1. LEGEMIDLETS NAVN

Inderal Retard

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Propranololhydroklorid 80 mg og 160 mg

For fullstendig liste over hjelpestoffer se pkt. 6.1.

3. LEGEMIDDELFORM

Depotkapsler

Hvite

4. KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1. Indikasjoner

Hypertensjon. Angina pectoris. Sekundærprofylakse etter gjennomgått hjerteinfarkt.  Symptomatisk ved tyreotoksikose. Migreneprofylakse. Benign essensiell tremor.

4.2. Dosering og administrasjonsmåte

Det anbefales generelt å starte med propranolol tabletter, slik at gradvis økning til individuelt tilpasset og lavest mulige dose sikres. Pasienter som er innstilt på propranolol tabletter, kan overføres direkte til en ekvivalent døgndose av depotkapsler.  Depotkapsler svelges hele.  Pasienter med svelgebesvær kan innta kapselinnholdet i stedet for selve kapselen. Innholdet må imidlertid ikke knuses eller tygges. 

Doseringsforslag for depotkapsler: 

Hypertensjon: Initialt 1 depotkapsel à 80 mg pr. døgn, gitt som 1 enkelt dose.  Dosen økes gradvis etter behov opp til 320 mg pr. døgn. Før hver dosejustering bør behandling pågå 1-3 uker for å sikre at det nye blodtrykksnivået har stabilisert seg.  Kan også kombineres med andre blodtrykkssenkende midler. Vanlig vedlikeholdsdose: 160 mg pr. døgn. 

Angina pectoris: I depotkapsel à 80 mg pr. døgn, gitt som 1 enkelt dose. Om nødvendig økes til 160 mg. evt. supplert med ytterligere 80 mg. Vanlig vedlikeholdsdose: 160-240 mg pr. døgn. 

Sekundærprofylakse etter gjennomgått hjerteinfarkt: Behandlingsstart bør skje innen 3 uker. De første 2-3 dager gis 1 tablett à 40 mg 4 ganger daglig, deretter 1 depotkapsel à 160 mg pr. døgn. 

Symptomatisk ved tyreotoksikose: Start med propranolol tabletter: 10-40 mg 3-4 ganger daglig.  Deretter eventuelt overgang til Inderal Retard depotkapsler. 

Migreneprofylakse: 1 depotkapsel à 80 mg pr. døgn, gitt som 1 enkelt dose. Om nødvendig kan dosen økes. Aktuelle vedlikeholdsdoser: 80-160 mg pr. døgn.  

Benign essensiell tremor: 1 depotkapsel à 80 mg pr. døgn, gitt som 1 enkelt dose. Om nødvendig kan dosen økes. Aktuelle vedlikeholdsdoser: 80-160 mg pr. døgn. Hos eldre bør døgndosen ligge under 120 mg.

Seponering: Seponering bør foregå langsomt.  Ved brå seponering etter langvarig behandling kan kardiell hypersensitivitet for adrenerg stimulering bl.a. gi økt smerte og mulig infarktutvikling, særlig ved ischemisk hjertesykdom.

4.3. Kontraindikasjoner

Bronkial astma eller annen obstruktiv lungesykdom. Sinusknutedysfunksjon eller AV blokk grad II-III uten pacemaker. Ikke kompenserbar hjertesvikt. Kardiogent sjokk. Prinzmetals angina. Ubehandlet feokomocytom. Alvorlig bradykardi. Alvorlig hypotensjon. Alvorlig perifer arteriell insuffisiens. Kjent overfølsomhet for noen av innholds­stoffene.

Skal ikke brukes hvor det er fare for hypoglykemi, dvs ved langvarig faste eller hvis pasienten har nedsatt glukoseregulering.

4.4. Advarsler og forsiktighetsregler

Bruk av betablokkere innebærer fare for å utløse eller forverre hjertesvikt og obstruktiv lungesykdom. Se “ 4.3. Kontraindikasjoner”. Ved hjertesvikt må myokardets kontraktilitet opprettholdes, og svikten kompenseres. Pasienter med nedsatt kontraksjonskraft, særlig eldre, må undersøkes regelmessig med hensyn på utvikling av hjertesvikt.

Betablokkere kan brukes med forsiktighet ved kompensert hjertesvikt. Betablokkere har negativt inotrop effekt, men påvirker ikke den positivt inotrope effekten av digitalis. Ved hjerteblokk grad I må propranolol brukes med forsiktighet grunnet sin effekt på overledningstid. Dosejustering bør finne sted ved symptomgivende bradykardi.

Bronkospasme forårsaket av propranolol kan vanligvis reverseres med beta₂ -agonist (f. eks salbutamol) og/eller et teofyllinderivat. Både intravenøs administrasjon og inhalasjon av beta₂ -agonist bør vurderes. Titreres etter klinisk respons, da store doser kan være nødvendig.

Hos betablokkerte pasienter med anafylaktisk reaksjon på ulike allergener, kan den anafylaktiske reaksjon forsterkes.  Adrenalin i vanlige doser vil i slike tilfelle ikke alltid gi den ventede effekt.

Inderal kan maskere eller endre symptomer på hypoglykemi (spesielt takykardi) og forårsaker i enkelte tilfeller hypoglykemi, selv hos ikke-diabetikere, for eksempel nyfødte, spedbarn, barn, eldre, pasienter som får hemodialyse eller pasienter med kronisk leversykdom og ved overdosering. Krampe og /eller koma forårsaket av alvorlig hypoglykemi er sett i svært sjeldne enkelt stående tilfeller ved bruk av Inderal.

Forsiktighet må utvises ved samtidig bruk av Inderal og hypoglykemibehandling av diabetikere. Inderal kan forlenge den hypoglkemiske virkningen av insulin.

Tegn på tyreotoksikose kan maskeres, men tyreoideafunksjonsprøver endres ikke. 

Hos pasienter med portahypertensjon vil leverfunksjonen nedsettes, og hepatisk encefalopati kan utvikles.  Rapporter kan tyde på at behandling med propranolol kan øke risikoen for encephalopati.

Kan forverre tilstander med perifer arteriell insufficiens (sentral, perifer Raynauds syndrom og claudicatio intermittens), psoriasis og myasthenia gravis.

Forsiktighet må utvises ved samtidig behandling med inhalasjonsanestetika eller kalsiumantagonister.

Ved behandling av pasienter med feokromocytom må betablokkerende behandling ikke påbegynnes før pasienten har fått alfablokkerende medikasjon 1-3 døgn på forhånd. Behandlingen bør være instituert på sykehus.  Ved hypertensive kriser ved feokromocytom er behandlingen kun indisert når det foreligger takykardi.

Forsiktighet bør utvises ved metabolsk acidose.

4.5. Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Økt risiko for myokarddepresjon ved kombinasjon med klasse 1 antiarytmika (f.eks. disopyramid og kinidin) og amiodaron (klasse III antiarytmika).

Fare for uttalt bradykardi og hypotensjon ved kombinasjon med kalsiumantagonister med negativt inotrop effekt (f eks verapamil, diltiazem). Dette gjelder særlig hos pasienter med nedsatt ventrikkelfunksjon og/eller ledningsforstyrrelser. Ved overføring fra kalsiumantagonist til en betablokker eller omvendt, må ny intravenøs terapi ikke startes før det er gått minst 48 timer etter seponering av den tidligere behandlingen.

Samtidig behandling med kalsiumantagonister som er dihydropyridinderivater (f eks nifedipin) kan gi økt risiko for hypotensjon og kan føre til hjertesvikt hos pasienter med latent kardial insuffisiens.

Digitalisglykosider i kombinasjon med betablokkere kan øke atrioventrikulær ledningstid.

Betablokkere kan gi økt risiko for hypoglykemi hos diabetikere og maskere symptomer på hypoglykemi som takykardi og tremor samt forsinke normaliseringen av blodsukker etter insulinindusert hypoglykemi, gjelder særlig ikke-selektive betablokkere. Dosejustering av perorale antidiabetika og insulin kan være nødvendig.

(Se pkt.4.3 og 4.4)

Forsiktighet må utvises ved generell anestesi av pasienter som bruker betablokkere. Betablokkere reduserer risikoen for arytmier og tremor ved anestesi, men kan føre til nedsettelse av den reflektoriske takykardi og øke risikoen for hypotensjon ved anestesi. Ved valg av anestetikum bør det velges et middel med minst mulig grad av negativt inotrop effekt. Hjertefunksjonen må overvåkes nøye og eventuell bradykardi på grunn av vagusdominans korrigeres med intravenøs administrasjon av atropin, 1-2 mg intravenøst.

Ved seponering hos pasienter som bruker både betablokkere og klonidin, må betablokkeren seponeres gradvis flere dager før klonidin seponeres. Dette for å minske den potensielle "rebound" hypertensive krise som følge av seponering av klonidin. Ved erstatning av klonidin med en betablokker er det tilsvarende viktig å seponere klonidin gradvis og starte med betablokkerbehandling flere dager etter at klonidin er seponert.

Samtidig bruk av kolinesterasehemmere kan gi økt risiko for bradykardi.

Samtidig behandling med alfastimulerende adrenergika (f eks fenylpropylamin og adrenalin) kan gi økt risiko for blodtrykksstigning, mens samtidig behandling med betastimulerende adrenergika gir gjensidig redusert effekt (antidot effekt).

Samtidig bruk av enkelte prostaglandinsyntesehemmere (NSAID) som f eks indometacin og ibuprofen kan redusere den blodtrykkssenkende effekten av betablokkere.

Samtidig bruk av ergotaminderivater kan gi økt risiko for vasospastiske reaksjoner hos enkelte pasienter.

Samtidig bruk av cimetidin eller hydralazin øker plasmakonsentrasjonen av propranolol ved å hemme metabolismen.

Tilførsel av propranolol under lidokaininfusjon kan øke plasmakonsentrasjonen av lidokain med ca. 30 %. Kombinasjonen bør unngås.

Forsterket blodtrykksfall kan oppstå ved samtidig behandling med f eks nitrater, antipsykotika (fentiazinderivater som f eks klorpromazin) og antidepressiva (tricykliske, og de fleste SSRI).

Farmakokinetiske studier har vist at på grunn av påvirkning av enzymsystemer i lever som metaboliserer propranolol bør forsiktighet utvises ved samtidig bruk av: kinidin, propafenon, rifampicin, teofyllin, warfarin og tioridazin. Det kan være nødvendig med dosejustering fordi det er en mulighet for at  blodkonsentrasjonene av disse stoffene kan være påvirket.

4.6. Graviditet og amming

Graviditet

Betablokkere reduserer perfusjonen av placenta og kan forårsake fosterdød og prematur fødsel. Intrauterin vekstreduksjon er observert i forbindelse med tilførsel over lengre tid ved mild og moderat hypertensjon hos gravide. Betablokkere har gitt opphav til økt fødselsvarighet og bradykardi hos foster og det nyfødte barnet. Videre er det sett hypoglykemi, hypotensjon, økt bilirubinemi samt hindret respons på anoxi hos den nyfødte. Hjerte- og lungekomplikasjoner kan oppstå en tid etter partus. Barnet bør derfor overvåkes 48-72 timer etter fødsel, spesielt hvis betablokkere ikke har vært seponert 2-3 dager før fødsel. Betablokkere har ikke vist teratogene effekter i dyrestudier, men det er sett redusert navlestrøm, redusert fostervekst, forsinket forbeining og økt føtal og postnatal dødelighet. Betablokkere skal bare brukes hvis fordelen av bruken oppveier risikoen hos fosteret.

Amming

Propranolol går over i morsmelk. Konsentrasjonen i melk er halvparten av konsentrasjonen i morens plasma. Det er lite sannsynlig at barnet blir påvirket.

4.7. Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Legemidlet antas normalt ikke å påvirke evnen til å kjøre bil eller betjene maskiner. Pasienter bør informeres om at propranolol kan gi bivirkninger som svimmelhet og tretthet, særlig i starten av behandlingen, og at dette kan nedsette reaksjonsevnen.

4.8. Bivirkninger

Bivirkningene er for det meste relatert til den farmakologiske effekten. Vanligst er tretthet med muskelsvakhet, som er rapportert hos 3-5% av pasientene.

Øvrige: Økning i ANA (antinukleære antistoffer) observert, men klinisk betydning ikke avklart. Isolerte tilfeller av myastenia gravis liknende syndrom eller forverring av symptomer ved myastenia gravis er rapportert.

4.9. Overdosering

Symptomer på overdose kan inkludere bradykardi, hypotensjon, akutt hjertesvikt og bronkospasme.

Generell behandling bør bestå av: nøye overvåkning, behandling i intensiv avdeling, tømming av mageinnhold, aktivert kull og laksantia for å hindre absorpsjon fra mage/tarm kanalen, intravenøst plasma eller plasmasubstitutter for å behandle hypotensjon og sjokk.

For sterk bradykardi kan motvirkes med atropin 1-2 mg intravenøst og/eller bruk av pacemaker. Om nødvendig, kan dette etterfølges av 10 mg glukagon intravenøst. Behandlingen kan om nødvendig gjentas eller etterfølges av glukagon 1-10 mg/time avhengig av respons. Hvis det ikke oppnås respons av glukagon, eller glukagon ikke er tilgjengelig, kan en beta-agonist som for eksempel dobutamin benyttes i en dosering på 2,5-10 μg/kg/minutt intravenøst benyttes. Dobutamin kan, grunnet sin positive inotrope effekt, også  benyttes til å behandle hypotensjon og akutt hjertesvikt. Sannsynligvis vil ikke de ovennevnte doser være tilstrekkelig til å reversere kardiale effekter ved en massiv overdose. Dosering av dobutamin bør derfor økes hvis nødvendig, for å oppnå ønsket respons i henhold til pasientens kliniske tilstand.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1. Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe:  Ikke-selektiv betablokker, ATC-kode: C 07 A A 05

Virkningsmekanisme: Hovedmekanismen er konkurrerende hemming av katekolaminer ved adrenerge betareseptorer i hjertekarsystemet. Ved reduksjon av hjertefrekvens og kontraktilitet nedsettes hjer­tets arbeid og derved også oksygenbehovet. Øvrige mekanismer bak effektene er ikke endelig klarlagt.    Propranolol har ingen egenstimulerende effekt.

5.2. Farmakokinetiske egenskaper

Depotpreparat med kontinuerlig utløsning og absorpsjon av propranolol.  Hver depotkapsel inneholder ca. 125, resp. 250 enkeltpartikler, sfæroider, som består av en propranololholdig kjerne omgitt av en vannuløselig, men permeabel membran.  Den enkelte sfæroide virker som et depot, idet intestinale væsker trenger gjennom membranen, løser opp propranolol som deretter diffunderer ut.  Frigjøringen av propranolol fra depotet er uavhengig av pH, gastrointestinal motilitet og enzymaktivitet.

Absorpsjon: Fullstendig, men forsinket og forlenget i forhold til propranolol tabletter. Dette gir lavere maksimalkonsentrasjoner, men samtidig langsommere konsentrasjonfall, jevnere kurveforløp og mindre døgnvariasjoner enn med konvensjonelle tabletter.  Ved gjentatt tilførsel oppnås «steady-state»-konsentrasjoner i plasma omkring 3. dag.  I «steady-state» opprettholdes plasmakonsentrasjonene på omtrent samme nivå i tidsrommet 4-12 timer etter tilførsel, og jevnere betablokade enn med tabletter i 3-24 timer etter tilførsel. Samtidig fødeinntak påvirker ikke biologisk tilgjengelighet.

Distribusjon:  De høyeste konsentrasjonene i lunger, lever, nyrer, hjerne og hjerte.  Distribusjonsvolumet er stort og varierende. Proteinbinding:  Ca. 90 %

Eliminasjon: Halveringstid ca. 11 timer. Utskillelse: Hovedsakelig gjennom nyrene som metabolitter.

Biotransformasjon: Propranolol konjugeres, hydroksyleres og oksyderes i leveren.  Metaboliseringsgrad etter oral tilførsel: Opptil 90 %. Betydelig førstepassasje-metabolisme. Den langsomme absorpsjon av depotkapslene kan føre til økt grad av metabolisering.

5.3. Prekliniske sikkerhetsdata

Ingen opplysninger av sikkerhetsmessig betydning

6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1. Fortegnelse over hjelpestoffer

Mikrokrystallinsk cellulose, etylcellulose, hypromellose, titandioksid (E171), gelatin.

Påtrykk på kapsel bestående av rødt jernoksid (E172)

6.2. Uforlikeligheter

Ingen kjente

6.3. Holdbarhet

3 år

6.4. Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares ved høyst 25 °C, beskyttet mot lys og fuktighet.

6.5. Emballasje (type og innhold)

80 mg: Blisterpakninger a 30 og 100 depotkapsler, pakket i kartong

160 mg: Blisterpakning a 100 depotkapsler, pakket i kartong.

6.6. Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

AstraZeneca AS, Oslo

8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

80 mg: 7038

160 mg: 6848

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

80 mg: 30.09.85/30.09.00

160 mg: 01.09.83/01.09.03

10. OPPDATERINGSDATO

23.07.2008