1. LEGEMIDLETS NAVN

Altargo 1 % salve

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

1 g inneholder 10 mg retapamulin (1 % w/w).

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3. LEGEMIDDELFORM

Salve

”Off-white” salve med myk konsistens.

4. KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1. Indikasjoner

Korttidsbehandling av følgende overflatiske hudinfeksjoner:

Impetigo.

Infiserte mindre laserasjoner, abrasjoner eller suturerte sår.

Se pkt. 4.4 og 5.1 for viktig informasjon vedrørende retapamulins kliniske effekt overfor ulike typer av Staphylococcus aureus. 

Bruk av Altargo bør skje i henhold til offisielle retningslinjer vedrørende egnet bruk av antibakterielle midler.

4.2. Dosering og administrasjonsmåte

Retapamulin skal kun anvendes til kutan bruk.

Voksne (mellom 18 – 65 år), ungdom (mellom 12 – 17 år), spedbarn og barn (fra 9 måneder – 11 år) 

Et tynt lag salve påsmøres det affiserte området to ganger daglig i fem dager. Det behandlede området kan overdekkes med steril bandasje eller gassbind.

Sikkerhet og effekt er ikke klarlagt ved følgende lesjoner:

• Impetiginøse lesjoner > 10 i antall og som overskrider 100 cm² i samlet overflate.
• Infiserte lesjoner større enn 10 cm i lengde eller med en samlet overflate på > 100 cm².

Hos pasienter under 18 år, bør den totale overflate som behandles ikke utgjøre mer enn 2 % av kroppsoverflaten. 

Pasienter hvor den kliniske respons uteblir etter to til tre dagers behandling, bør re-evalueres og alternativ behandling bør vurderes (se pkt. 4.4).

Spedbarn under ni måneder 

Sikkerhet og effekt av retapamulin salve er ikke klarlagt hos pediatriske pasienter under ni måneder.

Eldre (fra 65 år og eldre)

Dosejustering er ikke nødvendig.

Nedsatt nyrefunksjon

Dosejustering er ikke nødvendig. Se pkt 5.3.

Nedsatt leverfunksjon

Dosejustering er ikke nødvendig. Se pkt 5.3.

4.3. Kontraindikasjoner

Kjent eller mulig overfølsomhet overfor retapamulin eller et eller flere av hjelpestoffene.

4.4. Advarsler og forsiktighetsregler

Ved sensibilisering eller ved alvorlig lokal irritasjon ved bruk av retapamulin salve, bør behandlingen seponeres, salven forsiktig tørkes av og passende alternativ behandling påbegynnes.

Retapamulin salve må ikke påføres i øynene eller på slimhinner. Forsiktighet må utvises for å unngå at innholdet svelges.

Retapamulin skal ikke brukes til behandling av infeksjoner som skyldes eller trolig skyldes MRSA (se pkt. 5.1).

I kliniske studier av sekundært infiserte åpne sår, var effekten av retapamulin utilstrekkelig hos pasienter med infeksjoner som skyldtes meticillin resistente Stafylococcus aureus (MRSA). Årsaken til den reduserte kliniske effekten som ble observert hos disse pasientene, er ikke kjent.

Alternativ behandling bør vurderes ved forverring av det infiserte området eller dersom det ikke ses forbedring etter 2-3 dagers behandling.

Retapamulin må ikke brukes til behandling av abscesser.

Retapamulin salve inneholder butylert hydroksytoluen, som kan forårsake lokale hudreaksjoner (f. eks. kontakt dermatitt), eller irritasjoner i øyne og på slimhinner.

Som ved bruk av andre antibakterielle midler, kan langvarig bruk av retapamulin føre til oppblomstring av ikke-følsomme mikroorganismer, inkludert fungi.

4.5. Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Effekten av samtidig bruk av retapamulin og andre topikale midler på samme hudområde, er ikke studert og er ikke anbefalt.

Retapamulin har vist seg å være en sterk hemmer av CYP3A4 i humane levermikrosomer. Retapamulin har lav plasmakonsentrasjon ved topikal applikasjon (se pkt. 5.2). Det er derfor ikke forventet at samtidig systemisk administrering av CYP3A4 substrater vil føre til klinisk relevant hemming av deres metabolisme på grunn av retapamulin.

Samtidig administrering av oral ketokonazol 200 mg to ganger daglig økte den gjennomsnittlige AUC_(0-24) og C_max for retapamulin med 81 % etter topikal applikasjon av retapamulin 1 % salve på hudområder med avslitt hud hos friske, voksne menn. Den høyeste plasmakonsentrasjonen var likevel lav (< 10,5 ng/ml i fravær av ketokonazol og < 17 ng/ml ved tilstedeværelse av ketokonazol.

Systemisk eksponering for retapamulin etter topikal applikasjon av 1 % salve hos voksne og hos barn fra 2 års alder har vært lav (maksimal plasmakonsentrasjon < 20 ng/ml). Det er derfor ikke forventet at det vil forekomme klinisk relevant økning i plasmakonsentrasjon av retapamulin hos pasienter fra 2 års alder som også får CYP3A4 hemmere.

Hos barn i alderen 9 måneder til 2 år er det muligheter for at det kan forekomme høyere plasmakonsentrasjoner ved behandling med retapamulin 1 % salve sammenlignet med eldre barn og voksne. Det bør derfor utvises forsiktighet dersom retapamulin 1 % salve administreres til barn i denne aldersgruppen som samtidig får CYP3A4 hemmere, da dette kan føre til ytterligere økt systemisk eksponering.

Se pkt. 5.2 for plasmakonsentrasjoner av retapamulin observert hos pasienter i ulike aldersgrupper.

4.6. Graviditet og amming

Graviditet

Det finnes ingen tilgjengelige data vedrørende bruk under graviditet. Dyrestudier har vist toksisk påvirkning på reproduksjonen etter oral administrering, og er utilstrekkelig med hensyn til effekt på fødsel og føtal/postnatal utvikling (se pkt. 5.3).

Retapamulin salve bør bare brukes under graviditet når topikal antibakteriell behandling er tydelig indisert og når behandling med retapamulin er ansett som bedre enn systemisk administrering av antibakterielle midler.

Amming

Det er ukjent om retapamulin utskilles i human morsmelk. En minimal systemisk eksponering er observert hos voksne, påvirkning av det ammende barn er trolig derfor svært liten. Utskillelse av retapamulin i melk er ikke studert hos dyr. En beslutning om hvorvidt man skal fortsette/avslutte ammingen eller fortsette/avslutte behandlingen med Altargo bør tas på bakgrunn av fordelene ved amming for barnet i forhold til fordelen av behandlingen med Altargo for kvinnen.

4.7. Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Påvirkning av evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner er ikke undersøkt. Altargo administreres topikalt, og det er derfor lite sannsynlig at evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner påvirkes.

4.8. Bivirkninger

I kliniske studier hvor 2150 pasienter med overflatiske hudinfeksjoner anvendte Altargo, var den hyppigst rapporterte bivirkningen irritasjon på applikasjonsstedet, som ble sett hos ca 1 % av pasientene.

Følgende inndeling er benyttet for å klassifisere hyppigheten:

4.9. Overdosering

Alle tegn på overdosering, enten topikal eller hvis innholdet av salven ved et uhell svelges, bør behandles symptomatisk.

Intet spesifikt antidot er kjent.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1. Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Dermatologiske midler ATC kode: D06AX13

Virkningsmekanisme

Retapamulin er et semi-syntetisk derivat av pleuromutilin, som isoleres ved fermentering av Clitopilus passeckerianus (tidligere Pleurotus passeckerianus).

Retapamulin er en selektiv hemmer av den bakterielle proteinsyntesen ved å interagere med et unikt område på 50S underenheten av det bakterielle ribosomet, som er forskjellig fra bindingsstedene for andre ikke-pleuromutilin antibakterielle midler som interagerer med ribosomet.

Data indikerer at bindingsstedet involverer ribosomalt protein L3 som finnes på ribosomets P område samt peptidyltransferanse senter. Ved å binde seg til dette området, hemmer pleuromutilinforbindelser peptidyltransporten, de blokkerer delvis interaksjoner på P-området og forhindrer den normale dannelsen av de aktive 50S ribosomale underenhetene. Pleuromutilinforbindelser ser derfor ut til å hemme den bakterielle proteinsyntesen ved hjelp av flere mekanismer.

Retapamulin virker fortrinnsvis bakteriostatisk mot S. aureus og S. pyogenes.

Resistensmekanisme

På grunn av den særskilte virkningsmekanismen forekommer det sjelden målspesifikk kryssresistens med andre typer antibakterielle midler.

Det er observert tre mekanismer som reduserer følsomheten overfor retapamulin in vitro. Den ene innebærer mutasjoner i ribosomalt protein L3, den andre er en ikke-spesifikk efflux mekanisme (ABC transportør vgaAv). Denne ikke-målspesifikke efflux mekanismen har også vist å redusere in vitro aktiviteten av streptogramin A.

Følsomhet overfor pleuromutiliner kan også påvirkes av Cfr rRNA metyltransferase, som bidrar til kryssresistens mot fenikoler, linkosamider og streptogramin A hos Stafylokokker.

Retapamulin MIC-verdi på 2-64 µg/ml har vært rapportert for kliniske isolater av S.aureus som innehar enten efflux- eller cfr-resistensmekanismen beskrevet ovenfor. For S.aureus isolater med laboratorie-genererte mutasjoner i ribosomalprotein L3 var MIC 0,25-4 µg/ml. Den epidemiologiske ”cut-off” verdien for retapamulin er 0,5 µg/ml, men den kliniske relevansen for isolater med forhøyet retapamulin MIC er ukjent på grunn av muligheten for høye lokale konsentrasjoner (20 000 µg/ml) av retapamulin på huden.

Det ble ikke observert noen resistensutvikling ved bruk av retapamulin i kliniske studier og konsentrasjoner på < 2 μg/ml retapamulin viste hemmende effekt på alle de kliniske isolatene.

Antibakterielt spektrum

Prevalensen av nedarvet resistens kan variere geografisk og over tid innenfor utvalgte stammer, og lokal informasjon om resistens er nyttig, spesielt ved behandling av alvorlige infeksjoner. Ved nødvendighet bør man rådføre seg med eksperter, dersom de lokale resistensforholdene tilsier at salvens effekt på noen typer infeksjoner er uviss. 

^$In vitro viste retapamulin den samme aktivitet overfor meticillin-følsomme og meticillin-resistente stammer av S. aureus. Se forøvrig pkt. 4.4 og teksten under med hensyn til klinisk effekt mot MRSA.

Retapamulin må ikke brukes til behandling av infeksjoner som skyldes eller trolig skyldes MRSA.

* aktivitet er tilfredsstillende demonstrert in kliniske studier.

Informasjon fra kliniske studier 

Svært få tilfeller av MRSA ble isolert i studier av impetigo, og alle hadde komplette kliniske suksessrater (100 %: 8/8).

I studier av impetigo og i to studier av sekundært infiserte åpne sår (SIOW), var den kliniske suksessraten høy for retapamulin hos pasienter med mupirocin-resistent S. aureus (100 %: 11/11) eller fusidinsyre-resistente S. aureus (96.7 %: 29/30). I de to studiene som inkluderte pasienter med SIOW, var effekten av retapamulin på infeksjoner forårsaket av MRSA, imidlertid utilstrekkelig (75.7 %). Det ble ikke observert noen forskjell i in vitro aktiviteten av retapamulin overfor meticillin-følsomme eller meticillin-resistente isolater av S. aureus.  

Bakgrunnen for den reduserte kliniske effekten mot MRSA i SIOW infeksjoner er uklar, og kan være påvirket av tilstedeværelsen av en bestemt MRSA klone. I tilfelle behandlingssvikt assosiert med S. aureus, bør tilstedeværelsen av stammer med ytterligere skadelige egenskaper (slik som Panton- Valentine Leukocidin), tas i betraktning.

Kliniske suksess rater ved oppfølging av SIOW pasienter med S. aureus

KI: konfidensintervall. Eksakt KI er beregnet ved F-distribusjonsmetoden.

^$: responsraten for MRSA på grunn av PVL + MRSA var 8/13 (62 %)

5.2. Farmakokinetiske egenskaper

Absorpsjon

Friske voksne

I en studie utført i friske voksne forsøkspersoner ble retapamulin salve 1 % daglig påført intakt hud og på hudområder med avslitt hud, med okklusjon i opptil 7 dager. Den systemiske eksponeringen etter topikal applikasjon av retapamulin via intakt hud, var svært lav. Den geometriske gjennomsnittlige C_max -verdien i plasma etter applikasjon på 200 cm² av hudområder med avslitt hud, var 9.75 ng/ml på dag 1 og 8.79 ng/ml på dag 7 og den maksimale rapporterte, individuelle, systemiske eksponeringen (C_max) var 22.1 ng/ml.

Pasienter fra 2 års alder

Separate plasmamålinger ble tatt av 516 voksne og pediatriske pasienter som fikk topikal behandling med retapamulin salve 1 % to ganger daglig i fem dager for behandling av sekundært infiserte traumatiske lesjoner. Prøvene ble tatt før påføring på dag 3 eller 4 for de voksne og mellom 0-12 timer etter siste applikasjon for de pediatriske pasientene på dag 3 eller 4. Flertallet av prøvene (89 %) var under minste grensen for kvantifisering (0.5 ng/ml). I de prøvene som hadde målbare konsentrasjoner, var konsentrasjonen av retapamulin mindre enn 2.5 ng/ml i 90 % av prøvene. Den høyeste målte plasmakonsentrasjonen av retapamulin var 10.7 ng/ml blant de voksne, og 18.5 ng/ml blant de pediatriske pasientene (i alderen 2-17 år).

Pasienter i alderen 2 måneder til 24 måneder

Separate plasmamålinger ble tatt 4-8 timer etter den første applikasjonen på dag 3 eller 4 fra pasienter i alderen 2 måneder til 2 år med impetigo eller med sekundært infiserte traumatiske lesjoner eller dermatoser (merk at retapamulin ikke er indikert for bruk ved sekundært infiserte dermatoser). Konsentrasjonen av retapamulin var målbare i 46 % (36/79) av prøvene (varierte fra 0.52 til 177.3 ng/ml), men majoriteten av disse prøvene (27/36; 75 %) inneholdt <5.0 ng/ml.

Blant barna i alderen 9 måneder til 2 år var plasmakonsentrasjonen av retapamulin målbar i 32 % (16/50) av prøvene. Èn enkelt prøve (med retapamulin konsentrasjon 95.1 ng/ml) overgikk den høyeste konsentrasjonen observert i pasienter fra 2-17 år (18.5 ng/ml). Denne plasmakonsentrasjonen ble observert hos et barn med en sekundært infisert dermatose, noe retapamulin ikke er indikert for.

Retapamulin anbefales ikke til bruk hos barn under 9 måneder. Hos barn i alderen 2 måneder til 9 måneder var plasmakonsentrasjonen av retapamulin målbar i 69 % (20/29) av prøvene. I fire prøver overgikk plasmakonsentrasjonen av retapamulin (26.9, 80.3, 174.3 og 177.3 ng/ml) den høyeste konsentrasjonen observert i pasienter fra 2-17 år (18.5 ng/ml).

Distribusjon

På grunn av den svært lave systemiske eksponeringen, er retapamulins distribusjon i menneskevev ikke undersøkt.

In vitro studier har vist at retapamulin både er substrat og hemmer av P-glykoprotein (Pgp). Den høyeste, individuelle, systemiske eksponeringen hos mennesker etter topikal applikasjon av 1 % salve på 200 cm² av et hudområde med avslitt hud (C_max= 22 ng/ml; AUC_(0-24) = 238 ng.h/ml) var imidlertid 660 ganger lavere enn retapamulins IC₅₀ for Pgp inhibering.

Ca 94 % av retapamulin er bundet til humane plasma proteiner.

Metabolisme

Den oksidative metabolismen av retapamulin i humane levermikrosomer in vitro, var i hovedsak mediert av CYP3A4, med mindre bidrag fra CYP2C8 og CYP2D6 (se pkt. 4.5).

Eliminasjon

Eliminasjonen av retapamulin i mennesker har ikke vært undersøkt.

Spesielle pasientgrupper

Det finnes ikke noen tilgjengelige farmakokinetiske data av barn under 2 år, eller av pasienter med nyre –eller leversvikt. På grunn av de lave systemiske plasmanivåene som er observert, er det imidlertid ikke forventet noen problemer vedrørende sikkerhet ved bruk Altargo.

5.3. Prekliniske sikkerhetsdata

Toksisitet etter gjentatt doseirng.

I 14-dagers studier av oral toksisitet (50, 150 eller 450 mg/kg) i rotter, ble det sett adaptive, hepatiske og tyroide endringer. Ingen av disse funn har klinisk relevans.

Hos aper som fikk orale doser (50, 150 eller 450 mg/kg) i 14 dager, ble det observert dose-relaterte brekninger.

Karsinogenisitet, mutagenisitet, reproduktiv toksisitet

Det er ikke utført langtidsstudier på dyr for å evaluere retapamulins karsinogene potensial.

Det fantes ingen bevis for gentoksisitet etter in vitro evaluering av genmutasjoner og/eller kromosomal påvirkning etter analyse av muse lymfomceller, i dyrkede humane perifere blodlymfocytter, eller etter in vitro evaluering av kromosomal påvirkning i en test av rotte mikronukleus.

Det fantes ingen bevis for nedsatt fertilitet hos mannlige eller kvinnelige rotter ved orale doser på 50, 150, eller 450 mg/kg/dag. Dette resulterte i eksponerings marginer på opptil 5 ganger den høyeste, humane estimerte eksponering (topikal applikasjon på 200 cm² av et hudområde med avslitt hud; AUC 238 ng.h/ml).

En embryotoksisitetsstudie av rotter, viste skadelige effekter på utviklingen (redusert føtal kroppsvekt og en forsinket ossifisering av skjelettet), samt skadelig påvirkning av moren ble observert ved orale doser på ≥ 150 mg/kg/dag (tilsvarende ≥ 3 ganger den høyeste, humane estimerte eksponeringen (se ovenfor). Det ble ikke rapportert om noen behandlingsrelaterte misdannelser hos rotter.

Retapamulin ble administrert som en kontinuert intravenøs infusjon i drektige kaniner fra dag 7 til dag 19 i svangerskapet. Skadelig påvirkning av moren ble sett ved doser på ≥ 7.2 mg/kg/dag tilsvarende ≥ 8 ganger den estimerte eksponeringen i mennesker (se ovenfor). Det ble ikke rapportert om noen behandlingsrelatert påvirkning av den embryo-føtale utviklingen.

Det er ikke blitt utført noen studier for å undersøke retapamulins påvirkning på den pre-/postnatale utviklingen. Det ble imidlertid ikke sett noen systemisk effekt hos unge rotter etter topikal applikasjon av retapamulin salve.

6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1. Fortegnelse over hjelpestoffer

Hvit vaselin.

Butylert hydroksytoluen

6.2. Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3. Holdbarhet

Uåpnet: 2 år

Etter åpning: 7 dager.

6.4. Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares ved høyst 25 °C.

6.5. Emballasje (type og innhold)

0.5 g pose av aluminiumsfolie. Kartong med 12 poser.

5 g, 10 g og 15 g aluminiumstuber med skrukork av plast. Kartong med 1 tube.

Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli marketsført.

6.6. Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

Etter endt behandling bør all ubrukt salve destrueres.

Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.

7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Glaxo Group Ltd

Glaxo Wellcome House

Berkeley Avenue

Greenford

Middlesex UB6 0NN

Storbtitannia

8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/07/390/001/NO

EU/1/07/390/002/NO

EU/1/07/390/003/NO

EU/1/07/390/004/NO

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

24. mai 2007

10. OPPDATERINGSDATO

27.04.2010

Detaljert informasjon om dette legemiddel er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (European Medicines Agency, EMA) http://www.ema.europa.eu/.