1. LEGEMIDLETS NAVN

SOMAVERT 15 mg pulver og væske til injeksjonsvæske, oppløsning

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hvert hetteglass inneholder 15 mg pegvisomant.

Etter rekonstituering inneholder 1 ml oppløsning 15 mg pegvisomant.

Pegvisomant er fremstilt med i E. Coli ved hjelp av rekombinant DNA teknologi.

For fullstendig liste over hjelpestoffer se pkt. 6.1.

3. LEGEMIDDELFORM

Pulver og væske til injeksjonsvæske, oppløsning.

Pulveret er hvitt til lett off-white.

4. KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1. Indikasjoner

Til behandling av pasienter med akromegali, som har hatt utilstrekkelig respons på kirurgi og/eller strålebehandling, og der egnet medisinsk behandling med somastostatinanaloger ikke normaliserte IGF-I konsentrasjonene eller ikke var tolerert.

4.2. Dosering og administrasjonsmåte

Behandling skal settes i gang under overvåkning av en lege med erfaring i behandling av akromegali.

For forskjellige behandlingsopplegg er følgende styrker tilgjengelige: SOMAVERT 10 mg, SOMAVERT 15 mg og SOMAVERT 20 mg.

For opplysninger/bruksanvisning ved tilberedning, se pkt. 6.6.

En startdose på 80 mg pegvisomant bør administreres subkutant under medisinsk overvåkning.

Videre skal SOMAVERT 10 mg rekonstituert i 1 ml oppløsningsvæske administreres en gang daglig ved subkutan injeksjon.

Injeksjonssted bør varieres daglig for å hindre dannelse av lipohypertrofi.

Dosejusteringer gjøres på grunnlag av serum IGF-I nivået. Serum IGF-I konsentrasjoner bør måles hver 4. til 6. uke og passende dosejusteringer gjøres i trinn på 5 mg/dag for å holde serum IGF-I konsentrasjonen innen det aldersjusterte normalområdet og for å beholde en optimal terapeutisk respons.

Maksimal dose bør ikke overstige 30 mg/dag.

Eldre pasienter

Ingen dosejustering er nødvendig.

Til barn

Det er ingen erfaring hos barn.

Til pasienter med nedsatt nyre- eller leverfunksjon

Sikkerhet og effekt av SOMAVERT til pasienter med nyre- eller leversvikt er ikke fastslått.

4.3. Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor et eller flere av hjelpestoffene.

4.4. Advarsler og forsiktighetsregler

Hypofysetumores som utskiller veksthormon kan noen ganger vokse og forårsake alvorlige komplikasjoner (for eksempel forstyrrelse av synsfeltet).  Behandling med SOMAVERT reduserer ikke tumorens størrelse. Alle pasienter med slike tumores bør overvåkes nøye for å unngå eventuell progresjon i tumorstørrelse under behandlingen.

SOMAVERT er en potent veksthormonantagonist. Bruk av SOMAVERT kan resultere i veksthormonmangel, på tross av forhøyede serumnivåer av veksthormon. Serum IGF-I konsentrasjoner bør monitoreres og opprettholdes innen det aldersjusterte normalområdet ved å justere SOMAVERT dosen.

Serumkonsentrasjoner av ALAT og ASAT bør monitoreres med fire til seks ukers intervaller de første seks måneder av behandlingen med SOMAVERT, og når som helst hos pasienter som har symptomer på mulig hepatitt. Tegn på obstruksjon i gallegangen bør elimineres hos pasienter med forhøyede nivåer av ALAT og ASAT, og hos pasienter som tidligere har blitt behandlet med somatostatinanaloger. Administrering av SOMAVERT skal  avbrytes dersom det er tegn til leversykdom.

En studie med SOMAVERT til diabetespasienter, som ble behandlet enten med insulin eller perorale hypolykemiske legemidler, viste en risiko for hypoglykemi i denne populasjonen. Til pasienter med akromegali som har diabetes mellitus kan det derfor være nøvendig å redusere dosen insulin eller hypolykemisk legemiddel (se pkt 4.5).

De terapeutiske fordelene av en reduksjon av IGF-I konsentrasjonen som resulterer i bedring av pasientens kliniske tilstand kan potensielt øke fertiliteten hos kvinnelige pasienter. Det bør anbefales at pasienter bruker egnet prevensjon ved behov. Bruk av SOMAVERT anbefales ikke under graviditet (se pkt. 4.6).

4.5. Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Interaksjon mellom SOMAVERT og andre legemidler er ikke evaluert i formelle studier.

Pasienter som får insulin eller perorale hypoglykemiske legemidler kan trenge dosereduksjon av disse legemidlene på grunn av effekten av pegvisomant på insulinsensitiviteten (se pkt 4.2 og 4.4).

SOMAVERT har signifikant strukturell likhet med veksthormon, og man får dermed kryssreaksjon i veksthormon tester. Ved bruk av terapeutisk effektive doser av pegvisomant ligger serum-konsentrasjonen generelt 100 til 1000 ganger høyere enn den faktiske veksthormonkonsentrasjonen i serum sett ved akromegali. Målinger av serum veksthormonkonsentrasjon vil dermed rapporteres feilaktig i veksthormon tester. SOMAVERT behandling bør derfor ikke monitoreres eller justeres på grunnlag av veksthormonkonsentrasjoner i serum målt i slike tester.

4.6. Graviditet og amming

Det foreligger ingen kliniske data på bruk av pegvisomant under graviditet.

Dyrestudier er ikke tilstrekkelige til å utrede effekter på svangerskapsforløp, embryo/fosterutvikling, fødsel eller postnatal utvikling (se pkt. 5.3). Mulig risiko for mennesker er ukjent.

SOMAVERT skal derfor ikke brukes ved graviditet hvis ikke strengt nødvendig (se pkt. 4.4).

Bruk ved amming

Det er ikke undersøkt om pegvisomant utskilles i morsmelk hos dyr. For få kliniske data foreligger til å dra noen konklusjon om utskillelsen av pegvisomat i morsmelk hos mennesker (ett rapportert tilfelle). SOMAVERT bør derfor ikke brukes av ammende kvinner. Amming kan fortsette hvis SOMAVERT seponeres. Nytteverdien av SOMAVERT-behandlingen for moren bør da vurderes opp mot nytteverdien av ammingen for barnet.

4.7. Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Det foreligger ingen studier på SOMAVERTs påvirkning av evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner.

4.8. Bivirkninger

Listen under inneholder bivirkninger sett i kliniske utprøvninger.

De viktigste bivirkningene fra klininske studier med pasienter behandlet med pegvisomant (n=160) var milde til moderate, av begrenset varighet og krevde ikke seponering av behandlingen.

De mest vanlig rapporterte bivirkninger under kliniske utprøvninger som antas å være relatert til SOMAVERT, og som forekom hos ≥ 5% av pasientene med akromegali, var reaksjoner på injeksjonsstedet 11 % , svetting 7 %, hodepine 6 % og asteni 6 %.

Bivirkningene er listet etter følgende kategorier:

*se tilleggsinformasjon under

Tilleggsinformasjon

De fleste reaksjoner på injeksjonsstedet var karakterisert med lokal rubor og sårhet, som ble spontant bedret med lokal symptomatisk behandling, mens SOMAVERT-behandlingen fortsatte. Forekomst av hypertrofi på injeksjonsstedet har blitt observert, inkludert lipohypertrofi

Utvikling av isolerte lavttitrerte anti-veksthormonantistoffer ble observert hos 16,9% av pasientene som ble behandlet med SOMAVERT. Den kliniske relevansen av disse antistoffene er ukjent.

4.9. Overdosering

Det er begrenset erfaring med overdosering av SOMAVERT. I et rapportert tilfelle av akutt overdosering, ble 80 mg/dag administrert i 7 dager, og pasienten opplevde en svak økning i slapphet og munntørrhet. Bivirkninger som ble observert i uken etter at behandling ble avsluttet var: søvnløshet, økt tretthetsfølelse, antydning til ødem i føttene, små skjelvinger og vekt økning. To uker etter avsluttet behandling ble det observert leukocytose, moderat blødning fra injeksjonsstedet og venepunktering som trolig kunne være relatert til SOMAVERT.

I tilfeller av overdosering, bør behandling med SOMAVERT stoppes og ikke startes igjen før IGF-I nivåene returnerer til innenfor eller over normalområdet.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1. Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: ATC-kode H01AX01

Pegvisomant er en analog av humant veksthormon (GH) som er genetisk modifisert til en veksthormon reseptorantagonist.

Pegvisomant binder til veksthormonreseptorer på celleoverflaten, hvor det blokkerer binding av veksthormon, og dermed interfererer med den intracellulære signaloverføringen av veksthormon. Pegvisomant er  meget selektiv for GH-reseptoren, og kryssreagerer ikke med andre cytokin-reseptorer, inkludert prolaktin. Hemming av veksthormonets virkning med pegvisomant fører til lavere serumkonsentrasjoner av insulin-liknende vekstfaktor-I (IGF-I), såvel som andre serum-proteiner som reagerer på vekstfaktor, slik som fritt IGF-I, den syrelabile subenheten av IGF-I (ALS), og insulin-liknende vekstfaktor-bindende protein-3 (IGFBP-3).

112 akromegali pasienter har blitt behandlet i en 12-ukers randomisert, dobbel-blind, multisenter studie som sammenliknet placebo med pegvisomant. Doseavhengig, statistisk signifikant reduksjon i gjennomsnittlig IGF-I (p<0,0001), fritt IGF-I (p<0,05), IGFBP-3 (p<0,05) og ALS (p<0,05) ble observert ved alle besøk etter behandlingsstart i den gruppen som fikk pegvisomant. Serum IGF-I var normalisert i slutten av studien (uke 12) hos 9,7 %, 38,5 %, 75 % og 82 % av pasientene behandlet i grupper med henholdsvis placebo, 10 mg/dag, 15 mg/dag eller 20 mg/dag SOMAVERT.

Statistisk signifikante forskjeller fra placebo (p<0,05) ble observert i forbedring i totale tegn og symptom poeng for gruppene som fikk legemiddel sammenlignet med placebo.

En gruppe på 38 personer med akromegali har blitt fulgt i en langtids-, åpen dose-titreringsstudie i minst 12 påfølgende måneder med daglig dosering pegvisomant (gjennomsnitt = 55 uker). Gjennomsnittlig IGF-I konsentrasjon i denne gruppen falt fra 917 ng/ml til 299 ng/ml med pegvisomant, og 92 % oppnådde en normal (aldersjustert) IGF-I konsentrasjon.

5.2. Farmakokinetiske egenskaper

Absorpsjon av pegvisomant etter subkutan administrasjon er langsom og langvarig, og maksimal pegvisomant konsentrasjon i serum nås vanligvis ikke før 33 – 77 timer etter administrering. Gjennomsnittlig grad av absorpsjon fra en subkutan dose er 57 % i forhold til en intravenøs dose.

Distribusjonsvolum for pegvisomant er relativt lite (7 – 12 l). Gjennomsnittlig total systemisk clearance for pegvisomant etter gjentatt dosering er estimert til 28 ml/time for subkutane doser i området fra 10 til 20 mg/dag. Renal clearance for pegvisomant er ubetydelig og står for mindre enn 1 % av total systemisk clearance. Pegvisomant elimineres langsomt fra serum, med gjennomsnittlig estimert halveringstid vanligvis fra 74 til 172 timer etter enten enkle eller gjentatte doser. Metabolismen til pegvisomant er ikke undersøkt.

Etter en enkelt subkutan dosering av pegvisomant så man ingen linearitet ved økende doser på 10, 15 eller 20 mg. Tilnærmelsesvis lineær farmakokinetikk er sett ved steady state hos populasjonene i farmakokinetikk studier. Data fra 145 pasienter i to langtidsstudier som fikk daglige doser på 10, 15 eller 20 mg, viser gjennomsnittlige pegvisomant konsentrasjoner i serum (±SD) på henholdsvis ca.8800 ± 6300, 13200 ±8000 og 15600 ± 10300 ng/ml.

Farmakokinetikken for pegvisomant er liknende hos friske frivillige og akromegali-pasienter, selv om tyngre personer har tendens til å ha en høyere total clearance av pegvisomant enn lettere personer, og kan derfor behøve høyere doser pegvisomant.

Ingen farmakokinetiske data fra spesielle populasjoner (barn, populasjoner med nyre- og leversvikt) foreligger.

5.3. Prekliniske sikkerhetsdata

Prekliniske data basert på studier av toksisitetstester ved gjentatt dosering til rotter og aper indikerer ingen spesiell fare for mennesker. På grunn av den tydelige farmakologiske responsen hos aper er imidlertid ikke doser høyere enn terapeutiske doser for pasienter studert. Ingen data på reproduksjonstoksisitet er utført, bortsett fra en segment II test på kanin.

Ingen data om karsinogent potensial er tilgjengelig.

6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1. Fortegnelse over hjelpestoffer

Pulver:

Glysin

Mannitol (E 421)

Dinatriumhydrogenfosfat, vannfritt

Natriumdihydrogenfosfat, monohydrat

Oppløsningsvæske:

Vann til injeksjonsvæsker

6.2. Uforlikeligheter

Dette legemidlet skal ikke blandes med andre produkter enn de som er nevnt i pkt. 6.6.

6.3. Holdbarhet

3 år

Etter rekonstituering skal legemidlet brukes umiddelbart.

6.4. Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares ved 2°C – 8°C (i kjøleskap). Må ikke fryses. Oppbevar hetteglassene i originalforpakningen for å beskytte mot lys.

Etter oppløsning:

Brukes umiddelbart.

6.5. Emballasje (type og innhold)

Pulver i hetteglass (type-I glass) med en gummipropp (butyl) og 8 ml oppløsningsvæske i et hetteglass (type-I glass) med en propp (gummibutyl). Pakningsstørrelse på 30.

6.6. Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

Oppløses ved hjelp av 1 ml vann til injeksjonsvæsker.

Tilsett oppløsningsvæsken til hetteglasset med pulver til injeksjonsvæsker. Pulveret løses forsiktig med en langsom, svingende bevegelse. Skal ikke ristes kraftig, da det kan forårsake denaturering av virkestoffet.

Dersom oppløsningen ikke er blank eller inneholder partikler, skal legemidlet kastes.

Kun til engangsbruk. Ubrukt legemiddel skal kastes i henhold til lokale regler.

7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Pfizer Limited

Sandwich,

Kent CT13 9NJ,

Storbritannia

8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/02/240/002/NO

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

MT-dato for første gang: 13/11/2002

Dato for siste fornyelse: 20/09/2007

10. OPPDATERINGSDATO

28.05.2008