1. LEGEMIDLETS NAVN
Xalcom øyedråper, oppløsning
2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING
1 ml oppløsning inneholder latanoprost 50 mikrogram og timololmaleat 6,8 mg ekvivalent til timolol 5,0 mg.
For fullstendig liste over hjelpestoffer se pkt. 6.1
3. LEGEMIDDELFORM
Øyedråper, oppløsning.
Oppløsningen er en klar, fargeløs væske.
4. KLINISKE OPPLYSNINGER
4.1. Indikasjoner
Til nedsettelse av intraokulært trykk hos pasienter med åpenvinkelglaukom og okulær hypertensjon når behandling med betablokkere eller prostaglandinanaloger ikke gir tilstrekkelig effekt.
4.2. Dosering og administrasjonsmåte
Anbefalt dose for voksne (og eldre)
Anbefalt dose er en dråpe i det syke øyet/øynene en gang daglig.
Hvis man har glemt en dose, bør man fortsette behandlingen med en dråpe dagen etter.Dosen bør ikke overskride en dråpe i det syke øyet/øynene daglig.
Administrering
Kontaktlinser må fjernes før øyedråper gis, og kan gjeninnsettes etter 15 minutter. Hvis Xalcom brukes sammen med andre øyedråper, bør preparatene gis med minst 5 minutters mellomrom.
Bruk hos barn og unge
Sikkerhet og effekt hos barn og unge er ikke fastslått.
4.3. Kontraindikasjoner
Xalcom er kontraindisert til pasienter med:
- Pågående eller tidligere bronkial astma, eller annen uttalt kronisk obstruktiv lungesykdom.
Sinus bradykardi, AV-blokk grad II og III, åpenbar hjertesvikt, kardiogent sjokk.
Overfølsomhet for virkestoffene eller for ett eller flere av hjelpestoffene.
4.4. Advarsler og forsiktighetsregler
Systemisk effekt
I likhet med andre øyedråper, kan Xalcom absorberes systemisk. Da Xalcom inneholder betablokkeren timolol, kan man se samme type kardiovaskulære og pulmonale bivirkninger som ved bruk av systemiske betablokkere. Hjertesvikt bør kontrolleres nøye før start av behandling med timolol. Pasienter med alvorlige hjertesykdommer i epikrisen bør få nøye oppfølging, bl.a. med hensyn til pulsfrekvens. Ved administrering av timololmaleat er det blitt rapportert respiratoriske og kardiale reaksjoner, dødsfall som følge av bronkospasmer hos pasienter med astma, og i sjeldne tilfeller er det rapportert død som følge av hjertesvikt. Beta-blokkere bør brukes med forsiktighet til pasienter som har lett for å få spontan hypoglykemi, eller til pasienter med labil, insulinavhengig diabetes, da betablokkere kan maskere symptomer på akutt hypoglykemi. Betablokkere kan også maskere tegn på hypertyreoidisme og forårsake forverring av prinzmetal angina, alvorlige perifere og sentrale sirkulatoriske forstyrrelser og hypotensjon.
Anafylaktiske reaksjoner
Pasienter med atopi og alvorlige anafylaktiske reaksjoner mot en rekke allergener i anamnesen kan respondere dårligere på vanlige doser adrenalin, som brukes til behandling av anafylaktisk sjokk, når de bruker betablokkere.
Tilleggsbehandling
Timolol kan ha interaksjoner med andre legemidler. Se pkt. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon.
Effekt på intraokulært trykk eller kjente systemiske virkninger av betablokade kan bli potensert når Xalcom gis til pasienter som samtidig bruker en peroral betablokker. Samtidig bruk av to lokale betablokkere, eller to lokale prostaglandiner, anbefales ikke.
Okulære effekter
Latanoprost kan gradvis forandre øyefargen gjennom en økning av det brune pigmentet i iris (heterochromia iridis). I likhet med erfaringer fra latanoprost øyedråper, er det sett økning av iris-pigmentering hos 16-20% av alle pasienter behandlet med Xalcom i løpet av ett år (basert på fotografier). Spesielt hos pasienter med blandet øyefarge, dvs. blå-brun, grønn-brun, grå-brun eller gul-brun iris. Fargeendringen skyldes øket innhold av melanin i melanocyttene i irisstroma. Det brune pigmentet brer seg vanligvis rundt pupillen konsentrisk mot periferien, men hele iris eller deler av den kan bli mer brunfarget. Hos pasienter med homogent blå, grå, grønne eller brune øyne er endring i øyefarge kun registrert en sjelden gang i løpet av to års behandling i kliniske studier med latanoprost.
Fargeforandringen utvikler seg langsomt og oppdages først etter måneder eller år. Den er ikke sett i sammenheng med andre symptomer eller patologiske forandringer.
Etter avsluttet behandling har det ikke forekommet ytterligere forandring. Den allerede forandrede irisfargen forblir sannsynligvis permanent.
Irisnaevi eller irisfregner påvirkes ikke av behandlingen.
Ansamling av pigment i trabekelverket eller i fremre kammer forøvrig er ikke observert, men pasienter under behandling bør undersøkes regelmessig. Avhengig av den kliniske situasjonen kan behandlingen avbrytes om øket irispigmentering opptrer.
Før behandling starter skal pasientene informeres om mulighetene for økt pigmentering. Behandling av personer med ensidig glaukom kan resultere i forskjellig farge på iris.
Det er ingen erfaring med latanoprost ved inflammatoriske eller neovaskulære tilstander i øyet, eller trangvinklede eller kongenitale glaukom. Erfaring med latanoprostbehandling ved åpenvinklet glaukom hos pseudofake pasienter og ved pigmentglaukom er begrenset. Latanoprost har ingen eller ubetydelig effekt på pupillen, men det finnes ingen erfaring fra behandling av akutt trangvinkel-glaukom. Derfor må det anbefales at Xalcom kun brukes etter grundig overveielse ved slike tilstander inntil man har mer erfaring.
Makulaødem, inklusive cystoid macula ødem er registrert hos noen få pasienter behandlet med latanoprost. Dette er hovedsakelig registrert hos afake pasienter, hos pseudofake pasienter med rift i bakre linsekapsel eller hos pasienter med kjent risiko for makulaødem. Xalcom bør brukes med forsiktighet hos disse pasientene.
Etter filtrasjonskirurgi er koroidalavløsning blitt rapportert ved samtidig bruk av trykksenkende midler (f.eks. timolol, acetazolamid).
Xalcom inneholder benzalkoniumklorid, som ofte brukes som konserveringsmiddel i øyepreparater. Benzalkoniumklorid er blitt rapportert å forårsake punktuell keratopati og/eller toksisk ulcerøs keratopati, og kan gi irritasjon på øyet.. Nøye oppfølging kreves derfor ved hyppig eller langvarig bruk hos pasienter med tørre øyne eller som kan ha corneaskade. Benzalkoniumklorid kan avleires i kontaktlinser og misfarge myke kontaktlinser. Alle kontaktlinser må derfor fjernes før øyedråpene gis, og kan gjeninnsettes tidligst 15 minutter etter dosering.
4.5. Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon
Det er ikke utført spesifikke legemiddelinteraksjonstudier med Xalcom.
Det har vært rapportert om paradoksal økning i intraokulært trykk når to prostaglandinanaloger gis i øyet samtidig. Det er derfor ikke anbefalt å bruke to eller flere prostaglandiner, prostaglandinanaloger eller prostaglandinderivater.
Effekten på intraokulært trykk eller de kjente effektene ved systemisk beta-blokkade kan forsterkes når Xalcom gis til pasienter som allerede får orale beta-adrenerge blokkerende midler, og bruk av to eller flere topikale beta-adrenerge blokkerende midler er ikke anbefalt.
Mydriasis har blitt rapportert i noen tilfeller når timolol er gitt med adrenalin.
Samtidig bruk av Xalcom og systemisk behandling med kalsiumantagonister, katekolaminreduserende stoffer eller betablokkere, antiarrytmika (også amiodarone og kinidin), digitalispreparater eller parasypatomimetika, kan føre til additive effekter som hypotensjon og/eller markert bradykardi.
Den hypertensive reaksjonen ved plutselig seponering av klonidin kan forsterkes av betablokkere.
Betablokkere kan forsterke den hypoglykemiske effekten av legemidler mot diabetes. Betablokkere kan maskere tegn og symptomer på hypoglykemi (se punkt 4.4. Advarsler og forsiktighetsregler).
4.6. Graviditet og amming
Graviditet:
Latanoprost
Det finnes ingen adekvate data fra bruk av latanoprost til gravide kvinner. Studier hos dyr har vist repoduktiv toksisitet (se pkt 5.3). Den potensielle risikoen hos mennesker er ikke klarlagt.
Timolol
Kontrollerte epidemiologiske studier med systemisk bruk av beta-blokkere indikerte ikke misdannelser, men farmakologiske effekter slik som bradykardi har allerede blitt observert hos foster eller hos nyfødte.
Xalcom bør derfor ikke brukes ved graviditet ( se pkt. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata).
Amming:
Timolol går over i brystmelk. Latanoprost og dets metabolitter kan passere over i brystmelk. Xalcom bør derfor ikke brukes av kvinner som ammer.
4.7. Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner
Øyedråpene kan gi forbigående sløret syn etter drypping. Pasienten bør ikke kjøre bil eller bruke maskiner før dette har gått over.
4.8. Bivirkninger
For latanoprost er de fleste bivirkninger relatert til øye/syn. I data fra forlengelse av de pivotale studiene for Xalcom utviklet 16 - 20 % av pasientene økning i irispigmentering, som kan være permanent. I en åpen, 5-årig sikkerhetsstudie på latanoprost utviklet 33 % av pasientene irispigmentering (se pkt. 4.4). Andre okulære bivirkninger er som regel forbigående og oppstår ved administrering. For timolol er de mest alvorlige bivirkningene systemiske, inklusive bradykardi, arytmi, hjertesvikt med stuvning, bronkospasme og allergiske reaksjoner.
Behandlingsrelaterte bivirkninger sett i kliniske utprøvninger med Xalcom er listet under.
Bivirkningene er kategorisert etter frekvens på denne måten: svært vanlige (≥1/10), vanlige (≥1/100, <1/10), mindre vanlige (≥1/1000, <1/100), sjeldne (≥1/10000, <1/1000) og svært sjeldne (<1/10000).
Nevrologiske sykdommer:
Mindre vanlige: Hodepine.
Øyesykdommer:
Svært vanlige: Økning i irispigmentering.
Vanlige: Irritasjon i øyet (inklusive stikking, brenning og kløe), smerter i øyet.
Mindre vanlige: Hyperemi i øyet, konjunktivitt, tåkesyn, øket tåredannelse, betennelse i øyelokket, forandringer på hornhinnen.
Hud- og underhudssykdommer:
Mindre vanlig: Hudutslett, kløe.
Andre bivirkninger er sett spesifikt ved bruk av de enkelte komponentene i Xalcom, enten i kliniske studier, spontanrapporter eller i tilgjengelig litteratur.
For latanoprost gjelder det:
Nevrologiske sykdommer:
Svimmelhet.
Øyesykdommer:
Hårforandringer i øyevipper eller vellus (økt lengde, tykkelse, pigmentering og antall hår). Punktvise overflatesår i epitel, periorbitalt ødem, iritt/uveitt, makulaødem (hos afake pasienter, pseudofake pasienter med rift i bakre linsekapsel eller andre pasienter som har andre risikofaktorer for makulaødem), tørre øyne, hornhinnebetennelse, ødem og overflatesår i hornhinnen, øyevipper som vender i feil retning og kan gi irritasjon på øyet.
Hjertesykdommer:
Forverring av angina hos pasienter med tidligere sykdomshistorie, palpitasjoner.
Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum:
Astma, forverring av astma og dyspné.
Hud- og underhudssykdommer:
Mørkere øyelokk.
Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett:
Leddsmerter, muskelsmerter.
Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet:
Brystsmerter.
For timolol gjelder det:
Forstyrrelser i immunsystemet:
Tegn og symptomer på allergiske reaksjoner inkludert angioødem, urticaria, lokalisert og generell kløe.
Psykiatriske lidelser:
Depresjon, hukommelsestap, nedsatt libido, søvnløshet, mareritt.
Nevrologiske sykdommer:
Svimmelhet, parestesier, cerebral iskemi, cerebrovaskulære hendelser, økning av tegn og symptomer på myasthenia gravis, synkope.
Øyesykdommer:
Tegn og symptomer på okulær irritasjon inkludert keratitt, nedsatt korneal sensitivitet og tørre øyne, synsforstyrrelser inkludert refraktære forandringer (kan i noen tilfeller skyldes seponering av behandling med miotika), dobbeltsyn, ptose, koroidal avløsning (etter filtrasjonskirurgi).
Sykdommer i øre- og labyrint:
Tinnitus.
Hjertesykdommer:
Palpitasjoner, arytmi, bradykardi, hjertestans, hjerteblokk, hjertesvikt med stuvning.
Karsykdommer:
Hypotensjon, Raynauds fenomen, kalde hender og føtter.
Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum:
Bronkospasme (oftest hos pasienter med eksisterende bronkospastisk sykdom), dyspné og hoste.
Gastrointestinale lidelser:
Kvalme, diaré, dyspepsi, munntørrhet.
Hud- og underhudssykdommer:
Alopesi, psoriasislignende utslett eller forverring av psoriasis.
Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet:
Asteni/tretthet, brystsmerter, ødem.
4.9. Overdosering
Der er ingen rapporterte tilfeller av overdosering med Xalcom hos mennesker.
Symptomer ved overdose med timolol brukt systemisk: bradykardi, hypotensjon, bronkospasme og hjertestans. Ved slike hendelser skal det gis symptomatisk og støttende behandling. Studier har vist at timolol ikke fjernes lett ved dialyse.
Foruten okulær irritasjon og røde øyne er ingen andre okulære eller systemiske bivirkninger kjent ved overdosering med latanoprost.
Dersom latanoprost ved uhell svelges, gis symptomatisk behandling. Mageskylling hvis nødvendig.
Latanoprost blir i stor grad metabolisert via første passasjen i leveren. Intravenøs infusjon av 3 mikrogram/kg i friske frivillige ga ingen symptomer, men infusjon av 5,5 – 10 mikrogram/kg ga oppkast, magesmerter, svimmelhet, tretthet, hetetokter og svetting. Dette var utslag av mild til moderat art som ble borte av seg selv 4 timer etter avsluttet infusjon.
5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER
5.1. Farmakodynamiske egenskaper
Farmakoterapeutisk gruppe: Oftalmologiske, betablokkerende midler - Timolol, kombinasjoner, ATC-kode: S01ED51
Virkningsmekanisme:
Xalcom inneholder to komponenter: latanoprost og timololmaleat. Begge komponenter reduserer det intraokulære trykket (IOP), men har forskjellige virkningsmekanismer. Kombinert gir produktene en større IOP reduksjon enn hver av produktene administrert alene.
Latanoprost, en prostaglandin F 2α analog, er en selektiv prostanoid FP reseptor agonist som reduserer IOP ved å øke drenasjen av kammervann hovedsakelig gjennom det uveosklerale avløp. Man har også i noen tilfeller sett en økt drenasje gjennom trabekelverket. Latanoprost har ingen effekt på kammervannsproduksjonen, blod-kammervanns-barrieren eller på den intraokulære blodgjennomstrømningen. Kronisk behandling med latanoprost i apeøyne hvor linsen var fjernet, påvirket ikke de retinale blodkar målt ved fluorescein angiografi. Latanoprost har ikke indusert fluorescein-lekkasje i bakre segment hos menneske med pseudofake øyne (øyne med implantert linse) etter kort tids behandling.
Timolol er en beta-1og beta-2 (ikke-selektiv) adrenerg reseptor blokker uten signifikant sympatikomimetisk effekt, depressiv effekt på myokard eller membranstabiliserende aktivitet. Timolol senker IOP ved å redusere dannelsen av kammervann i ciliarepitelet. Den eksakte virkningsmekanismen er ikke klarlagt. Hemming av c-AMP-syntese på grunn av endogen beta-adrenerg stimulering er mulig. Timolol gjør ikke blod-kammervannsbarrieren mer gjennomtrengelig for plasmaproteiner. Den okulære blodgjennomstrømningen hos kanin ble ikke påvirket ved timolol behandling over tid.
Farmakodynamiske effekter
Kliniske resultater
I dose respons studier med Xalcom er det vist signifikant større senking av IOP i gjennomsnitt pr.døgn, sammenlignet med latanoprost og timolol administrert en gang daglig som monoterapi.
Den IOP senkende effekten av Xalcom ble sammenlignet med latanoprost og timolol i monoterapi i to kontrollerte, dobbelt-blinde kliniske studier over 6 måneder hos pasienter med IOP på minst
25 mm Hg eller høyere. Etter en 2-4 uker ”run-in” med timolol sank gjennomsnittet av IOP med 5 mm Hg. Gjennomsnittlig IOP pr. døgn ble ytterligere redusert til 3.1, 2.0 og 0.6 mm Hg etter 6 måneder ved behandling med henholdsvis Xalcom, latanoprost og timolol (to ganger daglig). Den IOP senkende effekten av Xalcom ble opprettholdt i ytterligere 6 måneder i en ublindet forlengelse av disse studiene.
Eksisterende data indikerer at dosering om kvelden kan være mer effektivt enn dosering om morgenen ved senking av IOP. Ved vurdering av dose enten om morgenen eller om kvelden må man imidlertid ta hensyn til pasientens livsstil og mulighet for å følge behandlingen.
Dersom effekten av den faste kombinasjonen er utilstrekkelig, må man huske at resultater fra studier indikerer at administrering av timolol to ganger daglig og latanoprost en gang daglig likevel kan være effektivt.
Effekten av Xalcom innsetter etter en time og maksimal effekt oppnås etter seks til åtte timer.
Etter noen dagers behandling gir Xalcom tilstrekkelig trykksenkende effekt i inntil 24 timer.
5.2. Farmakokinetiske egenskaper
Latanoprost
Latanoprost er et isopropyl ester prodrug som i seg selv er inaktivt, men som etter hydrolyse av esterase i hornhinnen til sin syreform blir biologisk aktiv. Latanoprost absorberes godt gjennom hornhinnen og alt legemiddel som når kammervannet blir hydrolysert ved denne passasjen.
Humanstudier indikerer at maksimum konsentrasjonen i kammervannet, ca. 15-30ng/ml, oppnås ca.
2 timer etter lokal administrasjon av latanoprost alene.
Ved lokal admininstrering på ape har man funnet at latanoprost primært distribuereres til det fremre kammer, konjuntiva og til øyelokkene.
Distribusjonsvolum hos menneske er 0,16 l/kg og syreformen av latanoprost har en clearance på
0,40 l/time/kg, noe som gir en halveringstid på 17 minutter. Biotilgjengeligheten av syreformen av latanoprost er ca. 45 % etter topikal administrering. Syreformen av latanoprost har en plasmaproteinbinding på 87%. Det er praktisk talt ingen nedbrytning av syreformen av latanoprost i øyet. Nedbrytningen foregår hovedsakelig i leveren. Hovedmetabolittene, 1,2-dinor og 1,2,3,4- tetranor metabolitter, utøver ingen eller bare svak biologisk aktivitet i dyreforsøk og utskilles hovedsakelig gjennom urin.
Timolol:
Maksimum konsentrasjonen av timolol i kammervannet oppnås ca. en time etter topikal administrasjon av øyedråpene. Deler av dosen absorberes systemisk og maksimal plasmakonsentrasjon på 1 ng/ml oppnås 10-20 minutter etter administrering av en dråpe i hvert øye daglig (300 mikrogram/dag). Halveringstiden for timolol i plasma er ca. 6 timer. Timolol metaboliseres hovedsakelig i leveren. Metabolittene utskilles sammen med noe umetabolisert timolol i urin.
Xalcom:
Det er ikke sett farmakokinetiske interaksjoner mellom latanoprost og timolol. En tendens til ca. 2 ganger økt konsentrasjon av syreformen av latanoprost er blitt observert i kammervannet, 1-4 timer etter administrasjon av Xalcom, sammenlignet med monoterapi.
5.3. Prekliniske sikkerhetsdata
Den okulære og systemiske sikkerhetsprofilen til de individuelle komponentene er velkjent. Ingen bivirkninger av lokal eller systemisk art ble sett på kanin behandlet med kombinasjonsproduktet eller behandlet med hvert av produktene i kombinasjon. Prekliniske data på hver av komponentene indikerer ingen spesiell fare for mennesker basert på konvensjonelle studier av sikkerhetsfarmakologi, gentoksisitet eller karsinogenitet. Latanoprost påvirket ikke korneal sårtilheling i kaninøyne, mens timolol hemmet dette hos kanin og ape når stoffet ble administrert mer enn en gang daglig.
Latanoprost har ikke vist reproduksjonstoksisitet hos rotte av begge kjønn og ingen teratogen effekt hos rotte eller kanin er blitt observert. Ingen embryotoksisk effekt er observert hos rotte etter intravenøse doser opp til 250 mikrogram/kg/dag, men latanoprost var embryotoksisk i kanin, karakterisert ved økt forekomst av sen resorpsjon og abort, og redusert fostervekt ved intravenøse doser på 5 mikrogram/kg/dag (ca. 100 ganger klinisk dose) og høyere. Timolol viste ingen reproduksjonstoksisitet hos rotte av begge kjønn eller teratogen effekt på mus, rotte eller kanin.
6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER
6.1. Fortegnelse over hjelpestoffer
Natriumklorid
Benzalkoniumklorid (0,2 mg/ml)
Natriumdihydrogenfosfatmonohydrat
Dinatriumfosfat, vannfritt
Saltsyre, oppløsning (justering av pH til 6.0)
Natriumhydroksid, oppløsning (justering av pH til 6.0)
Vann til injeksjonsvæsker
6.2. Uforlikeligheter
Utfellinger vil oppstå in vitro hvis øyedråper som inneholder tiomersal blir blandet med Xalatan. Dersom tiomersal-holdige øyedråper må brukes samtidig med Xalcom, skal øyedråpene administreres med et intervall på minst fem minutter.
6.3. Holdbarhet
2 år.
Holdbar etter åpning av beholder: 4 uker.
6.4. Oppbevaringsbetingelser
Oppbevares i kjøleskap (2°C – 8°C).
Åpnet flaske: Oppbevares ved høyst 25°C.
Oppbevares flasken i ytteremballasjen.
6.5. Emballasje (type og innhold)
LDPE øyedråpeflaske (5 ml) og dråpespiss, HDPE skrukork og LDPE beskyttelseshette.
Hver plastflaske inneholder 2,5 ml øyedråpeoppløsning.
Pakningsstørrelser:
1 x 2,5 ml
3 x 2,5 ml
6 x 2,5 ml
Ikke alle pakninger vil nødvendigvis bli markedsført.
6.6. Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering
Forseglingen fjernes før bruk.
7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN
Pfizer AS
Lysaker
Oslo
8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)
01-2209
9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE
2001-08-06 / 2005-12-15
10. OPPDATERINGSDATO
11.02.2009