1. LEGEMIDLETS NAVN

Epivir 300 mg tabletter, filmdrasjerte

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hver filmdrasjert tablett inneholder 300 mg lamivudin.

For fullstendig liste over hjelpestoffer se pkt 6.1

3. LEGEMIDDELFORM

Tablett, filmdrasjert.

Grå, diamantformet og merket med ”GX EJ7” på den ene siden.

4. KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1. Indikasjoner

Epivir er indisert som en del av antiretroviral kombinasjonsbehandling for behandling av voksne og barn infisert av humant immunsviktvirus (HIV).

4.2. Dosering og administrasjonsmåte

Behandlingen bør initieres av lege med erfaring i behandling av HIV-infeksjon.

Epivir kan gis med eller uten mat.

For å være sikker på at hele dosen administreres, bør tabletten(e) svelges hele. For pasienter som ikke kan svelge tabletter er lamivudin tilgjengelig som mikstur. Alternativt kan tablettene knuses og tilsettes en liten mengde halvfast mat eller drikke. Dette skal svelges umiddelbart (se avsnitt 5.2).

Voksne og barn over 12 år: anbefalt dosering av Epivir er 300 mg daglig. Dette kan gis som enten 150 mg to ganger daglig eller 300 mg en gang daglig (se avsnitt 4.4). 300 mg tabletten passer bare ved doseringer en gang daglig.

Pasienter som endrer til dosering en gang daglig bør ta 150 mg to ganger daglig og bytte til 300 mg en gang daglig den påfølgende morgenen. Hvis det foretrekkes å ta dosen om kvelden, bør man ta 150 mg Epivir om morgenen (bare den første morgenen)og deretter 300 mg om kvelden. Om man endrer tilbake til dosering to ganger daglig, bør man fullføre dagens behandling, og neste morgen begynne med 150 mg to ganger daglig.

Barn:

Tre måneder til 12 år: anbefalt dosering er 4 mg/kg to ganger daglig, opptil maksimum 300 mg daglig.

Under 3 måneder: de begrensede data som er tilgjengelige er utilstrekkelige til å kunne foreslå spesifikke doseringsanbefalinger (se avsnitt 5.2).

Nedsatt nyrefunksjon: Lamivudin-konsentrasjonene er forhøyet hos pasienter med moderat til alvorlig nedsatt nyrefunksjon på grunn av redusert clearance. Dosen bør derfor justeres, ved å bruke mikstur-formuleringen av Epivir til pasienter hvor kreatininclearance er lavere enn 30 ml/min (se tabeller).

Doseringsanbefalinger – Voksne og barn over 12 år:

Det foreligger ikke data for bruk av lamivudin hos barn med nedsatt nyrefunksjon. Basert på antakelse om at kreatinin clearance og lamivudin clearance er korrelert på tilsvarende måte hos barn som hos voksne, anbefales det at dosen til barn med nedsatt nyrefunksjon reduseres i henhold til deres kreatinin clearance med samme forhold som hos voksne.

Doseringsanbefalinger – Barn fra 3 måneder til 12 år:

Nedsatt leverfunksjon: Data fra pasienter med moderat til alvorlig nedsatt leverfunksjon viser at lamivudins farmakokinetikk ikke signifikant påvirkes ved nedsatt leverfunksjon. Basert på disse dataene, er det ikke nødvendig med dosejusteringer hos pasienter med moderat til alvorlig nedsatt leverfunksjon med mindre pasienten også har nedsatt nyrefunksjon.

4.3. Kontraindikasjoner

Overfølsomhet ovenfor virkestoffet eller noen av hjelpestoffene.

4.4. Advarsler og forsiktighetsregler

Epivir anbefales ikke å bruke som monoterapi.

Nedsatt nyrefunksjon: Hos pasienter med moderat til alvorlig nedsatt nyrefunksjon, er terminal plasma halveringstid for lamivudin økt på grunn av redusert clearance, derfor bør dosen justeres (se avsnitt 4.2).

Trippelbehandling med nukleosidanaloger: En høy forekomst av virologisk svikt og tidlig resistensutvikling har vært rapportert når lamivudin ble brukt i kombinasjon med tenofovirdisoproksilfumarat og abakavir, samt med tenofovirdisoproksilfumarat og didanosin som én gang daglig doseringsregime. 

Opportunistiske infeksjoner: Pasienter som får Epivir eller andre antiretrovirale midler kan fortsatt utvikle opportunistiske infeksjoner og andre komplikasjoner som følge av HIV-infeksjonen, og bør derfor forbli under tett klinisk observasjon av lege med erfaring i behandling av pasienter med HIV-relaterte sykdommer.

Overføring av HIV: Pasienten bør informeres om at nåværende antiretroviral behandling, inkludert Epivir, ikke er vist å forhindre risikoen for overføring av HIV til andre gjennom seksuell kontakt eller blodsmitte. Pasienten må ta nødvendige forholdsregler.

Pankreatitt: Pankreatitt har i sjeldne tilfeller forekommet. Der er imidlertid usikkert om disse tilfellende skyldtes den antiretrovirale behandlingen eller den underliggende HIV-infeksjonen. Behandlingen med Epivir skal avsluttes umiddelbart dersom kliniske tegn, symptomer eller laboratorieverdier kan gi mistanke om pankreatitt.

Mitokondriell dysfunksjon: Nukleosid- og nukleotidanaloger har in vitro og in vivo vist å forårsake mitokondriell skade i variabel grad. Det har vært rapportert mitokondriell dysfunksjon hos HIV-negative spedbarn som in utero og/eller post-natalt ble eksponert for nukleosidanaloger. Rapporterte bivirkninger er hovedsakelig hematologiske sykdommer (anemi, nøytropeni), metabolske sykdommer (hyperlaktatemi, forhøyet nivå av lipase). Disse hendelsene er ofte forbigående. Noen senere innsettende nevrologiske sykdommer har blitt rapportert (høyt blodtrykk, krampetrekninger, unormal oppførsel). Det er for nåværende ikke kjent om de nevrologiske sykdommene er forbigående eller permanente. Et hvert barn som in utero blir eksponert for nukleosid- og nukleotidanaloger, også HIV-negative barn, bør følges opp klinisk og med laboratorieverdier, og de bør grundig undersøkes for mulig mitokondriell dysfunksjon ved relevante tegn eller symptomer. Disse funnene har ingen innvirkning på nåværende nasjonale anbefalinger for bruk av antiretroviral behandling til gravide kvinner for å unngå vertikal overføring av HIV.

Lipodystrofi: Antiretroviral kombinasjonsterapi er blitt assosiert med redistribusjon av kroppsfett (lipodystrofi) hos HIV-pasienter. Langtidskonsekvenser av disse hendelsene er ikke kjent. Kunnskap om mekanismen er ufullstendig. Det er hypoteser om sammenheng mellom innvollslipomatose og proteasehemmere (PI), og lipoatrofi og nukleoside reverstranskriptasehemmere (NRTI). Høyere risiko for lipodystrofi er assosiert med individuelle faktorer som høyere alder, og med legemiddelrelaterte faktorer som lenger varighet av antiretroviral behandling og tilhørende metabolske forstyrrelser. Klinisk undersøkelse bør inkludere undersøkelse for fysiske tegn på fettredistribusjon. Måling av fastende serumlipid og blodglukose bør overveies. Lipidforstyrrelser bør håndteres på klinisk egnet måte (se avsnitt 4.8).

Immunt reaktiveringssyndrom: Hos HIV-infiserte pasienter med alvorlig immunsvikt ved oppstart av antiretroviral kombinasjonsbehandling, kan en inflammatorisk reaksjon på asymptomatiske eller gjenværende opportunistiske patogener oppstå og medføre alvorlige kliniske tilstander, eller forverring av symptomer. Slike reaksjoner har særlig vært sett i løpet av de første ukene eller månedene etter oppstart av antiretroviral kombinasjonsbehandling. Relevante eksempler er cytomegalovirus retinitt, generaliserte og/eller fokale mykobakterieinfeksjoner og Pneumocystis carinii pneumonier. Ethvert symptom på inflammasjon bør utredes og om nødvendig bør behandling startes.

Leversykdom: Om lamivudin brukes samtidig for behandling av HIV og HBV, er ytterligere informasjon relatert til bruken av lamivudin i behandling av hepatitt B infeksjon tilgjengelig i SPC for Zeffix.

Pasienter med kronisk hepatitt B eller C og som behandles med antiretroviral kombinasjonsterapi, har en økt risiko for alvorlige og potensielt fatale leverbivirkninger. Ved samtidig behandling med antivirale legemidler mot hepatitt B eller C, vennligst også referer til relevant produktinformasjon for disse legemidlene.

Om Epivir seponeres hos pasienter ko-infisert med hepatitt B virus, anbefales det periodisk monitorering av både leverfunksjonstester og markører for HBV replikasjon, ettersom seponering av lamivudin kan resultere i en akutt forverring av hepatitt (se SPC for Zeffix).

Pasienter med tidligere leverdysfunksjon, inkludert kronisk aktiv hepatitt, har en økt forekomst av unormal leverfunksjon med antiretroviral kombinasjonsterapi, og må monitoreres etter standard praksis. Hvis det er tegn på forverring av leversykdom hos slike pasienter, må det vurderes opphold eller avbrytelse av behandlingen (se avsnitt 4.8).

Osteonekrose: Selv om det anses å være flere etiologiske faktorer (inkludert kortikosteroidbruk, alkoholbruk, alvorlig immunsuppresjon, høyere kroppsmasseindeks), er osteonekrose rapportert i særlig grad hos pasienter med fremskreden HIV-sykdom og/eller langtidseksponering overfor antiretroviral kombinasjonsbehandling (CART). Pasienter bør rådes til å kontakte lege hvis de opplever leddverk og smerte, leddstivhet eller bevegelsesproblemer.

Epivir bør ikke tas med andre legemidler som inneholder lamivudin eller legemidler som inneholder emtricitabin.

4.5. Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Interaksjonsstudier har kun blitt utført på voksne.

Sannsynligheten for metabolske interaksjoner er lav på grunn av begrenset metabolisme og plasmaproteinbinding, samt nesten fullstendig renal clearance.

Samtidig bruk av trimetoprim/sulfametoksazol 160 mg/800 mg gir 40 % økning i lamivudin eksponering, p.g.a trimetoprimkomponenten; sulfametoksazolkomponenten interagerte ikke. Med mindre pasienten har nedsatt nyrefunksjon, er imidlertid ikke dosejustering av lamivudin nødvendig (se avsnitt 4.2). Lamivudin har ingen effekt på farmakokinetikken til trimetoprim eller sulfametoksazol. Når samtidig bruk er nødvendig må pasienten monitoreres klinisk. Samtidig bruk av lamivudin sammen med høye doser trimetoprim-sulfametoksazol for behandling av Pneumocystis carinii pneumoni (PCP) og toksoplasmose bør unngås.

Muligheten for interaksjoner med andre legemidler som gis samtidig bør vurderes, særlig når hovedvei for eliminasjon er aktiv renal sekresjon via kationtransportsystemet, som f.eks trimetoprim. Andre legemidler (for eksempel ranitidin, cimetidin) utskilles kun delvis via denne mekanismen og er vist at ikke interagerer med lamivudin. Nukleosidanalogene (for eksempel didanosin) elimineres ikke via denne mekanismen (som zidovudin), og det er lite sannsynlig at disse vil interagere med lamivudin.

En liten økning i Cmax (28 %) ble observert for zidovudin når det ble gitt sammen med lamivudin, men den totale eksponeringen (AUC) var ikke signifikant endret. Zidovudin har ingen innvirkning på farmakokinetikken til lamivudin (se avsnitt 5.2).

Da lamivudin ikke metaboliseres via CYP3A, er interaksjon med legemidler som metaboliseres via dette systemet (f.eks. proteasehemmere) lite sannsynlig.

4.6. Graviditet og amming

En stor mengde data på gravide kvinner (mer enn 1000 eksponerte tilfeller) indikerer ingen toksisk misdannelse. Epivir kan brukes i løpet av graviditet hvis det er klinisk nødvendig.

Hos pasienter som også er infisert med hepatitt og blir behandlet med lamivudin og som deretter blir gravide bør det foretas en vurdering om sannsynligheten for å få tilbakefall av hepatitt ved behandlingsavbrudd.

Mitokondriell dysfunksjon:

Nukleosid-og nukleotidanaloger har vist in vitro og in vivo å forårsake en varierende grad av mitokondriell skade. Det har vært rapporter om mitokondriell dysfunksjon hos spedbarn eksponert in utero og/eller postnatalt for nukleosidanaloger (se avsnitt 4.4).

Etter peroral administrasjon ble lamivudin utskilt i morsmelk i samme konsentrasjoner som de som er funnet i serum. Fordi både lamivudin og virus går over i morsmelk anbefales det at mødre som behandles med Epivir avstår fra amming. Det anbefales at HIV-infiserte kvinner ikke under noen omstendigheter ammer sine spedbarn, for å unngå overføring av HIV til barnet.

4.7. Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Ingen studier om påvirkning av evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner er gjort.

4.8. Bivirkninger

Følgende bivirkninger har vært rapportert ved behandling av HIV-infeksjon med Epivir.

Bivirkningene der det kan anses som en mulighet for at de har sammenheng med behandlingen er listet opp under, etter kroppssystem, organ klassifisering og hyppighet. Hyppighet er definert som svært vanlige (>1/10), vanlige (>1/100, <1/10), mindre vanlige (>1/1000, <1/100), sjeldne (>1/10 000, <1/1000) og svært sjeldne (<1/10 000). Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkninger presentert etter synkende alvorlighetsgrad.

Sykdommer i blod og lymfatiske organer

Mindre vanlige: Nøytropeni og anemi (begge i noen tilfeller alvorlig), trombocytopeni

Svært sjeldne: Aplasi av røde blodlegemer

Nevrologiske sykdommer

Vanlige: Hodepine, søvnløshet

Svært sjeldne: Perifer neuropati (eller parestesi)

Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum

Vanlige: hoste, nesesymptomer

Gastrointestinale sykdommer

Vanlige: kvalme, oppkast, magesmerter eller kramper, diaré

Sjeldne: Pankreatitt, økning i serumamylase

Sykdommer i lever og galleveier

Mindre vanlige: Forbigående økning i leverenzymer (ASAT, ALAT)

Sjeldne: Hepatitt

Hud -og underhudssykdommer

Vanlige: Utslett, alopeci

Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett

Vanlige: Artralgi, muskelsykdommer

Sjeldne: Rhabdomyolyse

Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjons-stedet

Vanlige: Tretthet, utilpasshet, feber.

Tilfeller av laktacidose, i noen tilfeller fatal, vanligvis assosiert med alvorlig hepatomegali og hepatisk steatose, har vært rapportert ved bruk av nukleosidanaloger (se avsnitt 4.4).

Antiretroviral kombinasjonsterapi er blitt assosiert med redistribusjon av kroppsfett (lipodystrofi) hos HIV-pasienter, inkludert tap av underhudsfett perifert og i ansiktet, økt intra-abdominalt og innvolls fett, brysthypertrofi og dorsocervikal fettakkumulering (”buffalo hump”).

Antiretroviral kombinasjonterapi er assosiert med metabolske abnormaliteter slik som hypertriglyseridemi, hyperkolesterolemi, insulinresistens, hyperglykemi og hyperlaktatemi (se avsnitt 4.4).

Hos HIV-infiserte pasienter med alvorlig immunsvikt ved oppstart av antiretroviral kombinasjonsbehandling, kan en inflammatorisk reaksjon på asymptomatiske eller gjenværende opportunistiske infeksjoner oppstå (se pkt. 4.4).

Tilfeller av osteonekrose er rapportert, særlig hos pasienter med generelt kjente risikofaktorer, fremskreden HIV-sykdom eller langtidseksponering overfor antiretroviral kombinasjonsbehandling (CART). Hyppigheten av dette er ikke kjent (se pkt. 4.4).

4.9. Overdosering

Administrering av lamivudin i veldig høye doser i akutte dyrestudier resulterte ikke i noen organtoksisitet. Det foreligger kun begrensede data vedrørende konsekvenser ved innføring av akutte overdoser hos mennesker. Det har ikke forekommet dødelige tilfeller og pasientene kom seg igjen. Ingen spesielle tegn eller symptomer ble sett som følge av slik overdose.

Hvis overdosering inntreffer bør pasienten overvåkes og nødvendig standard støttebehandling gis. Siden lamivudin er dialyserbar, kan kontinuerlig hemodialyse forsøkes i behandling av overdosering, men dette er ikke undersøkt.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1. Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Nukleosidanalog, ATC-kode: J05AF05.

Lamivudin er en nukleosidanalog som har aktivitet mot humant immunsvikt virus (HIV) og hepatitt B virus (HBV). Det metaboliseres intracellulært til den aktive enheten lamivudin-5-trifosfat. Dets hovedvirkningsmekanisme er kjedeterminering av HIV revers-transkripsjon. Trifosfaten har selektiv hemmende effekt på HIV-1 og HIV-2 replikasjon in vitro; den er også aktiv mot zidovudin-resistente kliniske isolater av HIV. Lamivudin viser i kombinasjon med zidovudin synergistisk anti-HIV aktivitet mot kliniske isolater i celle kulturer.

HIV-1 resistens mot lamivudin involverer utvikling av en M184V aminosyre forandring nær aktivitetssenteret for viral revers transkriptase (RT). Denne varianten oppstår både in vitro og i HIV-1 infiserte pasienter som får lamivudin-inneholdende antiretroviral behandling. M184V mutanter viser sterkt redusert følsomhet for lamivudin og viser forminsket viral replikasjons kapasitet in vitro. In vitro studier indikerer at zidovudin-resistente virus isolater kan bli zidovudin-følsomme når de samtidig utvikler resistens mot lamivudine. Klinisk relevans av slike funn er allikevel ikke godt definert.

In vitro data antyder at å fortsette med lamivudin i antiretroviralt regime til tross for utviklingen av M184V kan gi gjenværende antiretroviral aktivitet (trolig ved nedsatt replikasjonskapasitet, såkalt viral fitness). Den kliniske relevansen av disse funnene er ikke etablert. De kliniske dataene som er tilgjengelige er riktignok svært begrensede, og utelukker enhver pålitelig konklusjon på feltet. Under alle omstendigheter bør initiering med følsomme nukleosid reverstranskriptasehemmere alltid foretrekkes fremfor å beholde behandling med lamivudin. Fortsatt behandling med lamivudin til tross for tilsynekomst av M184V mutasjon bør derfor kun vurderes i tilfeller der ingen andre aktive nukleosid reverstranskriptasehemmere er tilgjengelige.

Kryssresistens med hensyn på M184V RT er begrenset innen nukleosidhemmer-gruppen av antiretrovirale midler. Zidovudin og lamivudin opprettholder sine antiretrovirale aktiviteter mot lamivudin-resistente HIV-1. Abakavir opprettholder sin antiretrovirale aktivitet mot lamivudin-resistente HIV-1, og maskerer kun M184V mutasjonen. M184V RT mutanten viser en <4 ganger økning i følsomhet mot didanosin; den kliniske betydningen av disse funnene er ukjent. In vitro følsomhetstesting har ikke blitt standardisert og resultater kan variere ut fra metodologiske faktorer.

Lamivudin viser lav cytotoksisitet overfor perifere blodlymfocytter, etablerte lymfocytter og monocytt-makrofage cellelinjer, og overfor flere benmargsstamceller in vitro.

Klinisk erfaring:

I kliniske forsøk har lamivudin i kombinasjon med zidovudin vist å redusere HIV-1 viral mengde og øke CD4-celle tall. Kliniske endepunktsdata indikerer at lamivudin i kombinasjon med zidovudin, resulterer i en signifikant reduksjon i risiko for sykdomsutvikling eller mortalitet.

Bevis fra kliniske studier viser at lamivudin pluss zidovudin forsinker tilsynekomst av zidovudin resistente isolater i individer som ikke tidligere har fått antiretroviral behandling.

Lamivudin har blitt vidt brukt som en komponent i antiretroviral kombinasjonsbehandling med andre retrovirale midler av samme gruppe (nukleoside reverstranskriptase hemmere) eller andre grupper (proteasehemmere, ikke-nukleoside reverstranskriptase hemmere).

Multippel antiretroviral terapi som inneholder lamivudin har vist seg å være effektivt hos pasienter som ikke tidligere har vært behandlet med antiretrovirale midler, likeså hos pasienter som viser virus med M184V mutasjoner.

Sammenhengen mellom in vitro følsomhet av HIV overfor lamivudin og klinisk respons mot behandling som inneholder lamivudin fortsetter å være under utforskning.

Ved en dose på 100 mg en gang daglig har lamivudin også vist seg å være effektiv i behandlingen av voksne pasienter med kronisk HBV-infeksjon (for detaljer om kliniske studier, se forskrivnings informasjon for Zeffix). Allikevel har behandling av HIV-infeksjon kun vist seg å være effektiv med en daglig dose på 300 mg (i kombinasjon med andre retrovirale midler).

Lamivudin har ikke blitt spesielt undersøkt hos HIV-pasienter som også er infisert med HBV.

Dosering én gang daglig (300 mg én gang daglig): en klinisk studie har vist tilsvarende effekt ved behandlingsregimene med Epivir dosert én gang daglig, og Epivir dosert to ganger daglig. Disse resultatene er oppnådd i en antiretroviral-naiv pasientgruppe, hovedsakelig med asymptomatiske HIV-infiserte pasienter (CDC nivå A).

5.2. Farmakokinetiske egenskaper

Absorpsjon: Lamivudin absorberes godt fra mage-tarmkanalen, og biotilgjengeligheten av oral lamivudin hos voksne er normalt mellom 80 og 85 %. Etter oral administrering er gjennomsnittlig tid (t_max) til maksimal serumkonsentrasjon (C_max) omtrent en time. Basert på data derivert fra en studie med friske frivillige, ved terapeutisk dose på 150 mg to ganger daglig, er gjennomsnittlig (CV) steady-state C_max og C_min av lamivudin i plasma henholdsvis 1,2 μg/ml (24 %) og 0,09 μg/ml (27 %). Det gjennomsnittlige (CV) AUC over et doseringsintervall på 12 timer er 4,7 μg.t/ml (18 %). Ved terapeutisk dose på 300 mg én gang daglig, er gjennomsnittlig (CV) steady-state C_max, C_min og 24t AUC henholdsvis 2,0 μg/ml (26 %), 0,04 μg/ml (34 %) og 8,9 μg.t/ml (21 %).

150 mg-tabletten er bioekvivalent og dose proporsjonal med 300 mg-tabletten med tanke på AUC_∞, C_max og t_max.

Lamivudin sammen med mat resulterer i en forsinkelse i t_max og en lavere C_max (reduksjon på 47 %). Men mengden (basert på AUC) absorbert lamivudin endres ikke.

Administrering av knuste tabletter sammen med en liten mengde halvfast mat eller drikke forventes ikke å ha innvirkning på den farmasøytiske kvaliteten, og det forventes derfor heller ikke innvirkning på den kliniske effekten. Denne konklusjonen er basert på farmakokinetiske og fysiokjemiske data som forutsetter at pasienten knuser og overfører 100 % av tabletten og inntar dette umiddelbart.

Samtidig administrasjon av zidovudin gir en 13 % økning i eksponering av zidovudin og en 28 % økning i maksimalt plasmanivå. Dette anses ikke å være signifikant for pasientsikkerhet, og dosejusteringer er derfor ikke nødvendig.

Distribusjon: Intravenøse studier har vist at gjennomsnittlig distribusjonsvolum er 1,3 l/kg. Den observerte halveringstid for eliminasjon er 5 til 7 timer. Gjennomsnittlig systemisk clearance av lamivudin er ca. 0,32 l/t/kg, med hovedsakelig renal utskillelse (>70 %) via kationtransportsystemet.

Lamivudin har lineær kinetikk innenfor det terapeutiske doseområdet og viser begrenset binding til det viktigste plasmaproteinet albumin (<16 %–36 % til serumalbumin i in vitro studier).

Begrensede data viser at lamivudin penetrerer sentralnervesystemet og går over i cerebrospinalvæsken (CSF). Gjennomsnittlig forhold mellom CSF/serum nivå av lamivudin konsentrasjon 2–4 timer etter oral administrering var omtrent 0,12. Den sanne grad av penetrasjon eller sammenhengen med noen klinisk effekt er ukjent.

Metabolisme: Den aktive enheten, intracellulær lamivudintrifosfat, har forlenget terminal halveringstid i cellen (16 til 19 timer) sammenlignet med lamivudins halveringstid i plasma (5 til 7 timer). I 60 friske, voksne frivillige, er det vist at Epivir 300 mg en gang daglig er farmakokinetisk ekvivalent ved steady-state med Epivir 150 mg to ganger daglig med tanke på intracellulær trifosfat AUC₂₄ og C_max.

Lamivudin utskilles hovedsakelig i uforandret form via nyrene. Sannsynligheten for metabolske interaksjoner mellom lamivudin og andre legemidler er liten på grunn av liten grad av hepatisk metabolisme (5–10 %) og lav proteinbindingsgrad.

Eliminasjon: Studier på pasienter med nedsatt nyrefunksjon viser at eliminasjonen av lamivudin påvirkes av renal dysfunksjon. Et anbefalt doseringsregime til pasienter med creatinin clearance lavere enn 50 ml/min er vist i doseringsavsnittet (se avsnitt 4.2).

En interaksjon med trimetoprim, et av innholdsstoffene i trimetoprim-sulfa, fører til en 40 % økning i lamivudin eksponering ved terapeutiske doser. Dette krever ikke dosejustering med mindre pasienten også har nedsatt nyrefunksjon (se avsnitt 4.5, og avsnitt 4.2). Administrering av trimetoprim-sulfa sammen med lamivudun til pasienter med nedsatt nyrefunksjon må vurderes nøye.

Farmakokinetikk hos barn: Generelt er lamivudins farmakokinetikk hos barn den samme som hos voksne. Den absolutte biotilgjengeligheten (ca 55-65 %) var imidlertid redusert hos barn under 12 år. I tillegg var systemiske clearanceverdier høyere for yngre barn og ble lavere ved høyere alder, og nådde voksent nivå ved 12-års-alderen. På grunn av disse forskjellene er anbefalt dose av lamivudin til barn (over tre måneder og som veier mindre enn 30 kg) 4 mg/kg to ganger daglig. Denne dosen vil gi et gjennomsnittlig AUC_0-12 i området fra ca. 3800 til 5300 ng.t/ml). Nyere funn tyder på at eksponering hos barn <6 år kan være redusert med omtrent 30 % sammenliknet med andre aldersgrupper. Ytterligere data som undersøker dette er forestående. Nåværende tilgjengelig data antyder ikke at lamivudin er mindre effektivt i denne aldersgruppen.

Det er begrensede farmakokinetikk data for pasienter under tre måneders alder. Hos en uke gamle nyfødte var lamivudin oral clearance redusert når det ble sammenlignet med pediatriske pasienter og dette skyldes sannsynligvis umoden nyrefunksjon og variabel absorpsjon. Derfor, for å oppnå samme eksponering som hos voksne og barn er anbefalt dose til nyfødte 4 mg/kg/dag. 

Glomerulusfiltrasjonsestimater antyder at for å oppnå samme eksponering som hos voksne og barn, kan anbefalt dose for barn fra og med seks uker være 8 mg/kg/dag.

Farmakokinetikk hos gravide: Etter oral administrering, var lamivudins farmakokinetikk hos gravide sent i svangerskapet den samme som hos ikke-gravide kvinner.

5.3. Prekliniske sikkerhetsdata

Administrering av høye doser lamivudin i toksisitetsstudier på dyr ble ikke assosiert med noen omfattende organtoksisitet. Ved de høyeste doseringsnivåene ble mindre effekter på indikatorer for lever- og nyrefunksjon sett sammen med enkelte reduksjoner i levervekt. Klinisk relevante effekter notert var reduksjon i antallrøde blodceller og nøytropeni.

Lamivudin var ikke mutagent i bakterietester, men som for mange andre nukleosidanaloger, viste det aktivitet i en in vitro cytogenisitetstest og muse-lymfomtesten. Lamivudin var ikke gentoksisk in vivo ved doser som ga plasmakonsentrasjoner rundt 40–50 ganger høyere enn de forventede kliniske plasmanivåer. Da in vitro mutagen aktivitet av lamivudin ikke kunne bekreftes i in vivo-tester, konkluderes det med at lamivudin ikke utgjør noen gentoksisk risiko for pasienter som behandles.

En transplacental gentoksisitetsstudie gjennomført på aper sammenliknet zidovudin alene med kombinasjonen av zidovudin og lamivudin ved human-ekvivalente eksponeringer. Studien viste at fostre eksponert in utero for kombinasjonen opprettholdt et høyere nivå av nukleosid analogt-DNA inkorporert i multiple føtale organer, og beviste at telomerer forkortes mer enn hos dem eksponert for zidovudin alene. Den kliniske betydningen av disse funnene er ukjent.

Resultatene fra langtids- karsinogensitetsstudier på rotter og mus viste ikke noe karsinogent potensiale av betydning for mennesker.

6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1. Fortegnelse over hjelpestoffer

Tablettkjerne:

Mikrokrystallinsk cellulose (E460)

Natriumstivelseglykolat

Magnesiumstearat

Filmdrasjering:

Hypromellose (E464)

Titandioksid (E171)

Svart jernoksid (E172)

Makrogol

Polysorbat 80

6.2. Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3. Holdbarhet

6.4. Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares ved høyst 30 °C.

6.5. Emballasje (type og innhold)

Epivir tabletter er tilgjengelig i barnesiktret HDPE plastbokser eller PVC/aluminiumfolie blisterpakker som hver inneholder 30 tabletter.

6.6. Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

Ingen spesielle forholdsregler.

7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

ViiV Healthcare UK Limited

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Storbritannia

8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/96/015/003/NO (Plastbokser)

EU/1/96/015/005/NO (Blisterpakker)

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 15. November 2001

Dato for siste fornyelse: 28. Juli 2006

10. OPPDATERINGSDATO

29.04.2010

Detaljert informasjon om dette legemiddel er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (European Medicines Agency, EMEA) http://www.emea.europa.eu/