1. LEGEMIDLETS NAVN

Sinequan 10 mg kapsler, harde

Sinequan 25 mg kapsler, harde

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hver kapsel inneholder doksepinhydroklorid tilsvarende doksepin 10 mg og 25 mg

For fullstendig liste over hjelpestoffer se pkt. 6.1

3. LEGEMIDDELFORM

Kapsel, hard

4. KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1. Indikasjoner

Endogene depresjoner av uni- og bipolar type. Forsøksvis ved reaktive, neurotiske og symptomatiske depresjoner.

4.2. Dosering og administrasjonsmåte

Doseringen tilpasses individuelt.

Endogene depresjoner og markerte reaktive depresjoner:

Initialt 25 mg x 3, om nødvendig økende etter 8 - 10 dager med 25 mg om gangen. Vanlig vedlikeholdsdose 75 - 225 mg. Enkelte pasienter kan ha behov for opptil 300 mg daglig. Doser høyere enn dette gir sjelden bedre effekt. Optimal antidepressiv effekt kan inntre først etter 2 - 3 uker. Angstdempende effekt sees vanligvis tidligere.

Ved lettere reaktive depresjoner, neurotiske og symptomatiske depresjoner:

Initialt 25 mg x 3 eller 10 mg x 3, ev. økende trinnvis til 75 - 150 mg daglig. Generelt anbefales lavere dosering til eldre/ungdom. Når tilfredsstillende effekt er oppnådd, bør dosen forsøksvis reduseres gradvis til laveste dose som opprettholder klinisk effekt. Behandlingen bør fortsette minst 3 måneder for å redusere risiko for residiv.

Alternativ dosering:

Døgndoser opp til 150 mg kan tas som 1 dose om kvelden. Hos eldre, og pasienter med andre sykdommer samt pasienter på annen medikasjon bør slik dosering innstilles med forsiktighet. Ved forsøksvis seponering bør dosen reduseres gradvis.

4.3. Kontraindikasjoner

Doksepin er kontraindisert til pasienter med:

• Overfølsomhet ovenfor virkestoffet eller ovenfor et eller flere av hjelpestoffene.
• Samtidig behandling med MAO-hemmere. Disse skal seponeres minst 14 dager før behandling med doksepin.
• Ubehandlet trangvinklet glaukom.
• Urinretensjon.
• Akutte alkohol- og barbituratforgiftninger.
• Myokardaffeksjoner, spesielt i aktiv fase og med tendens til arytmier.

4.4. Advarsler og forsiktighetsregler

Man må være oppmerksom på den store intoksikasjonsfare med tricykliske antidepressiva. Bør gis med forsiktighet til pasienter med nedsatt leverfunksjon, urinretensjon, epilepsi og økt intraokulært trykk i anamnesen. Anfall av intermitterende tåkesyn, regnbuesyn og øyesmerter krever hurtig kontroll av øyelege for å utelukke anfallsglaukom før behandlingen kan fortsette. Antidepressiva kan forverre/aktivere psykotiske symptomer. Ved behandling av depresjoner hos slike pasienter bør behandlingen kombineres - eller skiftes ut med et neuroleptikum. Pasienter med kardiovaskulær sykdom bør følges nøye. Forsiktighet ved  innstilling av éngangsdose daglig hos pasienter med andre sykdommer eller som står på andre preparater.

Selvmord/selvmordstanker eller klinisk forverring
Depresjon er assosiert med en økt risiko for selvmordstanker, selvskading og selvmord (selv­mords­relaterte hendelser). Denne risikoen vedvarer til det oppnås signifikant bedring. Siden bedring ikke alltid oppstår i løpet av de første ukene av behandlingen, bør pasienter følges opp nøye inntil bedring inntrer. Generell klinisk erfaring viser at risikoen for selvmord kan øke i de første fasene av bedringen.

Det er kjent at pasienter med en historie med selvmordsrelaterte hendelser eller som har betydelig grad av selvmordstanker før oppstart av behandlingen, har en større risiko for selvmordstanker og selvmordsforsøk. Disse pasientene bør derfor følges nøye under behandlingen. En metaanalyse av placebokontrollerte kliniske forsøk på voksne pasienter med psykiatriske lidelser, viste en økt risiko for suicidal atferd ved behandling med antidepressiva sammenlignet med placebo for pasienter yngre enn 25 år. Behandlingen av pasienter, særlig de med høy risiko, bør ledsages av nøye oppfølging, spesielt tidlig i behandlingen og ved doseendringer. Pasienter (og pårørende) bør oppfordres til å være oppmerksomme på klinisk forverring, selvmordsrelatert atferd eller selvmordstanker, samt uvanlige endringer i oppførsel, og til å kontakte medisinsk hjelp omgående dersom disse symptomene oppstår.

Bruk hos barn og ungdom under 18 år

Doksepin bør ikke brukes til behandling av depresjon hos barn og ungdom under 18 år. Studier på depresjon i denne aldersgruppen har ikke vist fordelaktig effekt ved behandling med trisykliske antidepressiva. Studier med andre typer antidepressiva, som for eksempel SSRI/SNRIer, har vist at disse kan relateres til risiko for suicidalitet, selvskading og fiendtlighet. Denne risikoen kan heller ikke utelukkes med doksepin. I tillegg kan doksepin forårsake kardiovaskulære bivirkninger i alle aldersgrupper. Videre foreligger det ikke sikkerhetsdata ved langtidsbruk hos barn og unge med hensyn til vekst, modning, samt kognitiv utvikling og adferdsutvikling.

4.5. Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Doksepin kan forsterke virkningen av alkohol og andre sentraldepressive midler. Ut fra teoretiske betraktninger kan cimetidin og legemidler som hemmer CYP2D6 (f.eks. en rekke antipsykotika og SSRI-preparater) forhøye serumkonsentrasjonen av doksepin. Ved samtidig bruk bør derfor tegn på overdosering (antikolinerge bivirkninger) observeres.

4.6. Graviditet og amming

Graviditet:

Doksepin passerer placenta. Sikkerheten ved bruk under graviditet er ikke klarlagt da erfaring fra mennesker er utilstrekkelig. Det foreligger enkeltrapporter på mulig sammenheng mellom bruk av trisykliske antidepressiva og forstyrrelser i fosterutviklingen, men epidemiologiske studier har ikke vist økt risiko for misdannelser. Dyrestudier vier ikke reproduksjonstoksiske effekter (se 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata). Slike resultater fra dyrestudier betyr nødvendigvis ikke fravær av skadelige effekter på humane fostre. Spedbarn, hvis mødre har brukt trisykliske antidepressiva inntil fødselen, har vist abstinenssymptomer som skjelvinger og kramper i dager eller uker etter fødselen.

Doksepin skal ikke brukes under graviditet hvis ikke fordelen oppveier en mulig risiko. I siste del av svangerskapet skal preparatet bare brukes på streng indikasjon.

Amming:

Doksepin og dens aktive metabolitt N-desmetyldoksepin utskilles i morsmelk. Halveringstiden for N-desmetyldoksepin kan være opptil 81 timer hos nyfødte, og innebærer risiko for akkumulering. Døsighet og respirasjonsdepresjon hos barn er rapportert. Doksepin skal ikke brukes under amming.

4.7. Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Sinequan medfører døsighet og kan påvirke evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner.

4.8. Bivirkninger

Vanligst er bivirkninger av den farmakologiske effekt, og kan ofte kontrolleres ved individuell tilpasning av dosen. Sjelden alvorlige bivirkninger. Enkelte av bivirkningene som er nevnt nedenfor er ikke spesifikt rapportert ved bruk av doksepin. På grunn av farmakologisk likhet blant tricykliske midler, bør disse reaksjonene vurderes ved forskrivning av doksepin:

*Tilfeller av selvmordstanker og selvmordsrelatert adferd har vært rapportert i forbindelse med doksepinbehandling eller like etter behandlingsstopp (se pkt 4.4).

Ved brå seponering: Kvalme, hodepine, uvelhet. Disse er ikke tegn på avhengighet.

Klasseeffekt

Epidemiologiske studier, hovedsakelig gjennomført på pasienter i aldersgruppen 50 år og eldre, viser en økt risiko for benfrakturer hos pasienter som bruker SSRI- og TCA-preparater. Mekanismen bak denne risikoen er ukjent.

4.9. Overdosering

Tegn og symptomer:

Milde: Døsighet, sløvhet, tåkesyn, uttalt munntørrhet.

Alvorlige: Respirasjonsdepresjon, hypotensjon, koma, krampeanfall, kardiale arrytmier og takykardi.

Andre: Urinretensjon (blæreatoni), redusert gastrointestinal motilitet (paralytisk ileus), hypertermi (eller hypotermi), hypertensjon, utvidete pupiller, hyperaktive reflekser.

Dødsfall har vært rapportert ved overdosering av doksepin.

Behandling:

Milde: Observasjon inkludert EKG-monitorering og støttende terapi er vanligvis tilstrekkelig.

Alvorlige: Medisinsk behandling av alvorlig overdosering med doksepin består av aggressiv støttende terapi. Selv om doksepin absorberes hurtig ved terapeutiske doser, bør mageskylling bør utføres med den nødvendige forsiktighet for å unngå pulmonal aspirasjon. Bruk av aktivt kull har blitt anbefalt, samt vedvarende mageskylling med saltvann i 24 timer eller mer. Tilstrekkelig lufttilførsel må sikres hos komatøse pasienter og assistert ventilering brukes hvis nødvendig. EKG-monitorering kan være påkrevd i flere dager siden tilbakefall etter tilsynelatende bedring, har blitt rapportert. Arytmier bør behandles med passende antiarytmika. Det er rapportert at mange av de kardiovaskulære og CNS symptomene av forgiftning med tricykliske antidepressiva hos voksne kan reverseres ved langsom intravenøs administrering av 1-3 mg fysostigmin salicylat. Siden fysostigmin metaboliseres raskt, bør doseringen gjentas ved behov. Kramper kan svare på standard antikonvulsiv terapi; imidlertid kan barbiturater potensere respirasjonsdepresjon. Dialyse og forsert diurese er generelt uten verdi i behandlingen av overdosering grunnet høy vevs- og proteinbinding av doksepin.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1. Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: tricyklisk antidepressivum, ATC-kode: N06A A12.

Doksepin tilhører gruppen av psykoterapeutiske legemidler kjent som dibenzoxepin tricykliske forbindelser.

Virkningsmekanismen til doksepin er ikke fullstendig kjent. Det er ikke et sentralnervesystem­stimulerende middel eller en monoaminoksidasehemmer. Den seneste hypotesen er at den kliniske effekten, i hvert fall delvis, skyldes påvirkning av den adrenerge aktiviteten på synapsen slik at deaktivering av noradrenalin ved reopptak inn i nerveterminalene er forhindret.

5.2. Farmakokinetiske egenskaper

Doksepin absorberes godt fra tarmkanalen. Omtrent 55-87% av oralt administrert doksepin undergår first pass-metabolisme i leveren hvor den primære aktive metabolitten desmetyldoksepin blir dannet.

Hos friske, frivillige førte en enkel oral dose på 75 mg til maksimale plasmakonsentrasjoner for doksepin på 8,8-45,8 ng/ml (gjennomsnittlig 26,1 ng/ml). Maksimale nivåer ble nådd mellom 2 og 4 timer (gjennomsnittlig 2,9 timer) etter administrering. Maksimale nivåer for den primære metabolitten desmetyldoksepin varierte fra 4,8-14,5 ng/ml (gjennomsnittlig 9,7 ng/ml) og ble nådd mellom 3 til 10 timer etter administrering. Det gjennomsnittlige tilsynelatende distribusjonsvolum for doksepin er cirka 20 l/kg. Proteinbinding for doxpin er cirka 76%.

Hos friske, frivillige varierte eliminasjonshalveringstiden av doksepin fra plasma fra 8 til 24 timer (gjennomsnittlig 17 timer). Halveringstiden av desmetyldoksepin varierte fra 33-80 timer (gjennomsnittlig 51 timer). Gjennomsnittlig plasmaclearance for doksepin er cirka 0,84 l/kg time. Metabolismeveier for doksepin inkluderer demetylering, N-oksidering, hydroksylering og glukuroniddannelse. Doksepin utskilles primært i urinen, hovedsakelig som dets metabolitter, enten frie eller i konjugert form.

5.3. Prekliniske sikkerhetsdata

Prekliniske data indikerer ingen spesiell fare for mennesker basert på konvensjonelle studier av sikkerhetsfarmakologi, toksisitetstester ved gjentatt dosering, gentoksisitet, karsinogenitet eller reproduksjonstoksisitet.

6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1. Fortegnelse over hjelpestoffer

Maisstivelse, laktosemonohydrat, magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat, jernoksid (E172)

6.2. Uforlikeligheter

Ikke relevant

6.3. Holdbarhet

5 år

6.4. Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares ved høyst 25°C

6.5. Emballasje (type og innhold)

10 mg:Blister enpac: 100 kapsler

25 mg:Blister enpac: 30 kapsler, 100 kapsler

6.6. Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

Ingen spesielle forholdsregler

7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Pfizer AS, Lysaker, Norge

8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

10 mg: 5543

25 mg: 5544

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

28. november 1969 / 28. november 2009

10. OPPDATERINGSDATO

16.06.2010