1. LEGEMIDLETS NAVN

Selo-Zok depottabletter

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Virkestoff: 1 tablett inneholder: metoprololsuksinat 23,75 mg, 47,5 mg, 95 mg eller 190 mg tilsvarende metoprololtartrat 25 mg, 50 mg, 100 mg eller 200 mg.

For hjelpestoffer se pkt 6.1

3. LEGEMIDDELFORM

Depottabletter.

4. KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1. Indikasjoner

Hypertensjon.   Angina pectoris. Tilleggsbehandling ved hjertesvikt. Sekundærprofylakse etter hjerteinfarkt.  Arytmier.  Migreneprofylakse. Hypertyreose (symptomatisk behandling).

4.2. Dosering og administrasjonsmåte

Individuell dosering og lavest mulig vedlikeholdsdose. Dosen skal gis én gang i døgnet. Depottablettene kan deles. Må ikke tygges eller knuses. Skal svelges sammen med minst ½ glass væske. Kan tas med eller uten mat.

Hypertensjon: 50-100 mg i døgnet. Hvis ønsket effekt uteblir, kan dosen økes opp til 200 mg/døgn, evt. kombineres med andre antihypertensiva. Før dosejustering bør behandlingen pågå i 1-3 uker for å sikre at det nye blodtrykksnivået har stabilisert seg. 

Angina pectoris: Hos mange pasienter vil 1 depottablett 100 mg en gang i døgnet være tilstrekkelig. Dosen kan økes opp til 200 mg i døgnet.

Hjertesvikt: Individuell dosering. Anbefalt initialdosering de to første ukene er 25 mg en gang daglig. For pasienter i NYHA-klasse III-IV kan en halvering av dosen være å foretrekke. Dosen dobles hver annen uke opp til høyeste tolererte dose (maks 200 mg) en gang daglig. Ved hver økning av dose bør pasienten evalueres med hensyn til tolerabilitet. Ved hypotensjon kan reduksjon av ledsagende behandling være nødvendig. Initial hypotensjon betyr ikke nødvendigvis at dosen ikke tolereres, men pasienten bør holdes på et lavere dosenivå til situasjonen er stabilisert.

Sekundærprofylakse etter hjerteinfarkt: 1 depottablett 200 mg i døgnet. 

Arytmier: 1 depottablett 100 mg eller 200 mg pr. døgn. Ved behov kan dosen økes.

Migreneprofylakse: 1 depottablett 100 mg eller opp til 200 mg pr. døgn.   

Hjerteinfarkt: Vedlikeholdsdose etter akutt fase og behandling med injeksjonsvæske og tabletter: 1 depottablett 200 mg i døgnet.

Hypertyreose: Vanlig dosering er 150-200 mg pr døgn. Ved behov kan dosen økes.

Seponering: Seponering bør foregå langsomt. Ved brå seponering etter langvarig behandling kan kardial overfølsomhet for adrenerg stimulering bl.a. gi økt smerte og mulig infarktutvikling, særlig ved iskemisk hjertesykdom. Seponering før operasjon frarådes i de fleste tilfeller. Dersom man ønsker å seponere, bør dette om mulig foretas gradvis over 10-14 dager (de siste 6 dagene med dosering 25 mg daglig) og være gjennomført 48 timer før anestesi. Hjertefunksjonen må overvåkes nøye og eventuell vagusdominans korrigeres med 1-2 mg atropin i.v. Seponering kan medføre økt risiko for kardiale komplikasjoner inkl. plutselig død.

4.3. Kontraindikasjoner

Sinusknutedysfunksjon eller AV-blokk grad II og III uten pacemaker. Pasienter med ustabil eller ubehandlet hjertesvikt (lungeødem, hypoperfusjon eller hypotensjon) og pasienter med vedvarende eller periodisk inotrop behandling med betareseptoragonist.  Kardiogent sjokk. Ubehandlet feokromocytom. Alvorlig bradykardi. Alvorlig hypotensjon. Alvorlig perifer arteriell insufficiens.

Kjent overfølsomhet overfor noen av innholdsstoffene.

4.4. Advarsler og forsiktighetsregler

Hos pasienter med Prinzmetals angina kan betablokkerbetinget demaskering av alfamediert koronar vasokonstriksjon føre til økt antall og hyppighet av anfall. Beta₁-selektive blokkere kan brukes med forsiktighet hos slike pasienter, men med størst mulig forsiktighet, da beta₁-selektiviteten ikke er absolutt. Kan brukes med forsiktighet hos pasienter med obstruktiv lungesykdom. Økt luftveismotstand hos astmatikere kan ikke utelukkes. Hos pasienter som bruker beta₂-agonister kan dosejustering være nødvendig. Ved økt luftveismotstand bør betablokkeren seponeres. Bronkospasme forårsaket av betablokkere kan vanligvis reverseres med en beta₂- agonist (f.eks. terbutalin).

Forsiktighet må utvises ved ukontrollert eller vanskelig innstillbar diabetes mellitus. Betablokkere kan maskere tegn på hypoglykemi (takykardi og tremor). Beta₁-selektive blokkere påvirker karbohydratmetabolismen i mindre grad enn ikke-selektive blokkere og det er derfor mindre sannsynlighet for forsinket normalisering av blodsukker etter hypoglykemi. Betablokkere kan maskere tegn på tyreotoksikose, men tyreoideafunksjonsprøver endres ikke. Hos betablokkerte pasienter med anafylaktisk reaksjon på ulike allergener kan den anafylaktiske reaksjonen forsterkes. Adrenalin i vanlige doser vil i slike tilfeller ikke alltid gi den ventede effekt. Betablokkere kan forverre arteriell insuffisiens (sentral, perifer, Raynauds syndrom og claudicatio intermittens), psoriasis og Myasthenia gravis.

Forsiktighet bør utvises ved metabolsk acidose.

Forsiktighet bør utvises ved samtidig behandling med inhalasjonsanestetika eller kalsiumantagonister (se avsnitt 4.5).

Barn: Begrenset erfaring med bruk av metoprolol til barn.

4.5. Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Økt risiko for myokarddepresjon ved kombinasjon med klasse I antiarytmika (f.eks. disopyramid og kinidin) og amiodarom (klasse III antiarytmika).

Fare for uttalt bradykarid og hypotensjon ved kombinasjon med kalsiumantagonister med negativ inotrop effekt (f.eks. verapamil, diltiazem). Dette gjelder særlig hos pasienter ed nedsatt ventrikkelfunksjon og/eller ledningsforstyrrelser. Ved overføring fra en kalsiumantagonist til en betablokker eller omvendt må ny intravenøs terapi ikke startes før det er gått minst 48 timer etter seponering av den tidligere behandlingen.

Samtidig behandling med kalsiumantagomister som er dihydropyridinderivater (f.eks. nifedipin) kan gi økt risiko for hypotensjon og kan føre til hjertesvikt hos pasienter med latent kardial insuffisiens.

Digitalisglykosider i kombinasjon med betablokkere kan øke atriventrikular overledningstid og gi bradykardi.

Betablokkere kan gi økt risiko for hypoglykemi hos diabetikere og maskere symptomer på hypoglykemi som takykardi og tremor samt forsinke normaliseringen av blodsukker etter insulinindusert hypoglykemi, gjelder særlig ikke-selektive betablokkere. Dosejustering av perorale antidiabetika og insulin kan være nødvendig.

Forsiktighet må utvises ved generell anestesi av pasienter som bruker betablokkere. Betablokkere reduserer risikoen for arytmier ved anestesi, men kan føre til nedsettelse av den reflektoriske takykardi og øke risikoen for hypotensjon ved anestesi. Ved valg av anestetikum bør det velges et middel med minst mulig grad av negativ inotrop effekt. Hjertefunksjonen må overvåkes nøye og eventuell bradykardi på grunn av vagusdominans korrigeres med intravenøs administrering av atropin, 1-2 mg intravenøst (seponering før kirurgisk inngrep, se avsnitt 4.2).

Ved seponering hos pasienter som bruker både betablokkere og klonidin, må betablokkeren seponeres gradvis flere dager før klonidin seponeres. Dette for å minske den potensielle "rebound" hypertensive krise som følger av seponering av klonidin. Ved erstatning av klonidin med en betablokker er det tilsvarende viktig å seponere klonidin gradvis og starte med betablokkerbehandling flere dager etter at klonidin er seponert.

Samtidig behandling med kolinestarasehemmere kan gi økt risiko for bradykardi.

Samtidig behandling med alfastimulerende adrenergika kan gi økt risiko for blodtrykksstigning (f.eks. fenylpropanolamin og adrenalin) mens samtidig behandling med betastimulerende adrenergika gir gjensidig redusert effekt (antidot effekt).

Samtidig bruk av enkelte prostaglandinsyntesehemmere (NSAID) som f.eks. indometacin og ibuprofen kan redusere den blodtrykkssenkende effekten av betablokkere.

Steroider kan gi nedsatt blodtrykkssenkende effekt av betablokkere.

Samtidig bruk av ergotaminderivater kan gi økt risiko for vasospastiske reaksjoner hos enkelte pasienter.

Forsterket blodtrykksfall kan oppstå ved samtidig behandling med f.eks. alfablokkere, nitrater, antipsykotika (fentiazinderivater som f.eks. klotptomazin) og antidepressiva (tricykliske, og de fleste SSRI).

Metoprolol metaboliseres via CYP2D6, som også metaboliserer en rekke andre legemidler. Gitt samtidig kan disse kompetitivt påvirke hverandres metabolisme. Plasmakonsentrasjonen av metoprolol kan øke ved samtidig administrering av for eksempel antiarrytmika, første generasjon antihistaminer, H2-blokkere,  antidepressiva, antipsykotika og COX-2-hemmere. Plasmakonsentrasjonen av metoprolol kan reduseres av rifampicin og økes av alkohol og hydralazin.

4.6. Graviditet og amming

Graviditet: Betablokkere redusererer perfusjonen av placenta og kan forårsake fosterdød og prematur fødsel. Intrauterin vekstreduksjon er observert i forbindelse med tilførsel over lengre tid ved mild og moderat hypertensjon hos gravide. Betablokkere har gitt opphav til økt fødselsvarighet og bradykardi hos foster og det nyfødt barnet. Videre er det sett hypoglykemi, hypotensjon, økt bilirubinemi samt hindret respons på anoxi hos den nyfødte. Hjerte og lungekomplikasjoner kan oppstå en tid etter partus. Barnet bør derfor overvåkes 48-72 timer etter fødsel, spesielt hvis betablokkere ikke har vært seponert 2-3 dager før fødsel. Betablokkere har ikke vist teratogene effekter i dyrestudier, men det er sett redusert navlestrøm, redusert fostervekst, forsinket forbeining og økt føtal og postnatal dødelighet. Betablokkere skal bare brukes hvis fordelen av bruken oppveier risikoen for fosteret.

Amming: Metoprolol passerer over i morsmelk i konsentrasjoner som er tre ganger morens plasma. Det er mulig at barnet kan bli påvirket. Preparatet bør derfor ikke brukes under amming.

4.7. Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Legemidlet antas normalt ikke å påvirke evnen til å kjøre bil eller betjene maskiner. Pasienter bør informeres om at Selo-Zok kan gi bivirkninger som svimmelhet og tretthet, særlig i starten av behandlingen, og at dette kan nedsette reaksjonsevnen.

4.8. Bivirkninger

Selo-Zok tolereres godt, og bivirkninger er vanligvis milde og forbigående.

Følgende definisjon på frekvens er benyttet: Vanlig (>1/100), mindre vanlig (1/100-1/1000), sjelden (<1/1000)

4.9. Overdosering

Symptomer:  Forgiftning på grunn av overdose metoprolol kan føre til kraftig hypotensjon, sinus bradykardi, AV-blokk, hjertesvikt, kardiogent sjokk, hjertestans, bronkospasme, nedsatt bevissthet (eller koma), kvalme, oppkast og cyanose.  Samtidig inntak av alkohol, antihypertensiva, kinidin eller barbiturater kan forsterke symptomene.  De første tegn på overdosering observeres 20 min. til 2 timer etter inntak.

Behandling:  Brekninger eller ventrikkeltømming fremkalles.  Ved hypotensjon, bradykardi og truende hjertesvikt gis en beta₁-stimulator (f.eks. prenalterol) i.v. med 2-5 minutters intervaller eller som kontinuerlig infusjon inntil ønsket effekt er oppnådd.  Hvis en beta₁-stimulator ikke er tilgjengelig, gis atropinsulfat i.v. for å blokkere nervus vagus.  Oppnås ikke tilstrekkelig effekt, kan preparater som dopamin, dobutamin, metataminol eller noradrenalin gis.  Glukagon i en dose på 1-10 mg kan også gis.  Pacemaker kan da være nødvendig.  For å hindre bronkospasmer, kan en beta₂-stimulator gis. i.v.  Vær oppmerksom på at mengde antidot som er nødvendig for effekt er langt høyere enn anbefalt terapeutisk dose.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1. Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe:Beta₁-selektiv betablokker uten egenstimulerende effekt.

ATC-nr.: C07A B02 Virkningsmekanisme:Konkurrerende hemming av katekolaminer ved adrenerge betareseptorer i hjerte-kar-systemet. Ved reduksjon av hjertefrekvens og kontraktilitet nedsettes hjertets arbeid og derved også oksygenbehovet. Selo-Zok gir en jevn plasmakonsentrasjonstid og virkning (beta₁-blokkade) over 24 timer til forskjell fra konvensjonelle tablettutforminger med beta₁-selektive blokkere.

Farmakodynamiske effekter:

Metoprolol senker høyt blodtrykk både i stående og liggende stilling. En kortvarig (noen få timer) og klinisk ubetydelig økning i perifer resistans kan observeres etter iverksetting av behandling med metoprolol. Ved langvarig behandling kan total perifer resistans reduseres, på grunn av reversering av hypertrofi i arterielle motstandsårer. Langvarig antihypertensiv behandling med metoprolol har også vist seg å redusere venstre ventrikulære hypertrofi og forbedre venstre ventrikulære diastolisk funksjon og venstre ventrikulære fylling.

Effekt ved hjertesvikt

Hos pasienter med symptomer på hjertesvikt (NYHA-klasse II-IV) og nedsatt ejeksjonsfraksjon (<0,40) er metoprolol vist å øke overlevelse, redusere antall sykehusinnleggelser relatert til forverret hjertesvikt og redusere antall liggedager. Majoriteten av pasientene inkludert i studiene hadde hjertesvikt i NYHA klasse II og III, mens få pasienter med NYHA klasse IV var inkludert i studiene.

5.2. Farmakokinetiske egenskaper

Absorpsjon:Langsommere og forlenget absorpsjon i forhold til vanlige tabletter.  Den langsomme absorpsjonen medfører en nedsatt biologisk tilgjengelighet i forhold til vanlige tabletter uten konsekvenser for den kliniske effekt.  Absorpsjonen etter peroral tilførsel er fullstendig og substansen opptas i hele magetarmkanalen, til og med i kolon.  Absorpsjonen øker noe ved samtidig inntak av mat.  Biotilgjengeligheten for Selo-Zok er 30-40%. 

Distribusjon:  Distribusjonsvolumet er 5,6 l/kg.   Proteinbindingen er ca. 5-10%.  Lavere maksimalkonsentrasjoner, jevnere og tilnærmet konstant plasmakonsentrasjon under hele døgnet i forhold til konvensjonelle tabletter. Depottabletten består av flere hundre kuler med metoprolol succinat. Hver kule er belagt med en polymermembran som styrer hastigheten på utløsningen av metoprolol. Depottabletten løses hurtig og etter inntak og kulene spres i gastrointestinalkanalen og utløser metoprolol kontinuerlig i ca. 20 timer. Utløsningshastigheten er uavhengig av fysiologiske faktorer som pH, mat og peristaltikk. Halveringstiden er ca. 3,5 timer, og derved oppnås en jevn metoprolol-plasmakonsentrasjon over et doseringsintervall på 24 timer. Fordeles hurtig til vev.

Biotransformasjon:  Metaboliseres i lever hovedsakelig via CYP2D6. Metoprolol har moderat første-passasje metabolisme.Tre hovedmetabolitter er identifisert, men ingen av den har betablokkerende effekt av klinisk betydning.

Eliminasjon:Som regel gjenfinnes over 95% av en oral dose i urinen. Ca 5% av administrert dose utskilles uendret i urinen, dette tallet er så høyt som 30% i enkelttilfeller. Total clearancehastighet er ca. 1 liter/minutt.

Pasientfaktorer:  Metoprolols farmakokinetiske egenskaper påvirkes ikke av alder. Den systemiske biotilgjengeligheten og eliminasjonen for metoprolol er uendret hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. På grunn av dens lave proteinbinding, påvirkes metoprolols farmakokinetiske egenskaper lite av nedsatt leverfunksjon, og dosereduksjon er normalt ikke nødvendig.Hos pasienter med alvorlig levercirrhose og en porta-cava-shunt, kan biotilgjengeligheten for metoprolol øke og total clearance reduseres, og en reduksjon av dosen bør vurderes.

5.3. Prekliniske sikkerhetsdata

Ingen prekliniske data av sikkerhetsmessig betydning foreligger.

6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1. Fortegnelse over hjelpestoffer

Etylcellulose, hydroksypropylcellulose, hypromellose, mikrokrystallinsk cellulose, parafin, polyetylenglykol, silika, natriumstearylfumarat, titandioksid (E171).

6.1.a Egenskaper ved formuleringen

Depottabletter 25 mg: Hvite, ovale med delestrek på begge sider, merket A/β på den ene siden

Depottabletter 50 mg: Hvite, runde med delestrek, merket A/mO, 9mm

Depottabletter 100 mg: Hvite, runde med delestrek, merket A/mS, 10 mm

Depottabletter 200 mg: Hvite, med delestrek, merket A/mY, 8,5 x 17 mm

6.2. Uforlikeligheter

Ikke relevant

6.3. Holdbarhet

3 år

6.4. Oppbevaringsbetingelser

Ingen spesielle forholdsregler vedrørende oppbevaringen.

6.5. Emballasje (type og innhold)

Depottabletter 25 mg: Kalenderpakning 14 stk og 28 stk og endosepakning 50x1 stk.

Depottabletter 50 mg: Kalenderpakning 28 stk og 98 stk og endosepakning 50x1 stk.

Depottabletter 100 mg: Kalenderpakning 28 stk og 98 stk og endosepakning 50x1 stk.  Plastboks 250 stk

Depottabletter 200 mg: Kalenderpakning 98 stk og endosepakning 50x1 stk.

6.6. Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

Ingen spesielle forholdsregler.

7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

AstraZeneca AS, Oslo, Norge

8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

25 mg:              MT-nr.: 99-6713

50 mg:              MT-nr.: 7690

100 mg:            MT-nr.: 7196

200 mg:            MT-nr.: 7197

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

10. OPPDATERINGSDATO

19.12.2006