1. LEGEMIDLETS NAVN

Faslodex 250 mg injeksjonsvæske, oppløsning.

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

En ferdigfylt sprøyte inneholder 250 mg fulvestrant i 5 ml oppløsning.

For fullstendig liste over hjelpestoffer se pkt. 6.1.

3. LEGEMIDDELFORM

Injeksjonsvæske, oppløsning.

Klar, fargeløs til gul, viskøs oppløsning.

4. KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1. Indikasjoner

Faslodex er indisert ved behandling av postmenopausale kvinner med østrogenreseptorpositiv lokalavansert eller metastaserende brystkreft, ved tilbakefall under eller etter adjuvant antiøstrogenbehandling eller ved sykdomsprogresjon under behandling med antiøstrogen.

4.2. Dosering og administrasjonsmåte

Dosering

Voksne kvinner (inkludert eldre)

Anbefalt dose er 500 mg med èn måneds intervall, med ytterligere 500 mg gitt to uker etter første dose.

Barn og ungdom

Faslodex anbefales ikke til bruk hos barn eller ungdom, da sikkerhet og effekt ikke har vært evaluert hos denne aldersgruppen.

Nedsatt nyrefunksjon

Ingen dosejustering anbefales hos pasienter med mild til moderat nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance ≥ 30 ml/min.). Sikkerhet og effekt har ikke vært evaluert hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance < 30 ml/min), og derfor er forsiktighet anbefalt hos disse pasientene (se pkt. 4.4).

Nedsatt leverfunksjon

Ingen dosejustering anbefales hos pasienter med mild til moderat nedsatt leverfunksjon. Ettersom eksponeringen av fulvestrant kan øke bør likevel Faslodex brukes med forsiktighet hos disse pasientene. Det finnes ingen data på pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.2).

Administrasjonsmåte

Faslodex bør administreres som to påfølgende injeksjoner på 5 ml ved langsom intramuskulær injeksjon (1-2 minutter/injeksjon), én i hver setemuskel. For detaljerte instruksjoner vedrørende administrering se pkt. 6.6.

4.3. Kontraindikasjoner

Hypersensitivitet til den aktive substansen eller til noen av hjelpestoffene.

Graviditet og amming (se pkt. 4.6).

Alvorlig nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.4 og 5.2).

4.4. Advarsler og forsiktighetsregler

Faslodex bør brukes med forsiktighet hos pasienter med mild til moderat nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.2, 4.3 og 5.2).

Faslodex bør brukes med forsiktighet ved behandling av pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance mindre enn 30 ml/min).

På grunn av den interamuskulære administrasjonsmåten, bør Faslodex brukes med forsiktighet ved behandling av pasienter med risiko for blødning, trombocytopeni eller pasienter som får antikoagulasjonsbehandling.

Tromboemboliske hendelser har ofte vært sett hos kvinner med avansert brystkreft og er observert i kliniske studier med Faslodex (se pkt. 4.8). Dette må tas i betraktning når Faslodex forskrives til risikopasienter.

Det finnes ingen langtidsdata på fulvestrant og effekt på bensubstans. På grunn av fulvestrants virkningsmekanisme, er behandling med fulvestrant forbundet med en potensiell risiko for osteoporose.

4.5. Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

En klinisk interaksjonsstudie med midazolam (substrat for CYP3A4) viste at fulvestrant ikke hemmer CYP3A4. Kliniske interaksjonsstudier med rifampicin (induser av CYP3A4) og ketokonazol (hemmer av CYP3A4) viste ingen klinisk relevant endring i fulvestrant clearance. Dosejustering er derfor ikke nødvendig hos pasienter som får fulvestrant samtidig med CYP3A4-hemmere eller -indusere.

4.6. Graviditet og amming

Faslodex er kontraindisert ved graviditet (se pkt. 4.3). Det er vist at fulvestrant passerer placenta etter en enkel intramuskulær dose hos rotte og kanin. Dyrestudier har vist reproduksjonstoksisitet, inkludert en økt insidens av føtale abnormaliteter og død (se pkt. 5.3). Kvinner i fertil alder bør rådes til å bruke effektiv prevensjon under behandlingen. Hvis graviditet inntreffer mens pasienten står på Faslodex, må pasienten informeres om potensiell risiko for fosteret og om potensiell risiko for ufrivillig svangerskapsavbrudd.

Amming må avbrytes ved behandling med Faslodex. Fulvestrant utskilles i melk hos lakterende rotter. Det er ikke kjent om fulvestrant utskilles i morsmelk hos mennesker. Med hensyn til den potensielle risikoen for alvorlige bivirkninger forårsaket av fulvestrant hos barn som ammes, er bruk under amming kontraindisert (se pkt. 4.3).

4.7. Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Faslodex har ingen eller ubetydelig virkning på evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner. Asteni er imidlertid rapportert som en svært vanlig bivirkning av Faslodex. Forsiktighet bør utvises hos pasienter som opplever denne bivirkningen når de kjører bil eller bruker maskiner.

4.8. Bivirkninger

Dette avsnittet gir informasjon basert på alle bivirkninger fra kliniske studier, post-marketingstudier og spontanrapporter. De hyppigst rapporterte bivirkningene er reaksjoner på injeksjonsstedet, asteni, kvalme og økning av leverenzymer.

Følgende frekvenskategorier for bivirkninger (ADRs) ble beregnet basert på behandlingsgruppen som fikk Faslodex 500 mg, i grupperte sikkerhetsanalyser for studiene CONFIRM (studie D6997C00002), FINDER 1 (studie D6997C00004), FINDER 2 (studie D6997C00006) og NEWEST (studie D6997C00003), som sammenlignet Faslodex 500 mg med Faslodex 250 mg. Frekvensene i den følgende tabellen er basert på alle rapporterte hendelser, uten hensyn til forskerens vurdering av kausalitet.

Bivirkninger som er angitt under er klassifisert i henhold til frekvens og organklassesystem. Frekvensgrupperinger er definert i henhold til følgende konvensjon:

Svært vanlige (≥1/10), vanlige (≥1/100 til <1/10), mindre vanlige (≥1/1000 til < 1/100).

Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkninger presentert etter synkende alvorlighetsgrad.

Tabell 1          Bivirkninger

^a           Omfatter legemiddelbivirkninger som det ikke er mulig å vurdere i hvor stor grad Faslodex medvirker til, på grunn av underliggende sykdom .

4.9. Overdosering

Det er ingen rapporterte tilfeller av overdosering hos mennesker. Dyrestudier med høye doser fulvestrant indikerer at det ikke var noen andre åpenbare effekter enn de som var direkte eller indirekte relatert til antiøstrogen aktivitet (se pkt. 5.3). Det anbefales at symptomatisk støttebehandling iverksettes ved overdosering.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1. Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Antiøstrogener, ATC-kode: L02BA03.

Virkemekanisme

Fulvestrant er en kompetitiv østrogenreseptorantagonist med en affinitet sammenlignbar med østradiol. Fulvestrant blokkerer de trofiske effektene av østrogen, uten noen partiell agonist- (østrogenlignende) aktivitet. Virkningsmekanismen innebærer en nedregulering av østrogenreseptorproteinnivåer.

Kliniske studier på postmenopausale kvinner med primær brystkreft har vist at fulvestrant signifikant nedregulerer ER-protein i ER-positive tumorer sammenlignet med placebo. Det var også en signifikant reduksjon i progesteronreseptoruttrykk i samsvar med de prekliniske data som viser at fulvestrant i seg selv mangler østrogen agonistisk effekt.

Klinisk sikkerhet og effekt ved avansert brystkreft

En klinisk fase III studie ble utført på 736 postmenopausale kvinner med avansert brystkreft, som enten fikk tilbakefall under eller etter adjuvant endokrin behandling, eller som progredierte etter endokrin behandling ved avansert sykdom. Denne studien sammenlignet effekt og sikkerhet av Faslodex 500 mg (n=362) med Faslodex 250 mg (n=374). Tid til progresjon var det primære endepunktet. Sentrale sekundære effektendepunkter inkluderte objektiv responsrate (ORR), klinisk nytterate (CBR) og samlet overlevelse (OS). Effektresultater for CONFIRM-studien er oppsummert i tabell 2.

Tabell 2          Sammendrag av resultater for det primære effektendepunktet (TTP) og sentrale sekundære effektendepunkter i CONFIRM-studien.

^a ORR ble vurdert hos pasienter som kunne evalueres for respons ved baseline (dvs. pasienter med målbar sykdom ved baseline: 240 pasienter i gruppen som fikk Faslodex 500 mg, og 261 pasienter i gruppen som fikk Faslodex 250 mg).

TTP: Tid til progresjon; ORR: Objektiv responsrate; OR: Objektiv respons; CBR: Klinisk nytterate; CB: Klinisk nytte; OS: Samlet overlevelse; K-M: Kaplan-Meier; CI: Konfidensintervall.

To kliniske fase III studier inkluderte 851 postmenopausale kvinner med avansert brystkreft, som enten fikk tilbakefall av sykdommen under eller etter adjuvant endokrin behandling, eller progredierte etter endokrin behandling ved avansert sykdom. 77 % av studiepopulasjonen hadde østrogenreseptorpositiv brystkreft. Disse studiene sammenlignet sikkerhet og effekt av Faslodex 250 mg administrert månedlig, med en daglig administrasjon av 1 mg anastrozole (aromatasehemmer).

Totalt sett var Faslodex med en månedlig dose på 250 mg minst like effektivt som anastrozol med hensyn på tid til progresjon, objektiv respons, og tid til død. Det var ingen statistisk signifikante forskjeller i noen av disse endepunktene mellom de to behandlingsgruppene. Tid til progresjon var primærendepunktet. En kombinert analyse av begge studiene viste at 83 % av pasientene som fikk fulvestrant progredierte, sammenlignet med 85 % av pasientene som fikk anastrozol. En kombinert analyse av begge studiene viste hazardratio for Faslodex 250 mg i forhold til anastrozol med hensyn på tid til progresjon, var 0,95 (95 % konfidensintervall 0,82 til 1,10). Den objektive responsraten for Faslodex 250 mg var 19,2 %, sammenlignet med 16,5 % for anastrozol. Median tid til død var 27,4 måneder for pasienter behandlet med fulvestrant og 27,6 for pasienter behandlet med anastrozol. Hazard ratio mellom Faslodex 250 mg og anastrozol med hensyn på tid til død var 1,01 (95 % konfidensintervall 0,86 til 1,19).

Effekter på postmenopausalt endometrium

Prekliniske data tyder ikke på en stimulerende effekt av fulvestrant på postmenopausalt endometrium (se pkt. 5.3). En 2-ukers studie med friske frivillige postmenopausale kvinner behandlet med 20 mikrogram etinyløstradiol per dag, viste at forbehandling med Faslodex 250 mg førte til en signifikant redusert stimulering av det postmenopausale endometriet sammenlignet med forbehandling med placebo, bedømt ved ultralydmåling av endometrietykkelse,.

Det foreligger ingen data på langtidseffekter på postmenopausalt endometrium ved bruk av fulvestrant. Ingen data vedrørende endometriets morfologi er tilgjengelig.

To korttidsstudier (1 og 12 uker) på premenopausale pasienter med benign gynekologisk sykdom viste ingen signifikante forskjeller i tykkelsen av endometriet (ved ultralydmålinger) mellom fulvestrant og placebogruppene.

Effekter på bensubstans:

Det finnes ingen langtidsdata på fulvestrant og effekt på bensubstans.

5.2. Farmakokinetiske egenskaper

Absorpsjon

Etter intramuskulær administrering av langtidsvirkende Faslodex-injeksjon, blir fulvestrant langsomt absorbert og maksimum plasmakonsentrasjoner (C_max) nås etter ca. 5 dager. Ved regimet med administrering av Faslodex 500 mg oppnås eksponeringsnivåer ved, eller opptil, steady-state i løpet av den første måneden med dosering (gjennomsnitt [CV]: AUC 475 [33,4 %] ng.dager/ml, C_max 25,1 [35,1 %] ng/ml, C_min 16,3 [25,9 %] ng/ml). Ved steady-state er fulvestrant-plasmakonsentrasjoner opprettholdt innenfor et relativt smalt område, med inntil omlag tre ganger forskjell mellom maksimale og minimale konsentrasjoner. Etter intramuskulær administrering er eksponeringen omtrent doseproporsjonal i doseringsområdet 50 til 500 mg.

Distribusjon

Fulvestrant gjennomgår en omfattende og hurtig distribusjon. Det tilsynelatende store distribusjonsvolumet ved steady-state (Vd_ss) (på ca. 3 til 5 l/kg), tyder på at distribusjonen stort sett er ekstravaskulær. Fulvestrant har en høy plasmaproteinbindingsgrad (99 %). Very low density lipoprotein (VLDL)-, low density lipoprotein (LDL-), og high density lipoprotein (HDL)-fraksjoner er de viktigste bindingskomponentene. Det er ikke utført interaksjonsstudier på kompetitive proteinbindinger. Betydningen av kjønnshormonbindende globulin (SHBG) er ikke klarlagt.

Metabolisme

Metabolismen til fulvestrant har ikke vært fullstendig evaluert, men innebefatter kombinasjoner av et antall mulige biotransformasjonsveier analogt med endogene steroider. Identifiserte metabolitter (inkluderer 17-keton, sulfon, 3-sulfat, 3- og 17-glukuronidmetabolitter) er enten mindre aktive eller utøver tilsvarende aktivitet som fulvestrant i antiøstrogene modeller. Studier med humane leverpreparater og humane rekombinante enzymer, indikerer at CYP3A4 er det eneste P-450-isoenzymet som er involvert i oksidasjonen av fulvestrant. In vivo ser likevel andre metabolske veier enn P-450 ut til å dominere. In vitro data tyder på at fulvestrant ikke hemmer CYP450-isoenzymer.

Eliminasjon

Fulvestrant elimineres hovedsakelig i metabolisert form. Mesteparten utskilles via feces, mindre enn 1 % blir utskilt i urin. Fulvestrant har en høy clearance, 11 ± 1,7 ml/min/kg, hvilket tyder på en høy ekstraksjonsratio via lever. Den terminale halveringstiden (t_1/2) etter intramuskulær administrasjon styres av absorpsjonshastigheten og er estimert til 50 dager.

Spesielle pasientgrupper

I en farmakokinetisk analyse av data fra fase III-studier, ble det ikke funnet noen forskjell i den farmakokinetiske profilen av fulvestrant når det gjelder alder (mellom 33 til 89 år), vekt (40-127 kg) eller rase.

Nedsatt nyrefunksjon

Mild til moderat nedsatt nyrefunksjon påvirket ikke fulvestrants farmakokinetikk på noen klinisk relevant måte.

Nedsatt leverfunksjon

Farmakokinetikken for fulvestrant er blitt undersøkt i en enkeltdosestudie hos forsøkspersoner med mild til moderat nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh klasse A og B). En høy dose korttidsvirkende intramuskulær injeksjon ble gitt. Hos forsøkspersoner med nedsatt leverfunksjon ble det sett en 2,5-foldig økning i AUC sammenlignet med hos friske forsøkspersoner. Hos pasienter som får Faslodex forventes det at en økt eksponering av dette omfanget vil være godt tolerert. Forsøkspersoner med alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh klasse C) ble ikke vurdert.

5.3. Prekliniske sikkerhetsdata

Den akutte toksisiteten av fulvestrant er lav.

Faslodex og andre formuleringer av fulvestrant ble godt tolerert i alle dyreartene i flerdosestudier. Lokale reaksjoner, slik som myositt og granulom på injeksjonsstedet kunne tilskrives vehiklet, men det ble sett at alvorligheten av myositt hos kaniner økte med fulvestrantmengden sammenlignet med en kontroll inneholdende natriumkloridløsning. I toksisitetsstudier med gjentatte intramuskulære doser av fulvestrant på rotter og hunder, kunne de fleste effektene tilskrives fulvestrants antiøstrogene aktivitetet. Dette gjaldt spesielt reproduksjonssystemet hos hunner, men også i andre organer som er følsomme overfor hormoner hos begge kjønn.

I hundestudier etter oral eller intravenøs administrering, er det sett effekter på det kardiovaskulære systemet (svak økning av S-T-segment på EKG [oralt], og sinusarrest i én hund [intravenøst]). Dette ble observert ved eksponering av nivåer høyere enn det som ble registrert hos pasienter (C_max >40 ganger), og anses å være av begrenset signifikans med hensyn til sikkerhet ved klinisk dose til mennesker.

Fulvestrant viste ingen gentoksisitet.

Fulvestrant viste effekter på reproduksjon og embryo-/føtalutvikling i overensstemmelse med dens antiøstrogene aktivitet, ved doser tilsvarende klinisk dose. Hos rotter ble det observert en reversibel nedsatt fertilitet og overlevelse av embryo, dystoki og en økt insidens av føtale abnormaliteter, inkludert tarsal fleksur. Kaniner som fikk fulvestrant fullførte ikke svangerskapet. Økning av placentavekt og postimplantasjonstap av foster ble sett. En økt insidens av fostervariasjoner hos kaniner (forskyvning bakover av bekkenet og 27 pre-sakralvirvler) ble observert.

En toårig onkogenitetsstudie på rotter (intramuskulær administrering med Faslodex) viste økt insidens av benigne ovariale granulosa celletumorer hos hunnrotter etter høydose 10 mg/rotte i 15 dager, og en økt insidens av Leydigcelletumorer i testiklene hos hannrotter. Induksjonen av slike tumorer samsvarer med farmakologirelaterte endokrine ”feedback”-endringer. Disse funnene er ikke av klinisk relevans ved bruk av fulvestrant hos postmenopausale kvinner med avansert brystkreft.

6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1. Fortegnelse over hjelpestoffer

Etanol (96 prosent)

Benzylalkohol

Benzylbenzoat

Lakserolje

6.2. Uforlikeligheter

Da det ikke foreligger undersøkelser vedrørende uforlikeligheter, bør dette legemidlet ikke blandes med andre legemidler.

6.3. Holdbarhet

4 år.

6.4. Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares i kjøleskap (2 °C-8 °C).

Oppbevares i den ferdigfylte sprøyten i originalpakningen for å beskytte mot lys.

6.5. Emballasje (type og innhold)

BD SafetyGlide er et varemerke som tilhører Becton Dickinson and Company og er CE-merket: CE 0050.

Settet med den ferdigfylte sprøyten består av:

En ferdigfylt sprøyte av klart type 1 glass med polystyren-pumpestempel utstyrt med forsegling. Inneholder 5 ml Faslodex-oppløsning til injeksjon.

En beskyttet nål (BD SafetyGlide™) for montering til sylinderen ligger også ved.

6.6. Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

Instruksjoner for administrasjon

Advarsel - Ikke autoklaver den beskyttede nålen (BD SafetyGlide Shielding Hypodermic Needle) før bruk. Hold hendene bak nålen til enhver tid under bruk og kassering.

For hver av de to sprøytene:

Destruksjon

Ferdigfylte sprøyter er kun til engangs bruk.

Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overenstemmelse med lokale krav.

7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

AstraZeneca UK Limited

Alderley Park

Macclesfield

Cheshire

SK10 4TG

Storbritannia

8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/03/269/001/NO

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 10 Mars 2004

Dato for siste fornyelse: 10 Mars 2009

10. OPPDATERINGSDATO

15.03.2010