1. LEGEMIDLETS NAVN
Loette 28 tabletter, filmdrasjerte
2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING
Levonorgestrel 100 µg, etinyløstradiol 20 µg
For fullstendig liste over hjelpestoffer se punkt 6.1
3. LEGEMIDDELFORM
Aktive tabletter (21 tabletter): Tablett, filmdrasjert (vannbasert drasjering)
Inaktive tabletter (7 tabletter): Tablett, filmdrasjert
4. KLINISKE OPPLYSNINGER
4.1. Indikasjoner
Antikonsepsjon
4.2. Dosering og administrasjonsmåte
HVORDAN TAS Loette 28:
Tablettene må tas i den rekkefølge som er angitt på brettet. Tablettene inntas hver dag til omtrent samme tid, og sammen med noe å drikke. Det skal tas én tablett hver dag sammenhengende i 28 dager. I denne perioden inntreffer en bortfallsblødning som starter 2-3 dager etter siste aktive tablett og vil kunne vare inntil neste brett påbegynnes.
OPPSTART
Ingen tidligere hormonell prevensjonsbruk (i løpet av den siste måneden)
Medisineringen skal starte på dag 1 i kvinnens normale syklus (dvs første dagen av menstruasjonsblødningen). Det er tillatt å starte på dag 2-7, men i løpet av den første perioden anbefales da i tillegg en annen prevensjonsmetode (f.eks. kondomer og sæddrepende middel) i løpet av de 7 første dagene en tar tablettene.
Skifte fra et annet kombinasjonspreparat
Kvinnen bør starte med Loette 28 dagen etter den vanlige tablettfrie perioden eller perioden med inaktive tabletter på foregående kombinasjonspreparat.
Skifte fra et rent progestagen-preparat (minipille, progestageninjeksjon, -implantat)
Kvinnen kan når som helst skifte fra minipille og begynne med Loette 28 neste dag. Hun bør starte med Loette 28 dagen etter fjerning av et implantat eller, dersom hun bruker injeksjon, dagen da neste injeksjon skal foretas. I alle disse situasjonene, bør kvinnene anbefales å bruke tilleggsprevensjon de 7 første dagene hun tar tablettene.
Etter abort i første trimester
Kvinnen kan starte umiddelbart. Andre prevensjonsmetoder er i så fall ikke nødvendig.
Etter fødsel eller abort i andre trimester
Siden den umiddelbare post-partum perioden er assosiert med en økt risiko for tromboemboli, skal p-piller ikke anvendes tidligere enn 28 dager etter fødsel hos ikke ammende mødre eller etter abort i andre trimester. Kvinnen skal anbefales å bruke tilleggsprevensjon de 7 første dagene hun tar tabletten. Dersom samleie har funnet sted, må graviditet utelukkes før en starter med et kombinasjonspreparat, ellers må kvinnen vente på sin første menstruasjonsperiode. (se 4.4 Forsiktighetsregler: Tromboemboli og 4.6 Graviditet og amming).
FORHÅNDSREGLER VED UTELATTE TABLETTER.
Beskyttelse mot graviditet kan reduseres dersom tabletter glemmes og spesielt dersom tabletter glemmes på en slik måte at den tablettfrie perioden forlenges.
Forutsatt at brukeren er mindre enn 12 timer forsinket i å ta aktive tabletten, skal hun ta den så snart hun husker det og de videre tablettene skal tas til vanlig tid.
Dersom hun er mer enn 12 timer forsinket i å ta aktive tabletten, kan prevensjonsbeskyttelsen være redusert
Brukeren skal ta den siste glemte tabletten så snart hun husker det, selv om dette betyr at hun må ta to tabletter på en dag. Hun fortsetter deretter å ta tablettene til vanlig tid. I tillegg, må hun bruke annen prevensjon som kondom i de neste 7 dagene.
Dersom disse 7 siste dagene går ut over den siste aktive tabletten i det nåværende brettet, skal hun starte på neste brett umiddelbart uten å spise de inaktive tabletterne. Dette beskytter mot et utvidet avbrudd i medisineringen, noe som ville kunne medføre økt risiko for ovulasjon. Det er liten sannsynlighet for at brukeren vil få blødning før på slutten av det andre brettet, men spor- eller gjennombruddsblødning kan inntreffe.
Dersom brukeren ikke får menstruasjonsblødning på slutten av det andre brettet, må mulighetene for graviditet undersøkes før en starter med tabletter fra det neste brettet.
Dersom man glemmer en av de inaktive tabletten spiller dette ingen rolle, forutsatt at man starter på nytt brett den 8.dag.
RÅD VED OPPKAST
Dersom oppkast skjer innen 4 timer etter at tablettene er tatt, blir ikke absorpsjonen fullstendig. I slike tilfeller, gjelder rådet som for Utelatte tabletter. Kvinnen må ta de(n) ekstra tabletten(e) fra et nytt brett.
HVORDAN UTSETTE EN MENSTRUASJON
For å utsette en menstruasjon må kvinnen fortsette med neste brett uten inaktive tablett periode. Forsinkelsen kan forlenges som ønsket, helt til slutten av det andre brettet. I løpet av utsettelsen kan kvinnen oppleve gjennombruddsblødning eller blødningsspor.
Vanlig dosering av Loette 28 gjenopptas etter den normale 7 dagers inaktive tablett perioden.
4.3. Kontraindikasjoner
P-piller skal ikke brukes av kvinner med noe av følgende:
- Tromboflebitt eller tromboemboliske lidelser;
- Dyp venetrombose
- En tidligere historie med dyp venetrombose eller tromboemboliske lidelser;
- Cerebrovaskulære eller kardiovaskulære lidelser;
- Trombogene valvulopatier
- Arvelig eller ervervet trombofili
- Migrene/Hodepine med fokale neurologiske symptomer, slik som aura
- Trombogene rytmeforstyrrelser
- Alvorlig diabetes med vaskulære forandringer
- Alvorlig ubehandlet hypertensjon.
- Kjent eller mistenkt cancer mammae;
- Cancer i endometriet eller andre verifiserte eller mistenkte østrogen-avhengige neoplasier.
- Cholestatisk gulsott under graviditet, eller gulsott ved tidligere bruk av p-piller av kombinasjonstypen;
- Lever-adenomer eller leverkreft:
- Udiagnostiserte unormale vaginalblødninger;
- Verifisert eller mistenkt graviditet;
- Hypersensitivitet ovenfor noen av preparatets innholdsstoffer.
4.4. Advarsler og forsiktighetsregler
Før behandling initieres, foretas grundig undersøkelse inkludert mammarundersøkelse, blodtrykksmåling, samt en grundig familieanamnese. Hyppigheten og typen av etterfølgende undersøkelse bør være basert på etablerte retningslinjer og tilpasses den enkelte kvinne på grunnlag av klinisk tilstand. Forstyrrelser i koagulasjonssystemet skal utelukkes hvis det i nærmeste familie allerede i yngre år har forekommet tromboemboliske sykdommer (først og fremst dyp venetrombose, hjerteinfarkt, slaganfall). Ved unormale vaginalblødninger skal undersøkelser gjennomføres for å utelukke kreft. Kvinner fra familier med økt forekomst av brystkreft eller som har benigne brystknuter, må følges spesielt nøye opp.
Tromboemboliske lidelser og andre vaskulære problemer
Sigarettrøyking øker risikoen for alvorlige kardiovaskulære bivirkninger ved bruk av p-piller. Denne risikoen øker med alder og mye røyking (15 sigaretter eller flere per dag) og er ganske markert hos kvinner over 35 år. Kvinner som bruker p-piller må på det sterkeste anbefales ikke å røyke.
Arterietrombose og tromboemboli
Bruk av perorale kombinasjons-p-piller øker risikoen for arterietrombose og tromboemboli. Rapporterte hendelser inkluderer hjerteinfarkt og cerebrovaskulære hendelser (iskemi og blødningsslag, transitorisk iskemisk attakk).
Det er et godt terapeutisk prinsipp å minimere eksponeringen for østrogener og progestagener. Forskrevet dosregime for enhver østrogen-/progestagenkombinasjon bør være et som inneholder minst mulig østrogen og progestagen, men som likevel er sikkert og møter pasientens behov.
Risikoen for arterietrombose og tromboemboli øker ytterligere hos kvinner med underliggende risikofaktorer.
P-piller må brukes med forsiktighet hos kvinner med risikofaktorer for kardiovaskulære lidelser.
Eksempler på risikofaktorer for arterietrombose og tromboemboli er:
- røyking
- hypertensjon
- hyperlipidemi
- overvekt
- økt alder
Hypertensjon har vist seg å være en risiko faktor for både brukere og ikke-brukere, for begge typer slag, mens røyking ser ut til å øke risikoen for blødnings-slag. Ved markant blodtrykksstigning bør preparatet seponeres.
Kvinner som bruker perorale kombinasjons-p-piller og som har migrene (spesielt migrene med aura), kan ha økt risiko for slag.
Venetrombose og tromboembolier
Bruk av p-piller er forbundet med økt risiko for tromboemboli og tromboembolske lidelser. Venøs tromboemboli (VTE) manifistert som dyp venetrombose og/eller pulmonær emboli, kan oppstå ved bruk av alle kombinasjonspreparat. Opptrer tegn på emboli (f.eks. akutte brystsmerter, tungpusthet, syns- eller hørselsforstyrrelser, smerter og hevelse i en eller begge underekstremitetene) under behandlingen skal preparatet seponeres og pasienten undersøkes nøye.
Bruk av p-piller som inneholder en kombinasjon av hormoner, øker risikoen for venøs trombose og tromboembolisk sykdom, sammenlignet med om man ikke bruker p-piller. Den økte risikoen er størst blant førstegangsbrukere av kombinasjons-p-piller det første året. Risikoen for venøs trombose og tromboembolisk sykdom er imidlertid mindre enn under graviditet, da risikoen beregnes til 60 tillfeller av 100 000 kvinneår. Venøs tromboembolism er dødelig i 1-2% av tillfellene.
Risikoen øker ytterligere hos kvinner med tilstander som predisponerer for venetrombose og tromboembolier.
Eksempler på faktorer som predisponerer for venetrombose og tromboembolier er:
- overvekt
- kirurgiske inngrep eller skader som øker risikoen for trombose
- nylig gjennomgått fødsel eller abort i andre trimester
- forlenget immobilisering
- økt alder
Dersom det er mulig, bør bruken av p-piller avsluttes minst fire uker før og i to uker etter kirurgiske inngrep som medfører en forhøyet risiko for tromboemboli. Det samme gjelder under og etter lang tids immobilisering.
Lever-neoplasier
Bruk av p-piller er assosiert med godartede adenomer i lever, selv om insidensen av disse godartede tumorene er sjeldne. Risikoen ser ut til å øke med varigheten av bruken av perorale kombinasjons-p-piller. Disse ytre seg som akutte buksmerter eller akutt intraabdominell blødning. Preparatet skal da seponeres og pasienten undersøkes nøye. Ruptur av slike sjeldne, godartede, lever-adenomer kan forårsake død gjennom intra-abdominal blødning.
Studier har vist en øket risiko for utvikling av hepatocellular cancer ved lang tids bruk av p-piller, men disse krefttypene er ekstremt sjeldne.
Kvinner som tidligere har hatt kolestase forårsaket av perorale kombinasjons-p-piller, eller har hatt kolestase under graviditet, har større risiko for å få denne tilstanden ved bruk av perorale kombinasjons-p-piller. Pasienter som bruker perorale kombinasjons-p-piller bør derfor overvåkes nøye, og dersom tilstanden vender tilbake, bør behandlingen avbrytes.
Synsskader
Det har vært rapportert tilfeller av retinal vaskulær trombose ved bruk av p-piller. P-piller må seponeres dersom det forekommer uforklarlige delvise eller fullstendige synsforstyrrelser, proptose eller dobbeltsyn; papillødem, eller skader i retina-vaskulaturen.
Effekter på karbohydratmetabolisme.
Glukoseintoleranse er blitt rapportert hos brukere av p-piller. Hos kvinner som ikke lider av diabetes, finner man at lavdose p-piller ikke har noen effekt på fastende blodsukker. På grunn av de påviste effektene, skal kvinner med diabetes eller nedsatt glukosetoleranse følges nøye opp når de bruker p-piller.
Forhøyet blodtrykk
En økning i blodtrykket er blitt rapportert hos kvinner som bruker p-piller, og denne økningen er klarere hos eldre kvinner og ved langvarig bruk.
Kvinner med en sykehistorie med hypertensjon eller hypertensjons-relaterte lidelser, eller nyrelidelser må rådes til å anvende andre prevensjonsmetoder. Dersom kvinner med hypertensjon velger å bruke p-piller, må de overvåkes nøye og dersom signifikant økning av blodtrykket oppstår, må preparatet seponeres (se pkt. 4.3 Kontraindikasjoner). For de fleste kvinner vil blodtrykket bli normalt igjen etter at man har sluttet med p-piller.
Karsinon i kjønnsorganene
Noen studier antyder at bruk av perorale kombinasjons-p-piller kan være assosiert med økt risiko for cervikal intraepitelial neoplasi eller invasiv livmorhalskreft hos enkelte populasjoner av kvinner.
Det er imidlertid fortsatt uenighet om i hvilken grad slike funn kan skyldes forskjeller i seksuell adferd eller andre faktorer. Adekvate diagnostiske tiltak er indisert i tilfeller av udiagnostisert abnormal underlivsblødning.
En metaanalyse av 54 epidemiologiske studier viste en svak økning i relativ risiko (RR=1,24) for å få diagnostisert brystkreft blant kvinner som bruker perorale kombinasjons-p-piller sammenlignet med ikke-brukere. Den økte risikoen avtar gradvis i løpet av ti år etter seponering av perorale kombinasjons-p-piller. Disse studiene beviser ikke årsakssammenheng. Det observerte mønsteret for økt risiko for en brystkreftdiagnose kan skyldes tidligere oppdagelse av brystkreft hos brukere av perorale kombinasjons-p-piller (grunnet mer regelmessig monitorering), de biologiske effektene av perorale kombinasjons-p-piller eller en kombinasjon av disse to. Fordi brystkreft er sjeldent hos kvinner under 40 år, er de ekstra tilfellene av brystkreftdiagnoser hos nåværende brukere av perorale kombinasjons-p-piller få i forhold til livstidsrisikoen for brystkreft. Brystkreft diagnostisert hos p-pillebrukere er som regel mindre klinisk avansert enn kreft diagnostisert hos ikke-brukere.
Migrene/Hodepine
Utvikling eller akutt forverring av migrene eller utvikling av hodepine med annet forløp som er tilbakevendende, vedvarende eller alvorlig, krever at p-piller seponeres og at årsaken vurderes.
Kvinner med migrene (spesielt migrene med aura) som bruker kombinasjons-p-piller kan ha økt risiko for slag.
Blødningsforstyrrelser
Gjennombruddsblødninger og sporblødninger er noe en ser hos pasienter på p-piller, spesielt de tre første månedene. Typen og dosen av gestagen kan være viktig. Ikke-hormonelle årsaker skal vurderes, og adakvate diagnostiske tiltak må iverksettes for å utelukke kreft eller graviditet ved gjennombruddsblødninger på samme måte som ved annen unormal vaginalblødning. Dersom patologi har blitt utelukket, kan fortsatt bruk av de perorale kombinasjons-p-pillene eller bytte til annen formulering løse problemet.
Enkelte kvinner vil ikke få en bortfallsblødning i løpet av tablettfri/placebotablett perioden. Dersom man ikke har tatt de perorale kombinasjons-p-pillene i henhold til retningslinjene før den første uteblitte bortfallsblødningen, eller ved to påfølgende uteblitte bortfallsblødninger, skal medisineringen avbrytes og en ikke-hormonell prevensjonsmetode benyttes inntil graviditet er utelukket.
Noen kvinner kan oppleve post-pille amenorre muligens med anovulasjon, eller oligomenoré, spesielt når slike forhold har eksistert tidligere. Kvinner med slike problemer på forhånd, bør informeres om denne muligheten.
Lipidforstyrrelser
Kvinner som behandles for hyperlipidemi skal følges tett dersom de velger p-piller.
En liten andel kvinner vil få ugunstige lipidforandringer når de bruker p-piller. Ikke-hormonell prevensjon bør vurderes hos kvinner med ukontrollert dyslipidemi. Vedvarende hypertriglyseridemi kan forekomme hos en liten andel av perorale kombinasjons-p-pillebrukere.
Økninger i plasmatriglyserider kan føre til pankreatitt og andre komplikasjoner.
Leverfunksjon
Akutt eller kronisk leverdysfunksjon kan nødvendiggjøre seponering av kombinasjonspreparat inntil leverfunksjonen returnerer til normalt. Steroidhormoner metaboliseres dårlig hos pasienter med svekket leverfunksjon.
Emosjonelle forstyrrelser
Pasienter som blir klart deprimert når de ta p-piller, må for å forsøke å klarlegge om symptomene er relatert til medikamentet, seponere preparatet og i mellomtiden benytte en annen prevensjonsmetode. Kvinner med en sykehistorie med depresjon skal observeres nøye og preparatet skal seponeres dersom det utvikles alvorlig depresjon.
Annet
Pasienter bør informeres om at dette preparatet ikke beskytter mot HIV-infeksjon (AIDS) eller andre seksuelt overførbare sykdommer.
Pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, en spesiell form for hereditær laktasemangel (Lapp lactase deficiency) eller glukose-galaktose malabsorpsjon bør ikke ta dette legemidlet.
4.5. Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon
MEDIKAMENT-MEDIKAMENT INTERAKSJON
Interaksjoner mellom etinyløstradiol og andre medikamenter er blitt rapportert i litteraturen.
Interaksjoner mellom etinyløstradiol og andre substanser kan føre til henholdsvis nedsatt eller økt serumkonsentrasjon av etinyløstradiol.
Nedsatt serumkonsentrasjon av etinyløstradiol kan føre til økt insidens av gjennombruddsblødninger og urelmessig menstruasjon og kan muligens redusere effekten av perorale kombinasjons-p-piller.
Ved samtidig bruk av preparater som inneholder etinyløstradiol og forbindelser som kan redusere plasmakonsentrasjonen av etinyløstradiol, anbefales en ikke-hormonell prevensjonsmetode (kondom og spermdrepende middel) i tillegg til vanlig bruk av Loette.
Bruk av ikke-hormonell prevensjonsmetode anbefales brukt i tillegg i minst 7 dager etter seponering av substanser som kan føre til redusert plasmakonsentrasjon av etinyløstradiol.
Ved langvarig bruk av slike substanser bør ikke perorale kombinasjons-p-piller anvendes som primær prevensjon.
Det anbefales å bruke tilleggsprevensjon over en enda lengre periode etter seponering av forbindelser som induserer hepatiske mikrosomale enzymer og fører ril redusert plasmakonsentrasjon av etinyløstradiol. Det kan enkelte ganger ta flere uker inntil enzyminduksjonen er fullstendig normalisert, avhengig av dosen, behandlingsvarigheten og eliminasjonshastigheten til den induserende forbindelsen.
- Interaksjoner med absorpsjon: Diaré kan øke tarm-motiliteten og derved reduser hormonabsorpsjonen. På samme måte kan medikamenter som reduserer tarmoverførings-tiden redusere hormonkonsentrasjonene i blodet.
Interaksjon med metabolisme: Interaksjoner kan oppstå med medikamenter som induserer mikrosomale enzymer som kan minske etinyløstradiolkonsentrasjonen (f.eks. karbamazepin, oksykarbamazepin, rifampacin, barbiturater, fenylbutazon, fenytoin, griseofulvin, topiramat, enkelte proteasehemmere, ritonavir). Eksempel på substans som kan øke serumkonsentrasjonen av etinyløstradiol er atorvastatin.
Sulfonering av etinyløstradiol har vist seg å oppstå i gastrointestinal (GI) veggen. Medikamenter som opptrer som kompetitive inhibitorer for sulfonering i GI veggen kan derfor øke biotilgjengeligheten av etinyløstradiol (f.eks. askorbinsyre og paracetamol). Substanser som hemmer cytokrom P 450 3A4 isoenzymer, (f.eks. indinavir og flukonazol) kan også øke biotilgjengeligheten av etinyløstradiol.
Påvirkning av enterohepatisk resirkulering. Enkelte kliniske rapporter har antydet at konsentrasjonen av etinyløstradiol, etter inntak av visse antibiotika (f.eks. ampicillin, tetracyklin) vil kunne minke på grunn av redusert entero-hepatisk resirkulering av østrogener.
Påvirkning av metabolismen av andre medikamenter: Etinyløstradiol kan interferere med metabolismen av andre medikamenter ved å inhibere hepatiske mikrosomale enzymer, eller ved å indusere hepatisk medikament-konjugering, spesielt glukuronidering. Plasma- og vevs-konsentrasjonene vil følgelig enten kunne minke (f.eks. lamotrigin) eller øke (f.eks. cyclosporin, teofyllin, kortikosteroider).
Toleandomycin kan øke risikoen for intrahepatisk cholestase ved koadministrasjon med perorale kombinasjons-p-piller.
Det er rapportert at bruk av perorale kombinasjons-p-piller øker risikoen for galaktoré hos pasienter som behandles med flunarizin.
Gjennombruddsblødninger er rapportert hos pasienter som har tatt p-piller og Johannesurt (hypericum perforatum) samtidig. Johannesurt kan fremkalle mikrosomeenzymer som teoretisk kan resultere i redusert effekt av p-pillene. Dersom bruk av Johannesurt ledsages av p-pillebruk anbefales en ikke-hormonell tilleggsbeskyttelse som prevensjonsmetode.
Preparatomtalen for legemidler som forskrives samtidig, bør konsulteres med hensyn til potensielle interaksjoner.
LABORATORIETESTER
Bruk av p-piller kan påvirke resultatene av enkelte laboratorietester, inkludert biokjemiske parametere knyttet til lever-, tyroidea-, binyre- og nyre-funksjoner, plasma nivå av (transport) proteiner (f.eks. kortikosteroid-bindings globuliner og lipid/lipidprotein fraksjoner), parametere i karbohydrat metabolismen og koagulasjons- og fibrinolyseparametere. Vanligvis holder endringene seg innen normale laboratorieverdier.
4.6. Graviditet og amming
GRAVIDITET
Loette 28 må ikke brukes under graviditet, se pkt 4.3 – Kontraindikasjoner. Studier antyder ingen teratogen effekt ved utilsiktet inntak i tidlig graviditet. Epidemiologiske studier av bruk av kombinasjonspreparater med østrogener og progestagener de første måneder av graviditeten viser ikke økt risiko for ikke-genitale misdannelser hos barna. Det foreligger derimot mistanke om at ekstra tilførsel av kjønnshormoner in utero kan gi virilisering av jentefostre, feminisering av guttefostre, og gi psykoseksuell forstyrrelse hos barnet.
AMMING
Både østrogen og gestagener går over i morsmelk. Det er rapportert enkelte tilfeller av gulsott og forstørrelse av brystkjertler hos barna. Østrogener kan redusere melkeproduksjonen samt endre brystmelkens sammensetning. Preparatet bør derfor ikke benyttes under amming.
4.7. Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner
Legemidlet antas ikke å påvirke evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner.
4.8. Bivirkninger
Bruken av kombinasjonspreparat er assosiert med:
- en økt risiko for arterielle og venøse tromboser og tromboemboliske tilstander, inkludert hjerte infarkt, slag, transitorisk iskemisk attakk, venøs tromboemboli og pulmonær emboli.
- en økt risiko for cervix-neoplasier og cervixkreft
- en økt risiko for brystkreft.
Generelle reaksjoner
Svært vanlige (>1/10):
Hodepine, inkludert migrene
Vanlige (>1/100, <1/10):
Væskeretensjon, ødemer
Sjeldne (>1/10000, <1/1000):
Anafylaktiske reaksjoner inkludert veldig sjeldne tilfeller av urtikaria, angioødem og alvorlige reaksjoner med respiratoriske og sirkulatoriske symptomer.
Svært sjeldne (<1/10000):
Hemolytisk uremisk syndrom.
Forverrelse av systemisk lupus erythomatosus.
Kardiovaskulære reaksjoner
Mindre vanlige (>1/1000, <1/100):
Hypertensjon
Svært sjeldne (<1/10000):
Forverring av varikøse vener
Gastrointestinale reaksjoner
Vanlige (>1/100, <1/10):
Kvalme, oppkast.
Magekramper, oppblåst mage, smerter.
Mindre vanlige (>1/1000, <1/100):
Endret appetitt.
Sjeldne (>1/10000, <1/1000):
Choleastisk gulsott
Gallesten
Svært sjeldne (<1/10000):
Gallblære lidelser*
Pankreatitt
Leveradenomer
Lever karsinomer
Stoffskifte og ernæringsforstyrrelser
Vanlige (>1/100, <1/10):
Vektforandringer (økning eller reduksjon)
Mindre vanlige (>1/1000, <1/100):
Endring i serum lipidnivå, inkludert hypertriglyseridemi.
Sjeldne (>1/10000, <1/1000):
Nedsatt glukosetoleranse
Senkning av serumfolatnivået**
Svært sjeldne (<1/10000):
Forverring av porphyri
Neurologiske reaksjoner
Vanlige (>1/100, <1/10):
Humørforandring inkludert depresjon
Angst
Svimmelhet
Endret libido
Svært sjeldne (<1/10000):
Forverring av chorea
Reksjoner i hud og underhud
Vanlige (>1/100, <1/10):
Akne
Mindre vanlige (>1/1000, <1/100):
Kløe
Vedvarende melasmer
Hirsutisme
Hårtap
Sjeldne (>1/10000, <1/1000):
Erythema nodusum
Svært sjeldne (<1/10000):
Erythema multiforme
Angioødem
Urtikaria
Øyereaksjoner
Mindre vanlige (>1/1000, <1/100):
Intoleranse for kontaktlinser
Svært sjeldne (<1/10000):
Optikus neuritt***
Retinal vaskulær trombose
Reaksjoner i kjønnsorganer og brystkjertel
Svært vanlige (>1/10):
Gjennombrudds-blødninger, og/eller spor-blødning
Dysmenoré
Vanlige (>1/100, <1/10):
Brystesmerter, ømme bryster, forstørrede bryster, sekresjon fra brystene
Endret menstruasjons-mengde
Cervix-erosjon og sekresjon
Vaginitt inkludert candidiasis
Amenoré
Svært sjeldne (<1/10000):
Post-pille amenoré, spesielt når slike forhold har eksistert tidligere.
* Kombinasjonspreparat kan forverre eksisterende gallblære lidelser og kan påskynde utviklingen av galleblære lidelser hos symtomfrie kvinner.
** Serum folate nivået kan gå ned ved bruk av kombinationspreparat. Dette kan være klinisk signifikant dersom kvinnen blir gravid etter seponering av p-piller.
*** Optisk neuritt kan føre til delvis eller fullstendig synstap.
4.9. Overdosering
Symptomer på overdose med p-piller hos voksne og barn kan innbefatte kvalme, oppkast, brystømhet, svimmelhet, buksmerter, tretthet/utmattelse; blødninger ved seponering kan forekomme hos kvinner. Det finnes ingen spesifikke antidoter, og dersom videre behandling av overdose er nødvendig, rettes denne mot symptomene.
5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER
5.1. Farmakodynamiske egenskaper
ATC-kode; G03 A07
Farmakoterapeutisk gruppe: Antikonseptiva, hormoner.
P-piller av kombinasjonstypen virker ved å hemme effekten av gonadotropiner. Hovedmekanismen for denne effekten er inhibisjon av ovulasjonen, men andre endringer som inntreffer omfatter endringer i cervix-slimhinnen (noe som hemmer spermienes evne til å nå inn til livmoren) og endringer i endometriet (noe som reduserer sannsynligheten for implantasjon).
Levonorgestrel /etinyløstradiol i p-piller har vist å kunne redusere mengden av sirkulerende androgener og fritt testosteron (22% reduksjon fra baseline), ved å øke mengden av sex hormone binding globulin (SHBG; + 48%). Studier med lavdoserte p-piller (100 µg levonorgestrel/20 µg etinyløstradiol), som Loette 28, har vist en 35% reduksjon av det totale antall akne lesjoner i ansiktet.
5.2. Farmakokinetiske egenskaper
Absorpsjon:
Levonorgestrel blir raskt og fullstendig absorbert etter oral administrasjon (biotilgjengelighet på omtrent 100 % og er ikke utsatt for “first-pass”-metabolisme). Etinyløstradiol blir raskt og nesten fullstendig absorbert fra GI-traktus, men på grunn av “first-pass”-metabolisme i tarm-mukosa og lever, er biotilgjengeligheten til etinyløstradiol mellom 38 % og 48 %.
Fordeling:
Levonorgestrel er i serum primært bundet til SHBG. Etinyløstradiol er i plasma 97 % bundet til albumin. Etinyløstradiol bindes ikke til SHBG, men induserer SHBG-syntese.
Metabolisme:
Levonorgestrel: Den viktigste metabolisme-veien går via reduksjon av Δ4-3-okso gruppen og hydroksylering i posisjon 2α, 1β, og 16β, fulgt av konjugasjon. De fleste metabolittene som sirkulerer i blod er sulfater av 3α, 5β-tetrahydrolevonorgestrel, mens sekresjon for det meste foregår i form av glukuronider. Noe uforandret levonorgestrel sirkulerer også som 17β-sulfat. Metabolisk clearance viser stor interindividuell variasjon, noe som kan forklare den store variasjonen i serumkonsentrasjonen av levonorgestrel.
Etinyløstradiol: 2-hydroksylering via Cytokrom P450 (CYP3A4) i lever er den viktigste oksydative metabolske reaksjonen. 2-hydroksy-metabolitten blir videre omdannet ved metylering og glukuronidering, før den skilles ut i urin og avføring. Nivået av cytokrom P450 (CYP3A) viser stor interindividuell variasjon, noe som kan forklare den varierende hastigheten av etinyløstradiol 2-hydroksyleringen. Etinyløstradiol skilles ut i urin og avføring som glukoronider og sulfatkonjugater og undergår enterohepatisk resirkulering.
Eliminasjon:
Eliminasjonshalveringstiden for levonorgestrel er ved “steady state” omtrent 36 ± 13. Levonorgestrel og dets metabolitter blir primært utskilt i urin (40 % til 68 %) og ca. 16 - 48 % blir utskilt i avføringen. Eliminasjonshalveringstiden til etinyløstradiol er omtrent 18 ± 4.7 timer ved “steady state”. Etinlyøstradiol utskilles via urin, ca. 40% og ca 60% blir utskilt i avføringen.
5.3. Prekliniske sikkerhetsdata
Ingen prekliniske data av sikkerhetsmessig betydning foreligger. Kjønnshormoner kan imidlertid stimulere veksten av enkelte steroidavhengige vev og tumores.
6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER
6.1. Fortegnelse over hjelpestoffer
Aktive tabletter: Laktosemonohydrat, mikrokrystallinsk cellulose, kaliumpolakrylin, magnesiumstearat, makrogol 1450, hypromellose, titandioksid (E 171), rødt jernoksid (E 172), montanglykol-voks.
Inaktive tabletter: Laktosemonohydrat, mikrokrystallinsk cellulose, magnesiumstearat, kaliumpolakrylin, Opadry hvit Y-5-18024-A (hypromellose, hydroksypropylcellulose, titandioksid (E 171), makrogol 400), makrogol 1450, montanglykol-voks.
6.2. Uforlikeligheter
Ikke relevant.
6.3. Holdbarhet
2 år
6.4. Oppbevaringsbetingelser
Oppbevares ved høyst 25° C. Oppbevares i orginalpakningen for å beskytte mot lys.
6.5. Emballasje (type og innhold)
PVC/aluminiumsblister.
Blisterbrett i ytterpakning av kartong.
1x28, 3x28, 6x28 og 13x28.
Ikke alle pakningsstørrelser vil bli markedsført.
6.6. Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering
Ingen spesielle forholdsregler.
7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN
Pfizer AS
Postboks 3
1324 Lysaker
Representant
Pfizer AB
191 90 Sollentuna
Sverige
8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)
99-2727
9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE
2001-11-27
10. OPPDATERINGSDATO
12.08.2010