1. LEGEMIDLETS NAVN

Symbicort Turbuhaler 160/4,5 mikrogram/inhalasjon, inhalasjonspulver

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hver avgitt dose (dosen som forlater munnstykket) inneholder: budesonid 160 mikrogram/inhalasjon og formoterolfumaratdihydrat 4,5 mikrogram/inhalasjon.

Symbicort Turbuhaler 160/4,5 mikrogram/inhalasjon avgir samme mengde budesonid og formoterol gitt som tilsvarende Turbuhaler monoprodukter som avgir budesonid 200 mikrogram/inhalasjon(oppmålt dose), og formoterolfumaratdihydrat 4,5 mikrogram/inhalasjon (avgitt dose).

Hjelpestoff: Laktosemonohydrat 730 mikrogram per dose.

For fullstendig liste over hjelpestoffer se pkt. 6.1.

3. LEGEMIDDELFORM

Inhalasjonspulver.

Hvitt pulver.

4. KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1. Indikasjoner

Astma

Symbicort er indisert for regelmessig behandling av bronkialastma når det er behov for en kombinasjon av langtidsvirkende beta₂-agonist og inhalasjonssteroid:

• for pasienter hvor inhalasjonssteroid og korttidsvirkende beta₂- agonister ikke gir tilstrekkelig kontroll av sykdommen           
• for pasienter hvor inhalasjonssteroid kombinert med langtidsvirkende beta₂-agonist allerede gir tilstrekkelig kontroll av sykdommen.

KOLS

Symptomatisk behandling av pasienter med alvorlig KOLS (FEV₁ < 50 % av forventet normalverdi) med tidligere gjentatte eksaserbasjoner, som har betydelige symptomer på tross av regelmessig behandling med langtidsvirkende bronkodilator.

4.2. Dosering og administrasjonsmåte

Astma

Symbicort er ikke beregnet for initial behandling ved astma. Doseringen av enkeltkomponentene i Symbicort er individuell og må tilpasses sykdommens alvorlighetsgrad. Dette må det tas hensyn til ikke bare ved start av behandling med kombinasjonsprodukter, men også når vedlikeholdsdosen justeres. Dersom enkelte pasienter har behov for en kombinasjon av doser utover tilgjengelige doser i Symbicort Turbuhaler bør passende dose av beta₂ –agonist og kortikosteroid forskrives separat.

Dosen bør titreres til laveste dose som gir symptomkontroll. Pasienter bør vurderes regelmessig av lege/helsepersonell slik at dosen Symbicort forblir optimal. Når langtids symptomkontroll er oppnådd med laveste effektive dose, kan inhalasjonssteroid forsøkes gitt alene.

Det finnes to behandlingsmåter for Symbicort:

A: Symbicort som vedlikeholdsbehandling: Symbicort tas som regelmessig vedlikeholdsbehandling med en separat hurtigvirkende bronkodilator som akuttmedisin.

B: Symbicort som vedlikeholds og symptombehandling: Symbicort tas som regelmessig vedlikeholdsbehandling og ved behov ved symptomer.

A. Symbicort som vedlikeholdsbehandling

Pasienten bør rådes til å ha sin separate hurtigvirkende bronkodilator tilgjengelig for akuttbruk til enhver tid.

Anbefalt dosering:

Voksne (≥ 18 år): 1-2 inhalasjoner to ganger daglig. Enkelte pasienter kan ha behov for opptil maksimalt 4 inhalasjoner 2 ganger daglig.

Ungdom (12-17 år):1-2 inhalasjoner 2 ganger daglig.

Vanligvis oppnås symptomkontroll med dosering 2 ganger daglig. Ved titrering til laveste effektive dose, er det mulig å forsøke dosering en gang daglig, når legen vurderer at en langtidsvirkende bronkodilator er nødvendig for å opprettholde kontroll.

Økt bruk av separat hurtigvirkende bronkodilator tyder på en forverring av den underliggende sykdommen og krever ny vurdering av astmabehandlingen.

Barn ≥ 6 år: En lavere styrke er tilgjengelig for barn 6-11 år.

B Symbicort som vedlikeholds og symptombehandling

Pasienten tar en daglig vedlikeholdsdose med Symbicort og i tillegg ved symptomer ved behov. Pasienten bør rådes til alltid å ha Symbicort tilgjengelig til akuttbruk.

Symbicort som vedlikeholds og symptombehandling bør vurderes spesielt til pasienter med:

• utilfredsstillende astmakontroll og med hyppig behov for symptombehandling
• tidligere astmaeksaserbasjoner som har krevd medisinsk behandling

Tett oppfølging av doserelaterte bivirkninger er nødvendig hos pasienter som ofte tar et høyt antall inhalasjoner Symbicort ved behov.

Anbefalt dosering:

Voksne (≥ 18 år): Anbefalt vedlikeholdsdose er 2 inhalasjoner daglig, gitt enten som en inhalasjon morgen og kveld eller som 2 inhalasjoner enten morgen eller kveld. For enkelte pasienter kan en vedlikeholdsdose på 2 inhalasjoner 2 ganger daglig være nødvendig. Ved symptomer kan pasienten ta en tilleggsinhalasjon ved behov. Dersom symptomene vedvarer etter noen minutter, bør man ta nok en tilleggsinhalasjon. Det bør ikke tas mer enn 6 inhalasjoner ved ett enkelt doseringstilfelle.

Det er vanligvis ikke nødvendig med mer enn 8 inhalasjoner daglig. Likevel kan det brukes inntil 12 inhalasjoner daglig i en begrenset periode. Pasienter som bruker mer enn 8 inhalasjoner daglig bør sterkt rådes til å ta kontakt med lege. Pasienten bør undersøkes og vedlikeholdsdosen bør revurderes.

Barn og ungdom under 18 år: Symbicort som vedlikeholds og symptombehandling anbefales ikke til barn og ungdom.

KOLS:

Anbefalt dosering:

Voksne: 2 inhalasjoner 2 ganger daglig.

Generell informasjon

Spesielle pasientgrupper:

Det er ingen spesielle krav til dosering hos eldre. Det finnes ikke tilgjengelige data vedrørende bruk av Symbicort til pasienter med nedsatt lever- eller nyrefunksjon. Da budesonid og formoterol i hovedsak elimineres via levermetabolisme, kan en økt eksponering forventes hos pasienter med alvorlig levercirrhose.

Bruksanvisning for korrekt bruk av Turbuhaler:

Turbuhaler drives av innåndingsluft, dvs. at når pasienten puster inn via munnstykket, følger legemidlet innåndingsluften ned i luftveiene.

NB! Det er viktig å instruere pasienten om følgende:

• Å lese bruksanvisningen i pakningsvedlegget nøye.
• Å puste inn kraftig og dypt fra munnstykket for å sikre at optimal dose leveres til lungene.
• Aldri puste ut gjennom munnstykket.
• Å sette på beskyttelseshetten etter bruk.
• Å skylle munnen med vann etter inhalasjon av vedlikeholdsdosen, for å minske risiko for trøske i munn og svelg. Dersom trøske oppstår i munn/svelg, bør pasientene skylle munnen med vann også etter inhalasjoner tatt som symptombehandling.

Det er ikke sikkert av pasienten vil smake eller føle legemidlet ved bruk av Turbuhaler på grunn av de små mengdene avgitt legemiddel.

4.3. Kontraindikasjoner

Overfølsomhet (allergi) for budesonid, formoterol eller laktose (som inneholder en liten mengde melkeprotein).

4.4. Advarsler og forsiktighetsregler

Det anbefales at dosen trappes gradvis ned dersom behandlingen skal avsluttes. Behandlingen bør ikke avbrytes brått.

Dersom pasientene mener behandlingen ikke er effektiv, eller bruker flere doser enn høyeste anbefalte dose, må lege oppsøkes (se pkt. 4.2.). Plutselig og tydelig forverring av astma eller KOLS er potensielt livstruende og pasienten trenger øyeblikkelig medisinsk utredning. I slike tilfeller må man vurdere om det er behov for å øke behandlingen med kortikosteroider f.eks. orale kortikosterioder eller antibiotikabehandling dersom det har oppstått en infeksjon.

Pasienter skal rådes til å ha sin egen akuttinhalator tilgjengelig til enhver tid, enten Symbicort (for astmapasienter som bruker Symbicort som vedlikeholds og symptombehandling) eller en separat hurtigvirkende bronkodilator (for de pasienter som bruker Symbicort kun som vedlikeholdsbehandling).

Pasienten bør minnes på å ta sin Symbicort vedlikeholdsdose som forskrevet, også ved symptomfrihet. Profylaktisk bruk av Symbicort, f.eks. før anstrengelse, er ikke undersøkt. Symptomlindrende inhalasjoner av Symbicort skal tas ved astmasymptomer, men er ikke beregnet på regelmessig profylaktisk bruk, f.eks. før anstrengelse. For slik bruk bør en separat hurtigvirkende bronkodilator vurderes.

Så snart astmasymptomene er under kontroll bør det vurderes en gradvis nedtrapping av Symbicortdosen. Det er viktig at astmapasienter som trapper ned vurderes regelmessig. Laveste effektive Symbicortdose bør benyttes (se pkt. 4.2.).

Behandling med Symbicort skal ikke initieres under en eksaserbasjon eller ved signifikant forverring eller akutt forverring av astma.

Alvorlige astmarelaterte bivirkninger og eksaserbasjoner kan oppstå under behandling med Symbicort. Pasienten skal rådes til å fortsette behandlingen, men søke legeråd dersom astmasymptomene forblir ukontrollerte eller forverrede etter oppstart av behandling med Symbicort.

Som for annen inhalasjonsterapi kan paradoksale bronkospasmer forekomme og føre til en økning i pipende/hvesende pust umiddelbart etter dosering. Behandling med Symbicort bør da stanses, behandlingen revurderes og alternativ terapi påbegynnes om nødvendig.

Systemiske effekter kan forekomme med alle inhalasjons kortikosteroider, spesielt ved høye doser forskrevet over lengre perioder. Disse effektene forekommer mye sjeldnere med inhalasjonsbehandling sammenlignet med orale kortikosteroider.

Mulige systemiske effekter inkluderer Cushings syndrom, binyrebarksuppresjon, veksthemming hos barn og ungdom, redusert beinmineraltetthet, katarakt og glaukom.

Det anbefales at høyden hos barn som får langvarig behandling med inhalerte kortikosteroider vurderes regelmessig. Dersom veksten forsinkes, bør behandlingen revurderes med henblikk på å redusere dosen av inhalert kortikosteroid. Fordelene med kortikosteroidbehandling nå vurderes nøye opp mot mulig risiko for veksthemming. I tillegg bør det vurderes om pasienten skal henvises til spesialist på lungesykdommer hos barn.

Begrensede data fra langtidsstudier tyder på at de fleste barn og unge som behandles med budesonid til inhalasjon til slutt når sin normalhøyde som voksne. Man har imidlertid sett en liten innsettende, men forbigående reduksjon i vekst (ca 1 cm). Dette oppstår vanligvis i løpet av første behandlingsår.

Potensielle effekter på bentetthet bør vurderes, spesielt hos pasienter med samtidig risikofaktorer for osteoporose, og som bruker høye doser over lengre perioder. Langtidsstudier med inhalert budesonid med gjennomsnittlige daglige doser (oppmålte) på 400 mikrogram til barn eller daglige doser på 800 mikrogram (oppmålte) til voksne, har ikke vist signifikant effekt på benmineraltettheten. Det foreligger ikke informasjon vedrørende effekten av Symbicort ved høyere doser.

Dersom det finnes mistanke om nedsatt binyrebarkfunksjon p.g.a tidligere systemisk steroid behandling, bør forsiktighet utvises når pasienten settes på behandling med Symbicort.

Fordelene med behandling med inhalert budesonid vil normalt minimalisere behovet for orale steroider, men for pasienter som overføres fra orale steroider er det en risiko for vedvarende redusert binyrereserve. Pasienter som har hatt behov for høye doser akutt kortikosteroid behandling tidligere, eller som bruker høye doser kortikosteroid til inhalasjon over lang tid, kan også være i risikogruppen. Tilleggsbehandling med systemiske kortikosteroider vurderes i perioder med stress eller ved kirurgi.

For å minimalisere risikoen for candidainfeksjoner i munnsvelget, bør pasienten instrueres i å skylle munnen med vann etter inhalasjon av vedlikeholdsdosen. Dersom trøske oppstår i munn/svelg, bør pasientene skylle munnen med vann også etter inhalasjoner tatt som symptombehandling.

Samtidig behandling med itrakonazol, ritonavir eller andre potente CYP3A4 hemmere bør unngås. (Se pkt. 4.5) Dersom samtidig behandling med slike substanser ikke kan unngås bør tidsintervallet mellom administreringen av de to preparatene være så stort som mulig. Symbicort som vedlikeholds og symptombehandling anbefales ikke til pasienter som bruker potente CYP3A4 hemmere.

Symbicort Turbuhaler bør gis med forsiktighet til pasienter med thyreotoksikose, feokromocytom, diabetes mellitus, ubehandlet hypokalemi, hypertrofisk obstruktiv kardiomyopati, idiopatisk subvalvulær aortastenose, alvorlig hypertensjon, anuerisme eller andre alvorlige hjerte/kar lidelser som ischemisk hjertesykdom, takyarytmier, eller alvorlig hjertesvikt.

Forsiktighet bør utvises ved behandling av pasienter med forlenget QT_c-intervall. Formoterol kan indusere forlengelse av QT_c-intervallet.

Behov for inhalasjonskortikosteroid, samt dose bør revurderes hos pasienter med aktiv eller sovende lungetuberkulose, sopp og virusinfeksjon i luftveiene.

Potensielt alvorlig hypokalemi kan oppstå som følge av høye doser beta₂-agonister. Samtidig behandling med beta₂-agonister og legemidler som kan indusere hypokalemi, eller potensere hypokalemiske effekter (for eksempel xantin-derivater, steroider og diuretika), kan forsterke mulige hypokalemiske effekter av en beta₂-agonist. Det bør utvises spesiell forsiktighet ved ustabil astma hos pasienter med varierende bruk av bronkodilator som akuttmedisin, ved akutt alvorlig astma da den tilhørende risikoen kan forsterkes grunnet hypoksi og ved andre tilstander der sannsynligheten for hypokalemiske bivirkninger er forhøyet. Det anbefales å monitorere serumkalium nivåene i disse tilfellene.

Som ved bruk av andre beta₂-agonister, bør blodsukkermåling vurderes hos diabetespasienter.

Symbicort Turbuhaler inneholder laktose (<1 mg/ inhalasjon). Denne mengde forårsaker vanligvis ikke problemer for laktoseintolerante personer. Laktose inneholder små mengder melkeproteiner, som kan forårsake allergiske reaksjoner.

4.5. Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Farmakokinetiske interaksjoner

Metabolismen av budesonid hemmes av substanser som metaboliseres av CYP P450 3A4 (f. eks. itrakonazol, ritonavir). Samtidig administrering av disse potente inhibitorene av CYP P450 3A4 kan øke plasmanivået av budesonid. Samtidig bruk av disse legemidlene skal unngås dersom ikke fordelen oppveier den økte risikoen for systemiske bivirkninger. Symbicort som vedlikeholds og symptombehandling anbefales ikke til pasienter som bruker potente CYP 3A4 hemmere.

Farmadynamiske interaksjoner

Beta-blokkere kan svekke eller inhibere effekten av formoterol. Formoterol bør derfor ikke gis sammen med beta-blokkere (inkludert øyedråper) dersom det ikke er helt nødvendig.

Samtidig behandling med kinidin, disopyramid, prokainamid, fenotiaziner, antihistaminer (terfenadin), monoaminoksidase hemmere og trisykliske antidepressiva kan forlenge QT_c-intervallet og øke risiko for ventrikulære arytmier.

I tillegg kan L-dopa, L-tyroksin, oksytocin og alkohol nedsette kardial toleranse for beta₂-sympatomimetika.

Samtidig behandling med monoaminoksidase inhibitorer inkludert legemidler med tilsvarende egenskaper slik som furazolidon og prokarbazin kan utløse hypertensive reaksjoner.

Det er en forhøyet risiko for arrytmier hos pasienter som får samtidig anestesibehandling med halogenerte hydrokarboner.

Samtidig bruk av andre beta-adrenerge legemidler kan ha en mulig additiv effekt.

Hypokalemi kan øke risikoen for arytmier hos pasienter som behandles med digitalisglykosider.

Budesonid og formoterol er ikke vist å påvirke noen andre legemidler brukt i behandling av astma.

4.6. Graviditet og amming

Data vedrørende bruk av samtidig behandling med formoterol og budesonid under graviditet er ikke tilgjengelige. Data fra en studie av embryoføtal utvikling i rotte viste ingen tegn til tilleggseffekter av kombinasjonen.

Det finnes ikke adekvate data fra bruk av formoterol til gravide kvinner. I reproduksjonsstudier på dyr har formoterol gitt bivirkninger ved svært høye systemiske eksponeringsnivå (se pkt. 5.3).

Data fra ca. 2000 graviditeter eksponert for inhalert budesonid viste ingen økning i teratogenitet. I dyrestudier er glukokortikosteroider vist å gi misdannelser. (Se pkt. 5.3.) Dette er sannsynligvis ikke relevant hos mennesker som har brukt anbefalte doser.

Dyrestudier har vist at prenatal påvirkning av glukokortikosteroider øker risiko for intrauterin veksthemming, kardiovaskulær sykdom hos voksne og permanent endring i tetthet av glukokortikoide reseptorer, og omsetning og opptreden av neurotransmittere ved eksponering under det teratogene doseringsintervallet.

Symbicort bør kun brukes under graviditet når fordelene oppveier den potensielle risiko. Det bør brukes laveste effektive dose av budesonid som er nødvendig for å opprettholde adekvat astmakontroll.

Budesonid skilles ut i morsmelk. Man forventer imidlertid ingen effekter av budesonid i ammende barn der mor behandles med terapeutiske doser. Det er ikke kjent om formoterol går over i brystmelk hos mennesker. Hos rotter har man observert små mengder formoterol i brystmelk. Dersom man vurderer administrering av Symbicort til kvinner som ammer bør man vurdere om fordelen for moren er større enn den mulige risikoen for barnet.

4.7. Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Legemidlet antas ikke å påvirke evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner.

4.8. Bivirkninger

Da Symbicort inneholder både budesonid og formoterol, kan samme bivirkningsmønster forekomme som for enkeltsubstansene. Det er ikke observert økt forekomst av uønskede reaksjoner som følge av at de to substansene gis samtidig. De mest vanlige bivirkninger er farmakologisk forutsigbare bivirkninger av beta₂-agonist behandling, som tremor og palpitasjoner. Disse er milde og forsvinner vanligvis i løpet av få dagers behandling. I en klinisk treårsstudie med budesonid ved KOLS, så man forekomst av blåmerker og lungebetennelse med en frekvens på respektive 10% og 6%, sammenlignet med 4% og 3% i placebogruppen (respektive p<0,001 og p<0,01).

Bivirkninger forbundet med budesonid eller formoterol, er listet etter organklasse og frekvens. Frekvens er definert som svært vanlige (≥ 1/10), vanlige (≥ 1/100 og < 1/10), mindre vanlige (≥ 1/1 000 og < 1/100), sjeldne (≥ 1/10 000 og < 1/1000) og svært sjeldne (< 1/10 000):

Som ved annen inhalasjonsterapi kan paradoksal bronkospasme opptre i meget sjeldne tilfeller (se pkt. 4.4).

Behandling med beta₂-agonister kan føre til økte nivåer av insulin, frie fettsyrer, glyserol og ketonlegemer i blodet.

4.9. Overdosering

Det er sannsynlig at overdosering med formoterol vil gi bivirkninger som er typiske for beta₂- agonister: tremor, hodepine, palpitasjoner. Isolerte tilfeller av takykardi, hyperglykemi, hypokalemi, forlenget QT_c intervall, arytmier, kvalme og oppkast er rapportert. Det kan være aktuelt å gi støttebehandling og symptomatisk behandling. En dose på 90 mikrogram gitt i løpet av 3 timer til pasienter med akutt bronkial obstruksjon har ikke vist noen sikkerhetsrisiko.

Akutt overdosering med budesonid, selv med svært høye doser, forventes ikke å være et klinisk problem. Ved kronisk bruk i høye doser, kan systemiske effekter som hyperkortisisme og binyrebarksuppresjon forekomme.

Dersom Symbicortbehandlingen må stanses som følge av overdose av formoterol, skal behandling med passende inhalasjonskortikosteroid vurderes.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1. Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Adrenergika og andre antastmatika

ATC kode: R03AK07

Virkningsmekanisme og farmakodynamisk effekt

Symbicort inneholder formoterol og budesonid som har ulike virkningsmekanismer og som har additiv effekt med hensyn på å redusere astma- eksaserbasjoner. De spesifikke egenskapene til budesonid og formoterol gjør det mulig å bruke kombinasjonen både som vedlikeholds og symptombehandling, eller som vedlikeholdsbehandling av astma.

Budesonid

Budesonid er et glukokortikosteroid som har en doseavhengig antiinflammatorisk effekt i lungene når det inhaleres. Budesonid reduserer astmasymptomer og gir færreeksaserbasjoner. Inhalert budesonid gir mindre alvorlige bivirkninger enn systemiske kortikosteroider. Den eksakte virkningsmekanismen for den antiinflammatoriske effekten av glukokortikosteroider er ikke kjent.

Formoterol

Formoterol er en selektiv beta₂-agonist som fører til hurtig og langtidsvirkende relaksering av glatt bronkialmuskulatur hos pasienter med reversibel luftveisobstruksjon når den inhaleres. Den bronkodilaterende effekten er doseavhengig og inntrer innen 1-3 minutter. Effekten varer i minst 12 timer etter en enkelt dose.

Symbicort Turbuhaler

Astma

Klinisk effekt av Symbicort vedlikeholdsbehandling

Kliniske studier hos voksne har vist at bruk av kombinasjonen formoterol og budesonid har ført til forbedret astma symptomkontroll og lungefunksjon, og redusert antall eksaserbasjoner. I to 12 ukers studier var effekten på lungefunksjonen av Symbicort tilsvarende den effekten budesonid og formoterol har som enkeltsubstanser og overgår effekten av budesonid behandling alene. I alle behandlingsarmer ble en kortvirkende beta₂-agonist brukt ved behov. Det var ingen tegn til svekkelse av den anti-astmatiske effekten over tid.

I en 12 ukers studie ble 85 barn i alderen 6 til 11 år behandlet med en vedlikeholdsdose Symbicort (2 inhalasjoner av 80/4,5 mikrogram/inhalasjon 2 ganger daglig), og en kortvirkende beta₂-agonist brukt ved behov. Lungefunksjonen ble forbedret og preparatet og behandlingen ble godt tolerert sammenlignet med korresponderende dose budesonid Turbuhaler.

Klinisk effekt av Symbicort som vedlikeholds og symptombehandling

Totalt 12076 pasienter ble inkludert i 5 dobbel-blinde effekt og sikkerhetsstudier (4447 ble randomisert til Symbicort vedlikeholds og symptombehandling) med varighet 6 eller 12 måneder. Pasientene skulle ha symptomer på tross av bruk av inhalasjonssteroider.

1 de 5 studiene hvor Symbicort ble gitt som vedlikeholds og symptombehandling var det statistisk signifikant og klinisk relevant reduksjon i alvorlige eksaserbasjoner i alle sammenligninger. Dette inkluderer en sammenligning med Symbicort ved en høyere vedlikeholdsdose og med terbutalin som symptomlindrer (studie 735) og Symbicort med samme vedlikeholdsdose med enten formoterol eller terbutalin som symptomlindrer (studie 734) (tabell 1). I studie 735 var lungefunksjon, symptomkontroll og bruk av symptomlindrer lik i alle behandlingsgrupper. I studie 734, var det en reduksjon i symptomer og bruk av symptomlindrer samt at lungefunksjon ble forbedret i forhold til begge sammenligningsbehandlingene. I de 5 studiene samlet brukte pasientene som fikk Symbicort som vedlikeholds og symptombehandling i gjennomsnitt ingen inhalasjoner mot symptomer i 57 % av behandlingsdagene. Det var ingen tegn på toleranseutvikling over tid.

Tabell 1 Oversikt over alvorlige astmaeksaserbasjoner i kliniske studier.

^a                Sykehusinnleggelser/akutt legebehandling eller behandling med orale steroider

^b                Reduksjon i eksaserbasjonsraten er statistisk signifikant (P-verdi < 0,01) for begge sammenligninger

I to andre studier med pasienter som søkte legehjelp på grunn av akutte astmasymptomer, ga Symbicort tilsvarende rask og effektiv lindring av bronkokonstriksjon som salbutamol og formoterol.

KOLS

I to 12- måneders studier, ble effekten på lungefunksjon og eksaserbasjonsfrekvensen (definert som orale steroidkurer og/eller antibiotikakurer og/eller sykehusinnleggelser) hos pasienter med alvorlig KOLS evaluert. Gjennomsnittlig FEV1 ved inklusjon i studiene var 36 % av forventet normalverdi. Gjennomsnittlig antall eksaserbasjoner per år (som definert over) ble signifikant redusert med Symbicort, sammenlignet med behandling med formoterol eller placebo (gjennomsnittlig frekvens 1,4 sammenlignet med 1,8-1,9 i placebo/formoterol gruppen). Gjennomsnittlig antall dager med orale kortikosteroider/pasient i løpet av 12 måneder var noe redusert i Symbicort gruppen (7-8 dager/pasient/år sammenlignet med 11-12 og 9-12 dager i henholdsvis placebo og formoterol gruppene). Symbicort var ikke bedre enn behandling med formoterol, med hensyn til endring i lungefunksjonsparametere, slik som FEV1.

5.2. Farmakokinetiske egenskaper

Absorpsjon

Symbicort Turbuhaler og de korresponderende enkeltproduktene er bioekvivalente med hensyn til systemisk eksponering av respektive budesonid og formoterol. På tross av dette har man observert en liten økning i kortisol suppresjon etter administrering av Symbicort sammenlignet med enkeltproduktene. Forskjellen antas ikke å ha innvirkning på klinisk sikkerhet.

Det er ingen farmakokinetiske interaksjoner mellom budesonid og formoterol.

Farmakokinetiske parametre for de respektive substansene etter administrering av budesonid og formoterol som enkeltprodukter eller som Symbicort Turbuhaler er sammenlignbare. For budesonid var AUC noe høyere, absorpsjonshastigheten raskere og maksimal plasmakonsentrasjon høyere etter administrering av kombinasjonspreparatet. For formoterol var maksimal plasmakonsentrasjon den samme etter administrering av kombinasjonspreparatet. Inhalert budesonid absorberes rask og maksimal plasmakonsentrasjon nås i løpet av 30 minutter etter inhalasjon. I studier er gjennomsnittlig lungedeponering av budesonid 32 % til 44 % av avgitt dose etter inhalasjon via Turbuhaler. Den systemiske biotilgjengeligheten er ca. 49 % av avgitt dose.

Inhalert formoterol absorberes raskt og maksimal plasmakonsentrasjon nås innen 10 minutter etter inhalasjon. I studier er gjennomsnittlig lungedeponering av formoterol 28 % til 49 % av avgitt dose etter inhalasjon via Turbuhaler. Den systemiske biotilgjengeligheten er ca. 61 % av den avgitt dose.

Distribusjon og metabolisme

Plasmaprotein binding er ca 50 % for formoterol og 90 % for budesonid. Distribusjonsvolumet er ca 4 L/kg for formoterol og 3 L/kg for budesonid. Formoterol inaktiveres via konjugeringsreaksjoner (aktive O-demetylerte og deformylerte metabolitter dannes, men sees i hovedsak som inaktive konjugater). Budesonid metaboliseres i høy grad (Cirka 90 %) via first-pass metabolisme i lever til metabolitter med lav glukokortikosteroid aktivitet. Glukokortikosteroid aktivitet av hovedmetabolittene, 6β-hydroksy-budesonid og 16α-hydroksy-prednisolon, er mindre enn 1 % av aktiviteten av budesonid. Det er ingen tegn til metabolske interaksjoner eller fortrengningsreaksjoner mellom formoterol og budesonid.

Eliminasjon

Hoveddelen av en dose av formoterol transformeres via levermetabolisme etterfulgt av renal eliminasjon. Etter inhalasjon utskilles 8 % til13 % av den avgitte dosen av formoterol uforandret i urinen. Formoterol har høy systemisk clearance (ca 1.4 L/min) og den terminale eliminasjons halveringstiden er gjennomsnittlig 17 timer.

Budesonid elimineres hovedsakelig via CYP3A4. Metabolittene av budesonid elimineres uforandret eller i konjugert form via nyrene. Kun ubetydelige mengder uforandret budesonid er påvist i urinen.

Budesonid har høy systemisk clearance (ca 1.2 L/min), og plasma eliminasjons halveringstiden etter i.v. dosering er gjennomsnittlig 4 timer.

Farmakokinetiske data for budesonid og formoterol hos barn samt pasienter med nedsatt nyrefunksjon er ikke kjent. Økt systemisk eksponering for budesonid og formoterol kan forekomme hos pasienter med leversykdom.

5.3. Prekliniske sikkerhetsdata

De toksiske effektene sett i dyrestudier med budesonid og formoterol gitt i kombinasjon eller enkeltvis var effekter assosiert med forsterket farmakologisk aktivitet.

I reproduksjonsstudier i dyr har glukokortikosteroider slik som budesonid vist tegn til å forårsake misdannelser (åpen gane, skjelettmisdannelser). Resultatene av disse dyrestudiene synes imidlertid ikke å være relevante for mennesker ved anbefalt dosering. Reproduksjonsstudier med formoterol i dyr har vist en noe nedsatt fertilitet i hannrotter ved høy systemisk eksponering. Ved betydelig høyere doser enn de som oppnås i klinisk bruk har man observert nedgang i overlevelse hos for tidlig fødte individer samt nedsatt fødselsvekt. Resultater fra dyrestudier synes ikke å være relevante for mennesker.

6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1. Fortegnelse over hjelpestoffer

Laktosemonohydrat (inneholder melkeproteiner).

6.2. Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3. Holdbarhet

2 år

6.4. Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares ved høyst 30 °C med hetten godt lukket for å beskytte mot fuktighet.

6.5. Emballasje (type og innhold)

Symbicort Turbuhaler er en flerdose pulverinhalator drevet av innåndingsluft.

Inhalatoren er hvit med rød dreieskive. Inhalatoren er laget av ulike plastmaterialer (PP, PC, HDPE, LDPE, LLDPE, PBT). Hver inhalator inneholder 60 doser eller 120 doser. I hver pakning er det 1, 2, 3, 10 eller 18 inhalatorer.

Ikke alle pakningsstørrelser er pålagt markedsført.

6.6. Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

Ingen spesielle forholdsregler.

7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

AstraZeneca AS, Boks 200, Vinderen, 0319 OSLO

8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

00-5869

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

02.02 2001 / 31.01.2010

10. OPPDATERINGSDATO

20.05.2010