1. LEGEMIDLETS NAVN

Lithionit^® 83 mg (12 mmol) Li⁺ depottabletter

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Virkestoff: Hver depottablett inneholder litiumsulfat tilsvarende 83 mg (12 mmol) litium.

Hjelpestoffer er angitt i pkt 6.1

3. LEGEMIDDELFORM

Depottabletter. Hvit, avlang. Med delestrek 16,2x8,7 mm.

4. KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1. Indikasjoner

Profylaktisk overfor maniske og depressive faser i manisk depressiv sykdom. Terapeutisk ved maniske tilstander.

4.2. Dosering og administrasjonsmåte

Dosen fastlegges etter bestemmelse av serumlitium. Serumkonsentrasjonen skal vanligvis ligge i området 0,5-0,8-1,2 mmol/l. Blodprøve til bestemmelse av serumlitium skal alltid tas nøyaktig 12 timer etter siste kveldsdose og i "steady state". "Steady state" nås etter ca. 1 uke. Skal svelges hele. Kan deles, men må ikke tygges eller knuses. Profylaktisk ved manisk-depressiv sykdom: Initialt gis en halv depottablett morgen og kveld (12 mmol/døgn). Etter 1 uke bestemmes serumkonsentrasjonen 12 timer etter siste kveldsdose. 12 timers prøven gjentas 1-2 ganger med få dagers intervall. Ut fra den funne verdi beregnes vedlikeholdsdosen (det er proporsjonalitet mellom dose og serumkonsentrasjon).

Veiledende vedlikeholdsdose er 2-5 depottabletter, vanligivs fordelt på morgen og kveld. Doseøkning skjer gradvis, og 1 uke etter doseendring bestemmes serumlitium. Når ønsket vedlikeholdsdose er nådd, kontrolleres serumlitium 1 gang pr uke i 1 måned. Deretter skjer kontroll 1 gang pr måned i et halvt år. Dersom pasienten samarbeider godt, er det i den videre behandling tilstrekkelig med kontroll hver annen måned. Ved langtidsbehandling tilstrebes lavest mulig effektiv dose som ikke gir residiv. Etter minst et par år uten ubehag kan dosen forsiktig justeres ned. Nivåer mellom 0,3-0,6 mmol/l kan iblant gi tilstrekkelig profylaktisk effekt. I andre tilfeller kan det være nødvendig å gå opp til 0,9-1,2 mmol/l. Bestemmelse av serumlitium må alltid foretas ved tegn til intoksikasjon (se Overdosering/Forgiftning). Hyppig kontroll nødvendig ved endring i nyrefunksjon, ved graviditet, før og etter fødsel, ved diuretikaterapi, nedsatt/økt saltinntak, sykdomstilstander med feber, svette, brekninger, diaré. Terapeutisk ved akutte maniske tilstander: Behandling skal kun skje i avdelinger med adgang til hurtig bestemmelse av serumlitiumkonsentrasjon. Veiledende døgndose initialt er 4 depottabletter (48 mmol), fordelt på 4 doser. Når den nødvendige dose er nådd, hvilket kontrolleres ved å bestemme serumlitium 1 uke etter siste doseendring, skjer behandling som ved profylaktisk behandling.

Depottabletten faller sammen under passasjen gjennom margetarm-kanalen, men det tomme plastlipidskjelettet kan noen ganger gjenfinnes helt i feces.

4.3. Kontraindikasjoner

Litiumbetingent nedsatt nyrefunksjon, svære forstyrrelser i elektrolytt- og væskebalansen. Graviditet i 1. trimester. Amming.

Om  litium gis til pasienter av denne gruppen, er det anbefalt med hyppig litium-bestemmelse, og dosene bør justeres til laveste dose vanligvis tolerert av slike pasienter.

4.4. Advarsler og forsiktighetsregler

Redusert nyrefunksjon, behandling med diuretika, forstyrrelser i elektrolytt- og væskebalansen, hjertekar-lidelser, kombinasjon med høye doser antipsykotika.

Litium har et relativt smalt terapeutisk spekter: Serum litium nivå på 1,2-1,6 mmol/l kan medføre risiko for overdose; nivåer på 1,6 mmol/l medføreren definitiv risiko for overdose. Dette innebærer at serum-litium-nivåene må sjekkes og, om nødvendig, behandlingen midlertidig stoppes ved somatisk sykdom eller tilstander som kan være assosiert med forstyrrelser i væske- og elektrolyttbalansen (f.eks. svetting, diarè, gastro-enteritt). mange pasienter blir tørste av litium-behandlingen. Om så er tilfellet er det viktig å stille tørsten med lav-kalori-drikke for å unngå vektøkning. Man skal også være oppmerksom på at overdreven væsketilførsel kan lede til økt diurese med økt utskillelse av litium. Store mengder kaffe, te eller andre matvarer med innhold av xanthine kan føre til økt utskillelse av litium.

Man bør utvise forsiktighet hos pasienter med manifest epilepsi og alvorlig patologisk EEG, og andre krampetilstander, samt  hos pasienter med lettere EKG-forstyrrelser, hypotensjon, og  kongestiv hjertesvikt. Litium kan forverre psoriasis.

Hos pasienter på salt-fri kost, vil tubulær reabsorpsjon av litium øke, noe som kan føre til akkumulering av litium.

Forsiktighet bør også utvises hos pasienter med Addisons sykdom, og andre endokrinopatier, så vel som andre somatiske tilstander assosiert med elektrolytt-forstyrrelser, samt ved neuromuskulære sykdommer som myasthenia gravis.

Selv om hypothyroidisme ikke er kontraindisert ved litiumbehandling, bør nøye kontroll av tyroidea-funksjon være obligatorisk hos alle pasienter på litiumbehandling. Kvinner i fertil alder bør bruke prevensjon.

4.5. Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Tillegg av antihypertensiva med α-metyldopa (L-formen) hos pasienter som behandles med litium kan gi symptomer som indikerer litium toksisitet på tross av normale serum-litium nivå (mekanisme ukjent).

ACE-inhibitorer kan signifikant øke litiumnivåene ved steady- state, og resultere i litium toksisitet ved å redusere litium-utskillelse sekundært til en økning av renal ekskresjon av natrium. Tiazid-diuretika kan også redusere renal utskillelse av litium. Nøye overvåkning av serum litium-nivå anbefales. I motsetning til tiazider ser det ikke ut til at loop-diuretika (f.eks. furosemid) og amilorid influerer på den renale ekskresjonen av litium.

Ikke-steroide anti-innflammatoriske legemidler (NSAIDS) reduserer renal litium utskillelse. Om disse legemidlene brukes samtidig er frekvent kontroll av litium serum-nivå obligatorisk.

Samtidig bruk av litium og det antiepileptiske legemiddelet karbamazepin er av og til rapportert å gi toksisk syndrom som inkluderer forvirring, tremor, ataksi, hyperrefleksi og slapphet. Plasmanivåene av begge legemidlene er rapportert å ligge innenfor normalområdet.

Det er rapportert neurotoksisk syndrom, inkludert forvirring, desorientering, tap av bevissthet, feber og ekstrapyramidale symptomer når litium og større doser neuroleptika, spesielt haloperidol og tioridazin, har vært kombinert. Det er ikke funnet noen årssakssammenheng til dette. I flere rapporterte tilfeller har pasienten fått svært høye doser av haloperidol og serum litium-nivå var unødvendig høye. Tilfeller av  malignt neuroleptika syndrom er også blitt rapportert  etter samtidig bruk av både neuroleptika og litium.

Den serotonerge effekten av anti-migrene middelet sumatriptan kan øke ved samtidig bruk av litium.

Samtidig bruk av litium og antidepressiva, spesielt spesifikke serotonin re-opptaks inhibitorer (SSRIs, f.eks. fluoxetin, fluvoksamin) er rapportert å gi serotonergt syndrom, med symptomer som hyperrefleksi, tremor, bevissthetsbortfall og epileptiske anfall, antagelig på grunn av en antatt hyper-serotonerg tilstand. Selv om det ikke har vært tilsvarende rapporter på andre SSRIs eller andre antidepressiva, bør det utvises forsiktighet ved kombinasjon av litium og antidepressiva.

Sibutramin er en ikke-amfetamin apetittdemper som minsker reopptaket av serotonin, noradrenalin og dopamin som har vært assosiert med serotonergt syndrom om den tas i tillegg til litium.

Økt litiumtoksisitet er rapportert i enkeltstående tilfeller hos pasienter som får den antimikrobielle substansen metronidazol.

Litium kan forlenge effekten til kurare-lignende depolariserende substanser, noe som leder til forlenget neuromuskulær blokade.

4.6. Graviditet og amming

Graviditet: Kontraindisert i første trimester, se 4.4. Kontraindikasjoner. Litium er vist å forårsake misdannelser i hjertekar-systemet hvis preparatet brukes under graviditet hos mennesker i første trimester. Det er også beskrevet forstyrrelse av tyroidea-funksjonen hos nyfødte barn. Dyrestudier viser reproduksjonstoksiske effekter (se 5.3 Preklinikk). Litium må ikke brukes i første trimester. Litium skal bare brukes på streng indikasjon og hvoR fordelen oppveier en mulig risiko i de to siste trimesterne.

Amming: Kontraindisert ved amming, se 4.4 Kontraindikasjoner. Litium går over i morsmelk. Konsentrasjonen i melken er ca. 50% av konsentrasjonen i morens serum. Barnets serumkonsentrasjon er målt til å være ca halvparten av morens serumkonsentrasjon. Det er sannsynlig at barn som ammes kan skades. Preparatet må derfor ikke brukes under amming.

4.7. Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Det foreligger ingen endelige data som indikerer at litium påvirker evnen til å kjøre eller å bruke maskiner. Forsiktighet anbefales imidlertid i begynnelsen av behandling med Lithionit inntil den individuelle påvirkning er evaluert.

4.8. Bivirkninger

I løpet av de første èn til to uker på litium-behandling er de mest vanlige bivirkningsymptomene tørste og polyuri, fin hånd tremor, muskelsvakhet, kvalme og diarè. Gastrointestinale symptomer avtar gradvis eller forsvinner raskt, tremor mer gradvis.

I løpet av lang-tidsbruk har følgende symptomer inntruffet, i enkelte tillfeller vedvarende: Hypotyroidisme, ikke-toksisk struma, svekket tubulær-funksjon, polyuri, fin tremor og reversible Parkinsonlignende symptom.

Symptomer som kan signalisere umiddelbar litium toksisitet er utydelig tale, døsighet, grov tremor, kvalme, oppkast, diarè, muskel fascikulasjon og forvirring.

4.9. Overdosering

På grunn av det smale terapeutiske vindu til litium kan noen pasienter få forgiftningssymptomer ved mindre endringer i renal funksjon eller væske- og elektrolyttbalanse.

Tidlige tegn på toksisitet inkluderer døsighet, sløvhet, muskelsvakhet, forverrelse av bevegelses-tremor, muskel fascikulasjon  og nystagmus. Dette kan komme av reduksjon i eller avslutning av litium behandling.  Ved videre intoksikasjon  kan ukoordinerte bevegelser, dysartri, ataksi, forvirring, og synsforstyrrelser oppstå. Ved nivåer over 3,0 mEq/l kan man få en generalisert neurotoksisk tilstand med markert forvirring, kramper, koma og død.

Behandling: Det finnes ingen spesifikk antidot for litium overdose. Litium-behandling bør stanses umiddelbart og støtte-behandling initieres.

Ved alvorlig overdose er hemodialyse effektivt for å redusere litium nivåene, må kanskje repeteres.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1. Farmakodynamiske egenskaper

Litium har en profylaktisk effekt mot både maniske og depressive faser av manisk depressiv sykdom. Litium skal da tilføres kontinuerlig. Litium har også en terapeutisk effekt mot manisk tilstand. Full effekt nås innen ca 1 uke. Virkningsmekanismen for litium er ikke klarlagt. Det er mulig at virkningen på biologisk membran gjennom interaksjon med både natrium og kalium er den primære mekanismen med videreinnvirkninger på bl.a. monoamin-omsetning sekundært.

ATC-nr.: N05A N01

5.2. Farmakokinetiske egenskaper

Den absolutte biotilgjengeligheten til litiumsulfat er nesten fullstendig. Den relative biotilgjengeligheten til Lithionit sammenlignet med vanlige tabletter med litiumkarbonat er nesten 100 %. Dette ser man også når vanlige tabletter med lithiumsulfat brukes som referanse.

5.3. Prekliniske sikkerhetsdata

Følgende reproduksjonstoksiske effekter ble observert hos dyr i klinisk relevante doser: fosterdød, misdannelser i hjertekar-systemet, ganespalte, defekter på øye og ytre øre.

6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1. Fortegnelse over hjelpestoffer

Eudragit RS 100, hypromellose, magnesiumstearat.

6.2. Uforlikeligheter

Ikke relevant

6.3. Holdbarhet

3 år

6.4. Oppbevaringsbetingelser

Skal ikke oppbevares over 25ºC

6.5. Emballasje (type og innhold)

Blister laget av PVC/PE/PVdC og Al

6.6. Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

Ingen spesielle forholdsregler

7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

AstraZeneca AS, Oslo, Norge

8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

00-7373

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

20.03.01

10. OPPDATERINGSDATO

20.04.2004