter med dokumentert tidlig aldersrelatert makula-degenerasjon (n=9) ga sildenafil (i en enkeltdose på 100 mg) ingen klinisk relevante endringer i utførte synsprøver (syns­skarphet, Amsler-kort, fargediskriminering med trafikklyssimulator, Humphrey perimeter og fotostress).

Effekt hos voksne pasienter med pulmonal arteriell hypertensjon (PAH)

En randomisert, dobbelt blind, placebo-kontrollert studie ble utført på 278 pasienter med primær pulmonal hypertensjon, PAH assosiert med bindevevssykdommer (CTD), og PAH etter kirurgisk inngrep ved medfødt hjertefeil. Pasientene ble randomisert til en av fire behandlingsgrupper: placebo, sildenafil 20 mg, sildenafil 40 mg eller sildenafil 80 mg, tre ganger daglig. Av de 278 randomiserte pasientene, mottok 277 pasienter minst én dose studiemedisin. Studiepopulasjonen bestod av 68 (25 %) menn og 209 (75 %) kvinner med en gjennomsnittsalder på 49 år (range: 18-81 år), og med baseline 6-minutters gangtest mellom 100 og 450 meter (gjennomsnitt: 344 meter). 175 pasienter (63 %) var diagnostisert med primær pulmonal hypertensjon, 84 (30 %) var diagnostisert med PAH assosiert med bindevevssykdommer (CTD) og 18 (7 %) av pasientene var diagnostisert med PAH etter kirurgisk inngrep ved medfødt hjertefeil. De fleste pasientene var i WHO funksjonsklasse II (107/277, 39 %) eller III (160/277, 58 %) med gjennomsnittlig baseline 6-minutters gangtest på henholdsvis 378 og 326 meter, færre pasienter var klasse I (1/277, 0,4 %) eller IV (9/277, 3 %) ved baseline. Pasienter med venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon <45 % eller venstre ventrikkel forkortingsfraksjon <0,2 ble ikke studert.

Sildenafil (eller placebo) ble gitt i tillegg til pasientens behandling som kunne være en kombinasjon av antikoagulantia, digoksin, kalsiumblokkere, diuretika eller oksygen. Bruk av prostacyklin, prostacyklinanaloger og endotelinreseptorantagonister var ikke tillatt som tilleggsbehandling, og heller ikke argininsupplement. Pasienter som tidligere ikke hadde effekt av bosentanbehandling, ble ekskludert fra studien.

Det primære effekt-endepunktet var endring fra baseline i tidsbasert 6-minutters gangdistanse ved uke 12. En statistisk signifikant økning etter 6-minutters gangtest ble observert i alle 3 gruppene med sildenafildosering sammenlignet med de på placebo. Placebokorrigert økning i gangdistanse var 45 meter (p<0,0001), 46 meter (p<0,0001) og 50 meter (p<0,0001) for henholdsvis sildenafil 20 mg, 40 mg og 80 mg. Det var ingen signifikante forskjeller i effekt mellom sildenafildosene.

Da det ble analysert på WHO funksjonsklasse, ble det observert en signifikant økning i 6-minutters gangdistanse i dosegruppen med 20 mg. For klasse II og III ble det observert en placebokorrigert økning på henholdsvis 49 meter (p = 0,0007) og 45 meter (p = 0,0031).

Økning i gangdistanse var tydelig etter 4 ukers behandling og denne effekten var opprettholdt etter uke 8 og 12. Resultatene var generelt sammenfallende hos subgruppene når det gjelder gangdistanse, etiologi (primær pulmonal arteriell hypertensjon og pulmonal arteriell hypertensjon assosiert med bindevevssykdom), WHO funksjonsklasse, kjønn, rase, lokalisering, gjennomsnittlig pulmonalt arterielt trykk (PAP) og pulmonal vaskulær resistens-indeks (PVRI).

Pasienter på alle sildenafildosene oppnådde en statistisk signifikant reduksjon i gjennomsnittlig pulmonal arterielt trykk (mPAP) sammenlignet med de på placebo. Placebokontrollert behandling var – 2,7 mmHg (p=0,04) for sildenafil 20 mg tre ganger daglig. Det var ingen evidens for forskjell i effekt mellom sildenafil 20 mg og høyere doser som ble testet. Gjennomsnittlig forandring fra baseline i pulmonal vaskulær resistens (PVR) var – 122 dyn.sek/cm⁵ for sildenafil 20 mg tre ganger daglig. Prosentvis reduksjon i PVR (11,2 %) ved uke 12 for sildenafil 20 mg var proporsjonalt større enn reduksjon i systemisk vaskulær resistens (SVR) (7,2 %).

Revatios effekt på mortalitet er ukjent.

Langtids-overlevelsesdata

Pasienter innrullert i pivotalstudien var berettiget til å bli med i en åpen, indikasjonsutvidende langtidsstudie. Totalt ble 207 pasienter behandlet med Revatio i pivotalstudien, og deres langtids- overlevelsesstatus ble bestemt for et minimum på 3 år. I denne populasjonen var Kaplan-Meier estimater på 1, 2 og 3 års overlevelse henholdsvis 96 %, 91 % og 84 %. Overlevelse hos pasienter i WHO funksjonsklasse II ved baseline ved 1, 2 og 3 år var henholdsvis 99 %, 91 % og 84 %, og for pasienter i WHO funksjonsklasse III ved baseline, henholdsvis, 94 %, 90 % og 81 %.

Effekt hos voksne pasienter med PAH (ved samtidig bruk med epoprostenol)

En randomisert, dobbelblindet, placebokontrollert studie ble gjennomført med 267 pasienter med PAH. Disse var stabilisert på intravenøs epoprostenol. PAH-gruppen inkluderte de pasienter som hadde primær pulmonal arteriell hypertensjon (212/267,79 %) og PAH assosiert med CTD (55/267,21 %). De fleste pasientene var i WHO funksjonsklasse II (68/267,26 %) eller III (175/267,66 %). Færre pasienter var i klasse I (3/267,1 %) eller IV (16/267,6 %) ved baseline, og for noen få pasienter (5/267, 2%) var WHO funksjonsklasse ukjent. Pasientene ble randomisert til placebo eller sildenafil (i en fast titrering som startet med 20 mg, til 40 mg og så 80 mg tre ganger daglig), i kombinasjon med intravenøs epoprostenol.

Det primære effekt-endepunktet var endring fra baseline i 6-minutters gangdistanse ved uke 16. Det var en statistisk signifikant fordel av sildenafil, sammenliknet med placebo, i 6-minutters gangdistanse. En gjennomsnittlig placebokorrigert økning i gangdistanse på 26 meter ble observert i favør av sildenafil (95 % CI: 10,8, 41,2) (p=0,0009). For pasienter med en gangdistanse ved baseline på >325 meter, var behandlingseffekten 38,4 meter i favør av sildenafil. For pasienter med en gangdistanse ved baseline på <325 meter, var behandlingseffekten 2,3 meter i favør av placebo. For pasienter med primær PAH, var behandlingseffekten 31,1 meter sammenliknet med 7,7 meter for pasienter med PAH assosiert med CTD. Sett i lys av det begrensede undersøkelsesmaterialet, kan forskjellen i resultater mellom disse randomiserings­subgruppene skyldes tilfeldigheter.

Pasienter som fikk sildenafil oppnådde en statistisk signifikant reduksjon i gjennomsnittlig pulmonalarterielt trykk (mPAP) sammenliknet med de som fikk placebo. En gjennomsnittlig placebokorrigert behandlingseffekt på -3,9 mmHg ble observert i favør av sildenafil (95 % CI: -5,7, -2.1) (p=0,00003).

5.2. Farmakokinetiske egenskaper

Absorpsjon:
Sildenafil absorberes raskt. Maksimal observert plasma-konsentrasjon oppnås mellom 30 og 120 minutter (median 60 minutter) etter peroral dosering fastende. Den gjennom­snittlig absolutte biotilgjengelighet er 41 % (25-63 %). Etter oral dosering av sildenafil tre ganger daglig øker AUC og C_max proporsjonelt med dose over den anbefalte doseskala 20-40 mg. Etter oral dosering av 80 mg sildenafil tre ganger daglig, er mer enn doseproporsjonal økning av plasmanivåer til sildenafil observert. Hos pasienter med pulmonal arteriell hypertensjon var oral biotilgjengelighet av sildenafil etter 80 mg tre ganger daglig gjennomsnittlig 43 % (90 % CI: 27 % - 60 %) høyere sammenlignet med lavere doser.

Når sildenafil ble tatt sammen med mat, ble absorpsjonshastigheten redusert med gjennom­snittlig forsinkelse i T_max på 60 min og gjennomsnittlig reduksjon i C_max på 29 %, men omfang av absorpsjon var ikke signifikant påvirket (AUC minsket med 11 %).

Distribusjon:

Gjennomsnittlig distribusjonsvolum ved steady state (Vss) for sildenafil er 105 l, noe som indikerer distribusjon til vev. Etter orale doser på 20 mg tre ganger daglig blir den maksimale totale plasmakonsentrasjon av sildenafil ved steady state i gjennomsnitt ca 113 ng/ml. Sildenafil og dets viktigste sirkulerende N-desmetylmetabolitt, er ca. 96 % bundet til plasmaproteiner. Proteinbinding er uavhengig av total legemiddelkonsentrasjon.

Metabolisme:

Sildenafil elimineres hovedsakelig av de hepatiske mikrosomale isoenzymer CYP3A4 (hovedvei) og CYP2C9 (mindre viktig vei). Den viktigste sirkulerende metabolitt kommer fra N-demetylering av sildenafil. Denne metabolitt har en selektivitetsprofil overfor fosfodiesterase som er lik den for sildenafil, og en in vitro aktivitet overfor PDE5 på ca. 50 % av modersubstansen. N-desmetyl-metabolitten metaboliseres videre, med en terminal halveringstid på ca. 4 timer. Hos pasienter med pulmonal arteriell hypertensjon er plasmakonsentrasjoner av N-desmetyl metabolitten ca. 72 % av sildenafil etter 20 mg tre ganger daglig dose (oversatt til 36 % bidrag til den farmakologiske effekten av sildenafil). Den påfølgende virkning på effekt er ukjent.

Utskillelse:

Total clearance av sildenafil er 41 l/time hvilket medfører en terminal halveringstid på 3-5 timer. Etter enten oral eller intravenøs administrering utskilles sildenafil som metabo­litter hovedsakelig i fæces (ca. 80 % av administrert peroral dose) og i mindre utstrekning i urinen (ca. 13 % av administrert peroral dose).

Farmokinetikk hos spesielle pasientgrupper

Eldre:

Friske frivillige eldre (65 år eller eldre) hadde redusert clearance av sildenafil, hvilket resulterte i ca. 90 % høyere plasmakonsentrasjoner av sildenafil og den aktive N-desmetylmetabolitten sammenlignet med konsentrasjonene hos yngre friske frivillige (18-45 år). Tilsvarende økning i plasmakonsentra­sjonen av fritt sildenafil var ca. 40 % p.g.a. aldersbetingede forskjeller i plasmaproteinbinding.

Nedsatt nyrefunksjon:

Hos frivillige med mild til moderat nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance = 30-80 ml/min) var farmakokinetikken for sildenafil ved en enkel peroral dose på 50 mg ikke endret. Hos frivillige med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatinin­clearance < 30 ml/min), var clearance av sildenafil redusert, hvilket medførte gjennom­snittlige økninger i AUC og C_max på henholdsvis 100 % og 88 % sammenlignet med frivillige i samme aldersgrupper uten nedsatt nyrefunksjon. Dessuten økte AUC og C_max signifikant med henholdsvis 200 % og 79 % for N-desmetyl-metabollitten hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon sammenlignet med pasienter med normal nyrefunksjon.

Nedsatt leverfunksjon:

Hos frivillige med mild til moderat levercirrhose (Child-Pugh klasse A og B), var sildenafils clearance redusert, hvilket medførte økning i AUC (85 %) og C_max (47 %) sammen­lignet med frivillige i samme aldersgruppe uten nedsatt leverfunksjon. I tillegg økte AUC og C_max verdiene av N-desmetyl metabolitten med henholdsvis 154 % og 87 %, hos pasienter med cirrhose sammenlignet med pasienter med normal leverfunksjon. Sildenafils farmakokinetikk har ikke vært studert hos pasienter med alvorlig nedsatt lever­funksjon.

Populasjonsfarmakokinetikk

Hos pasienter med pulmonal arteriell hypertensjon, er gjennomsnittlig steady state konsentrasjoner 20-50 % høyere enn det undersøkte dosespekteret på 20-80 mg tre ganger daglig sammenlignet med friske frivillige. Det var en dobling av C_min sammenlignet med friske frivillige. Begge funn viser en lavere clearance og/eller en høyere oral biotilgjengelighet for sildenafil hos pasienter med pulmonal arteriell hypertensjon sammenlignet med friske frivillige.

5.3. Prekliniske sikkerhetsdata

Pre-kliniske data indikerer ingen spesiell fare for mennesker basert på konvensjonelle studier av sikkerhetsfarmakologi, toksisitetstester ved gjentatt dosering, gentoksisitet og karsinogent potensiale, fertilitet og embryonal-/fosterutvikling.

Hos rotteunger som pre- og postnatalt ble behandlet med 60 mg/kg sildenafil, var antallet i kullet lavt. Det ble sett redusert vekt hos rotteungene på dag 1 og lavere overlevelse etter 4 dager ved eksponering av ca. 50 ganger den forventede dose brukt til mennesker med 20 mg 3 ganger daglig. Disse tilstandene ble observert ved eksponering med mer enn maksimal dose brukt til mennesker og indikerer liten relevans i klinisk bruk. 

6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1. Fortegnelse over hjelpestoffer

Tablettkjerne:

mikrokrystallinsk cellulose

kalsiumhydrogenfosfat (vannfritt)

krysskarmellosenatrium

magnesiumstearat

Filmdrasjering:

hypromellose

titandioksid (E171)

laktosemonohydrat

glyseroltriacetat

6.2. Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3. Holdbarhet

5 år.

6.4. Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares ved høyst 30 ^oC. Oppbevares i originalpakningen for å beskytte mot fuktighet.

6.5. Emballasje (type og innhold)

PVC/Aluminium blister med 90 tabletter (15 tabletter per brett) i kartong.

6.6. Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

Ingen spesielle forholdsregler.

7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Pfizer Limited, Sandwich, Kent, CT13 9NJ, Storbritannia.

8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/05/318/001/NO

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

28. oktober 2005

10. OPPDATERINGSDATO

10.12.2009

Detaljert informasjon om dette legemiddel er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (European Medicines Agency, EMEA) http://www.EMEA.europa.eu