1. LEGEMIDLETS NAVN

ENTOCORT® depotkapsler 3 mg.

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hver depotkapsel inneholder:

Budesonid 3 mg.

For fullstendig liste over hjelpestoffer se pkt 6.1

3. LEGEMIDDELFORM

Enterokapsel med depotegenskaper. Lys grå/rosa, hard gelatin kapsel med sort trykk:CIR 3 mg.

4. KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1. Indikasjoner

Crohns sykdom lokalisert til ileum og/eller colon ascendens.

Barn ≥ 8 år, med kroppsvekt over 25 kg: Korttidsbehandling av mild til moderat aktiv Crohns sykdom lokalisert til ileum og/eller colon ascendens når induksjon av remisjon ikke har lyktes med enteral ernæring.

4.2. Dosering og administrasjonsmåte

Voksne: Aktiv fase: Anbefalt dosering for å oppnå remisjon er 9 mg daglig, gitt som en enkelt dose om morgenen i inntil 8 uker. Dosen bør tas før et måltid.

Vedlikeholdelse av remisjon: Initialt en enkelt dose på 6 mg om morgenen før frokost. Dosen bør holdes på et lavest mulig nivå som er nødvendig for å opprettholde kontroll av symptomer. Ved langvarig behandling kan justeringer av dosen være nødvendig avhengig av sykdomsaktiviteten.

For å erstatte prednisolon hos steroidavhengige pasienter anbefales en daglig dose på 6 mg, gitt om morgenen.

Ved oppstart av behandling med Entocort skal dosen prednisolon trappes ned.

Behandlingen bør trappes gradvis ned før seponering, f.eks. med 3mg hver annen uke.

Barn ≥ 8 år, med kroppsvekt over 25 kg:

En pediater med kompetanse og erfaring i å behandle barn med Crohns sykdom bør være ansvarlig for behandlingen.

Anbefalt dose ved mild til moderat aktiv Crohns sykdom er 9 mg (3 depotkapsler) daglig, gitt som en enkelt dose om morgenen i inntil 8 uker. Full effekt oppnås vanligvis i løpet av 2-4 uker. Så snart symptomkontroll er oppnådd, bør behandlingen trappes gradvis ned til laveste effektive dose. Budesonid kan, som alle steroider, maskere tegn på mukosal inflammasjon; en nedtrapping til laveste effektive dose, må derfor relateres ikke bare til åpenbare kliniske symptomer, men også til de mest sensitive markørene på inflammasjon (fekalt kalprotektin eller mukosal biopsi).

Det finnes ingen erfaring fra behandling lenger enn 12 uker.

Depotkapslene svelges hele med vann. Depotkapslene kan åpnes, men innholdet må ikke tygges.

4.3. Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor et eller flere av hjelpestoffene

4.4. Advarsler og forsiktighetsregler

Det må utvises forsiktighet hos pasienter med infeksjoner, hypertensjon, diabetes mellitus, osteoporose, magesår, grønn eller grå stær, med familiær diabetes eller med andre tilstander der glukokortikoider kan forårsake bivirkninger.

Vannkopper og meslinger kan få et alvorligere forløp hos pasienter som står på perorale glukokortikoider. Hos pasienter som ikke har hatt disse sykdommene, bør det utvises spesiell forsiktighet for å unngå smitte. Ved en eventuell smitte kan behandling med varicella/zoster-immunglobulin (VZIG), eventuelt pooled intravenøs immunglobulin (IVIG), være indisert. Dersom pasienten får vannkopper, kan behandling med et antiviralt middel være aktuelt.

Kortikosteroider kan nedsette stressresponsen i hypothalamus-hypofyse-binyre-aksen (HPA-aksen). Dersom pasienten gjennomgår kirurgi eller utsettes for andre stress-situasjoner, anbefales det å gi et systemisk glukokortikoid som tilleggsbehandling.

Ved nedsatt leverfunksjon påvirkes budesonids farmakokinetiske egenskaper, med nedsatt eliminasjonshastighet og økt oral systemisk tilgjengelighet som resultat.

Ved overgang fra konvensjonell systemisk behandling med steroider til ENTOCORT, kan det forekomme symptomer som følge av endringen i den systemiske steroiddosen.

Målet for behandling av barn med Crohns sykdom er tilheling av mukosa. Da steroider kan maskere tegn på inflammasjon i mukosa er det viktig at en nedtrapping til laveste effektive dose relateres ikke bare til åpenbare kliniske symptomer, men også til de mest sensitive markørene på inflammasjon (fekalt kalprotektin eller mukosal biopsi), se også 4.2.

Barn og ungdommer må følges nøye med tanke på mulige steroidbivirkninger som for eksempel adrenal suppresjon og vekstretardasjon.

In vivo studier har vist at oral administrering av ketoconazol (en kjent hemmer av CYP3A aktivitet i lever og tarm, se også 4.5 Interaksjon) forårsaker en flerfoldig økning av den systemiske tilgjengeligheten av oral budesonid. Hvis behandling med ketoconazol samtidig med budesonid er indikert, bør en reduksjon av budesoniddosen vurderes hvis bivirkninger typiske for systemiske glukokortikoider oppstår. Etter omfattende inntak av grapefruktjuice (som hemmer CYP3A aktivitet spesielt i tarmen), vil den systemiske tilgjengeligheten av budesonid omtrent fordobles. Som for andre legemidler som primært metaboliseres via CYP3A, bør regelmessig inntak av grapefrukt eller grapefruktjuice unngås. Appelsinjuice eller eplejuice hemmer ikke CYP3A. (Se også 4.5 Interaksjon).

4.5. Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Forhøyede plasmanivåer og økt effekt av kortikosteroider har blitt rapportert hos kvinner som også behandles med østrogen eller kontraseptiva (p-piller). Et lav-dose kombinasjons kontraseptiva som mer enn fordoblet plasmakonsentrasjonen av prednisolon, hadde imidlertid ingen signifikant effekt på plasmakonsentrasjonen av budesonid.

Omeprazol i anbefalte doser påvirket ikke farmakokinetikken til budesonid, derimot hadde cimetidin en liten men ikke klinisk signifikant effekt.

Metabolismen av budesonid er i hovedsak mediert via CYP3A4, en subfamilie av cytokrom 450. Hemming av dette enzymet f. eks. ved bruk av ketokonazol og grapefruktjuice kan øke den systemiske tilgjengeligheten av budesonid, se 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler.

4.6. Graviditet og amming

Graviditet: Kortikosteroider er teratogene i dyreforsøk (skjelettmisdannelser, ganespalte). Hvorvidt dette kan ha betydning for mennesker, er ikke kjent. Hittil er det ikke påvist økt forekomst av misdannelser hos mennesker etter bruk av kortikosteroider i svangerskapet. Etter langtidsbehandling har det hos mennesker og dyr vært konstatert redusert fødsels- og placentavekt. Det foreligger også risiko for binyrebarksuppresjon hos det nyfødte barnet. Bruk av medikamentet under graviditet forutsetter at nytten for pasienten veies mot mulige skadevirkninger på fosteret.

Amming: Det er ikke kjent hvorvidt budesonid går over i morsmelk.

4.7. Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Antas ikke å påvirke evnen til å kjøre bil eller betjene maskiner.

4.8. Bivirkninger

Den vanligste bivirkning i kliniske studier har vært dyspepsi, rapportert av 9 % av pasientene. Hoveddelen av bivirkningene er doseavhengige. 

Kliniske studier har vist at frekvensen av steroidrelaterte bivirkninger er signifikant lavere ved bruk av ENTOCORT 9 mg daglig sammenliknet med prednisolon 40 mg daglig.

På bakgrunn av den erfaring man har med behandling med glukokortikosteroider kan man ikke utelukke at følgende bivirkninger også kan opptre: Karsykdommer: Hypertoni, benign intrakraniell hypertensjon, trombose. Hud- og underhudssykdommer: Hudatrofi, dårligere sårtilheling. Sykdommer i nyre og urinveier: Ødem, hypokalemi, natriumretensjon. Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer: økt glukoneogenese, katabolske bivirkninger, osteoporose, påvirkning av karbohydrattoleranse. Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett: Muskelatrofi. Psykiatriske lidelser: Aktivering av tidligere psykiske forstyrrelser. Øyesykdommer: Glaukom, bakre katarakt. Endokrine sykdommer: Veksthemming (hos barn). Forstyrrelser i immunsystemet: aktivering av infeksjoner (f.eks. tuberkulose). Disse bivirkningene er avhengige av dose, behandlingstid og individuell følsomhet.

4.9. Overdosering

Rapporter om akutt toksisitet og/eller død som følge av overdosering med glukokortikosteroider er sjeldne. Akutt overdosering med ENTOCORT antas ikke å medføre kliniske problemer, selv ved unormalt store doser. Ved tilfeller av akutt overdoserig finnes ikke spesifikt antidot. Behandling: Umiddelbar magetømming etterfulgt av symptomatisk behandling og støttebehandling.Ved kronisk bruk av store doser kan det inntreffe systemiske kortikosteroide virkninger som hyperkortisisme og nedsatt binyrefunksjon. Dersom det skulle forekomme slike endringer, må ENTOCORT seponeres i samsvar med godkjent praksis for seponering av langvarig peroral behandling med systemiske steroidpreparater.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1. Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Lokalt virkende kortikosteroider, ATC- kode: A07E A06

Gelatinkapsel fylt med magesaftresistente granulatkorn med depotvirkning til peroral bruk. Granulatkornene er praktisk talt uløselige i magesaft og kjennetegnes ved at virkestoffet (budesonid) frigis først i ileum og den oppstigende delen av kolon.

Kliniske data indikerer at ENTOCORT kan ha lokal effekt.  Virkningsmekanismen ved behandling av Crohns sykdom er ikke helt klarlagt, men budesonid gitt peroralt blokkerer tilstrømning av inflammatoriske celler og hemmer frisetting av inflammatoriske mediatorer ved påvirkning av arachidonsyremetabolismen. ENTOCORT 9 mg gir sammenlignet med prednisolon 40 mg likeverdig klinisk remisjonsfrekvens hos pasienter med Crohns sykdom av mild til moderat grad, men signifikant mindre påvirkning av HPA-aksen.

Beinmineraltetthet

I en subgruppeanalyse av voksne steroidnaive pasienter, der man undersøkte beinmineraltettheten ved behandling med Entocort depotkapsler eller prednisolon i opptil 2 år, resulterte behandling med Entocort i signifikant mindre beintap enn prednisolonbehandling. Hos tidligere steroidbehandlede pasienter så man ingen forskjell mellom behandlingsgruppene.

Langtidsstudier med Entocort depottabletter er ikke gjort i barn.

Gjennomsnittlig plasmakortisol (AUC_0-24t) sank med 64 % (range 37-92 %) hos barn og med 50 % (range 18-89 %) hos voksne etter en ukes behandling.

5.2. Farmakokinetiske egenskaper

Absorpsjon: Etter peroral dosering med vanlig mikronisert budesonid skjer det en rask og tilsynelatende fullstendig absorpsjon. En vesentlig del av det absorberte legemidlet opptas i ileum og den oppstigende delen av kolon. Etter en enkeltdose ENTOCORT hos pasienter med aktiv Crohns sykdom, er den systemiske tilgjengeligheten 12-20 %. Hos friske individer er den tilsvarende systemiske tilgjengeligheten 9-12 %. Etter åtte ukers gjentatt dosering nærmer den systemiske tilgjengeligheten seg samme verdi som hos friske individer.

Ved anbefalt dosering viste en studie at barn (n=8, 9-14 år) hadde en noe høyere AUC og C_max enn voksne (n=6, 21-52 år). AUC var 41 nmol/L * t (range 13-75) hos barn og 35 nmol/L * t (range 12-63) hos voksne. C_max var 6 nmol/L hos barn og 4 nmol/L hos voksne. Gjennomsnittlig systemisk biotilgjengelighet hos barn var 9 % (range 3-17 %) og hos voksne 11 % (range 3-21 %). Totalclearance var noe saktere hos barn (0.81 L/min) sammenliknet med hos voksne (1.02 L/min). Den vektkorrigerte clearance var imidlertid ca. 30 % høyere hos barn.

Distribusjon: Budesonid har stort distribusjonsvolum (ca 3 l/kg). Bindingen til plasmaproteiner ligger gjennomgående på 85-90%. Etter en peroral dose ENTOCORT 9 mg, ligger den gjennomsnittlige maksimale plasmakonsentrasjonen etter 3-5 timer på ca 5-10 nmol/l.

Metabolisme: Budesonid gjennomgår en omfattende biotransformasjon ved first pass metabolisme i leveren, og omformes til metabolitter med liten glukokortikoid effekt. Den glukokortikoide effekten hos hovedmetabolittene, 6-ß-hydroksybudesonid og 16-α-hydroksyprednisolon, er mindre enn 1 % sammenliknet med budesonid. Metabolismen av budesonid er i hovedsak mediert via CYP3A, en subfamilie av cytokrom 450.

Eliminasjon: Hastigheten ved eliminasjon av budesonid gitt i form av ENTOCORT-kapsler begrenses av absorpsjonen, og halveringstiden ligger gjennomsnittlig på fire timer. Metabolittene utskilles uforandret eller som konjugater via nyrene. Det er ingen spor etter intakt budesonid i urinen. Budesonid har høy systemisk clearance (ca 1,2 l/min).

5.3. Prekliniske sikkerhetsdata

Den toksiske virkningen av ENTOCORT, først og fremst på mage-tarmkanalen, er undersøkt hos cynomolgus-aper som fikk gjentatte perorale doser på inntil 5 mg/kg kroppsvekt (inntil 25 ganger anbefalt døgndose hos mennesker) i opptil seks måneder. Det ble ikke observert noen virkning på mage-tarmkanalen ved de patologiske undersøkelsene, verken med det blotte øye eller histopatologisk.

6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1. Fortegnelse over hjelpestoffer

Etylcellulose

Acetyltributylsitrat

Metakrylsyre-kopolymer

Trietylsitrat

Antifoam M

Polysorbat 80

Talkum

Sukkerkuler (sakkarose og maisstivelse)

6.2. Uforlikeligheter

Ingen kjent uforlikelighet.

6.3. Holdbarhet

36 måneder.

6.4. Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares ved høyst 25ºC.

Depotkapslene skal oppbevares i boksen. Korken må skrues godt fast etter bruk. Oppbevares utilgjengelig for barn.

6.5. Emballasje (type og innhold)

100 kapsler i tablettboks av polyetylen, med skrukork av polypropylen.  Skrukorken inneholder tørkemiddel.

6.6. Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

Ingen spesielle forholdsregler

7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

AstraZeneca AS,

Postboks 200 Vinderen,

0319 Oslo.

Tlf.: 21006400

Faks: 21006401

8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

94-3348

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

09.12.96/9.12.01

10. OPPDATERINGSDATO

07.02.2008