1. LEGEMIDLETS NAVN

Marcain®-adrenalin injeksjonsvæske: 2,5 mg/ml + 5 mikrogram/ml og 5,0 mg/ml + 5 mikrogram/ml

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Bupivakainhydroklorid 2,5 mg/ml og adrenalin 5 mikrogram/ml (som bitartrat)

Bupivakainhydroklorid 5 mg/ml og adrenealin 5 mikrogram/ml (som bitartrat)

For fullstendig liste over hjelpestoffer se punkt 6.1.

3. LEGEMIDDELFORM

Injeksjonsvæske, oppløsning, isoton oppløsning.

pH = 3.3–5.0.

Injeksjonsvæskene er beregnet til éngangsbruk.

4. KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1. Indikasjoner

Nerveblokader med lang durasjon, f.eks. for å oppnå postoperativ smertelindring og øvrige terapeutiske og diagnostiske blokader.

4.2. Dosering og administrasjonsmåte

Akutte toksiske reaksjoner bør hindres ved å unngå intravaskulær injeksjon. Forsiktig aspirasjon anbefales både før og under injisering. Ved administrasjon av større doser, f.eks. ved epidural blokade, anbefales en testdose på 3-5 ml adrenalinholdig bupivakain. Utilsiktet intravaskulær injeksjon kan ytre seg ved en forbigående pulsøkning. Hoveddosen bør injiseres langsomt, 25-50 mg/min eller i økende doser samtidig som man holder verbal kontakt med pasienten. Ved symptomer på toksisitet skal injeksjonen stanses umiddelbart.

Unødvendig høye doser lokalanestetika må unngås. Generelt sett krever en fullstendig blokade av alle fibrene i de store nervene høyere konsentrasjoner av legemidlet. Lavere konsentrasjoner brukes i de mindre nervene eller ved mindre intensiv blokade (f.eks. ved fødselsveer). Det anvendte volumet vil påvirke anestesiens spredning.

For lengre virkningstid kan det injiseres eller infuseres et lokalanestetikum via et inneliggende kateter. Denne teknikken er vanlig ved epiduralanestesi, og kan også brukes ved f.eks. anestesi av plexus brachialis og interpleural analgesi.

Ved lokal infiltrasjon økes effekten ved tilsetning av adrenalin.

Følgende tabell inneholder retningslinjer for dosering ved de vanligste teknikkene. Klinikerens opplevelse av og kunnskap om pasientens fysiske tilstand er viktige faktorer når dosen skal beregnes. Ved bruk av prolongert blokade, enten ved kontinuerlig infusjon eller gjentatt bolusdosering, må det tas hensyn til faren for toksiske plasmakonsentrasjoner eller lokal nerveskade. Erfaringer hittil tyder på at 400 mg gitt over 24 timer tolereres godt hos en voksen gjennomsnittsperson.

Hos barn bør dosen beregnes på grunnlag av vekten med inntil 2 mg/kg. Tilsetting av adrenalin forlenger blokaden med 50-100%. Denne effekten er mest tydelig hos barn. Ved caudalblokade kan det brukes høyere doser (se tabell).

ANBEFALT DOSERING AV BUPIVAKAIN

Tabellen viser dosene som anses nødvendige for å oppnå tilfredsstillende blokade og bør betraktes som veiledende for en voksen gjennomsnittsperson. Generelt er dosen for adrenalinholdige lokalanestetika lik dosen for de vanlige oppløsningene. Det forekommer store individuelle forskjeller med hensyn til hvor lang tid det tar før preparatet får full virkning og hvor lenge effekten varer, og det er ikke mulig å angi helt nøyaktige doser. For andre lokalanestetiske teknikker: se vanlige lærebøkene.

NB! Det er fare for systemisk effekt av adrenalin ved store mengder adrenalinholdige væsker.

≤ = opp til

4.3. Kontraindikasjoner

• Bupivakainpreparatene bør ikke anvendes hos pasienter med kjent overfølsomhet for lokalanestetika av amidtypen eller andre av innholdsstoffer i løsningen, f.eks. natriummetabisulfitt i adrenalinholdige oppløsninger

• Bupivakainpreparatene bør ikke anvendes i forbindelse med intravenøs regional anestesi (Biers blokade) da utilsiktet lekkasje av bupivakain i blodomløpet kan forårsake akutte systemiske toksiske reaksjoner.

• Adrenalin er kontraindisert ved tyreotoksikose og alvorlige hjertelidelser.

4.4. Advarsler og forsiktighetsregler

Bortsett fra ved de aller enkleste operasjonene skal all form for regional og lokal anestesi utføres i godt utstyrte lokaler med kvalifisert personale. Nødvendig utstyr og legemidler for overvåking og resuscitasjon skal være umiddelbart tilgjengelig. Ved større blokader bør det settes inn en i.v. kanyle før lokalanestetika injiseres. Klinikere bør har tilstrekkelig og behørig opplæring i den aktuelle teknikken og bør kjenne til diagnose og behandling av bivirkninger, systemisk toksisitet eller andre komplikasjoner (se Overdosering 4.9).

Visse anestetiske prosedyrer kan være forbundet med alvorlige bivirkninger uavhengig av type anestetikum, f.eks.:

• Sentrale nerveblokader kan føre til kardiovaskulær depresjon, særlig ved hypovolemi. Det bør utvises forsiktighet ved bruk av epiduralanestesi hos pasienter med kardiovaskulær dysfunksjon.
• I sjeldne tilfeller kan retrobulbært injisert væske trenge inn i subaraknoidalrommet og forårsake forbigående blindhet, kardiovaskulær kollaps, apné, kramper osv. Disse må diagnostiseres og behandles umiddelbart.

Ved retro- og peribulbær injeksjon av lokalanestetika har man en liten risiko for vedvarende dysfunksjon av øyemuskelen. Dette skyldes hovedsaklig skade og/eller toksisk effekt på muskler og/eller nerver.

Alvorlighetsgraden av slike vevsreaksjoner avhenger av graden av skade, konsentrasjonen av lokalanestetika og varigheten av vevspåvirkning. På grunn av dette, som ved bruk av alle lokalanestetika, bør man bruke laveste effektive konsentrasjon og dose.Vasokonstriktorer eller andre tilsetninger bør bare brukes når det er indikert, da disse kan forverre vevsreaksjonen.

• Injeksjoner i hode- og nakkeområdet kan utilsiktet trenge inn i en arterie og utløse cerebrale symptomer også ved lave doser.

For å redusere risikoen for farlige bivirkninger trenger enkelte pasienter spesiell behandling:

• Pasienter med delvis eller fullstendig hjerteblokk siden lokalanestetika kan hemme den myokardiale ledningsevnen.

• Pasienter med fremskreden leversykdom eller alvorlig nyredysfunksjon.

• Eldre pasienter og pasienter med dårlig allmenntilstand.

• Barn. Dosen reduseres.

NB. Regionalanestesi er ofte indikert hos disse pasientgruppene. I stedet for å utsette dem for generell anestesi bør en bestrebe seg på å optimalisere tilstanden før større blokader. Epiduralanestesi kan føre til hypotensjon og bradykardi. Risikoen kan reduseres ved pre-load av sirkulasjonen ved hjelp av krystalloide- eller kolloidale løsninger, eller ved injeksjon av en vasopressor som f.eks, efedrin 20-40 mg i.m. Hypotensjon bør behandles raskt med f.eks. efedrin 5-10 mg i.v., gjentatt etter behov.

Når bupivacain administreres som intra-artikulær injeksjon, bør forsiktighet utvises ved mistanke om nylig, svært intra-artikulært traume eller dersom det ved kirurgi er dannet store hudløse områder inni ledd. Dette på grunn av mulig akselerert absorbsjon som resulterer i høyere plasmakonsentrasjoner.

Det bør utvises forsiktighet ved bruk av lokalanestetika, spesielt adrenalinholdige oppløsninger, hos pasienter med alvorlig eller ubehandlet hypertensjon, alvorlig hjertesykdom, fremskreden diabetes, alvorlig anemi eller sirkulatorisk svikt av enhver art og andre patologiske tilstander som kan forverres av adrenalin. Disse oppløsningene bør brukes med forsiktighet og i begrenset mengde i områder av kroppen som forsynes av endearterier, som fingre, tær, nese, ører eller penis, eller eventuelt har kompromittert blodtilførsel (se også 4.5 Interaksjoner.) Lokalanestetika bør unngås når det er infeksjon i det området man ønsker å injisere.

Marcain adrenalin inneholder natriummetabisulfitt som kan gi allergilignende reaksjoner, inkludert anafylaktiske reaksjoner, samt livstruende , eller mindre alvorlige astmatiske episoder hos visse mottagelige personer. Den totale prevalensen for sulfitt-sensitivitet i den generelle populasjonen er ukjent, og antagelig lav. Sulfitt-sensitivitet sees oftere hos astmatiske enn ikke-astmatiske personer.

4.5. Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Generelt bør man unngå eller utvise forsiktighet ved bruk av adrenalinholdige oppløsninger hos pasienter som får trisykliske antidepressiva p.g.a. faren for alvorlig, forlenget hypertensjon. I tillegg kan samtidig bruk av adrenalinholdige oppløsninger og legemidler av ergotamintypen forårsake alvorlig, vedvarende hypertensjon, og evt. cerebrovaskulære og kardiale tilfeller. Fenotiaziner og butyrofenoner kan redusere eller reversere pressoreffekten av adrenalin.

Pga. faren for alvorlige hjertearytmier bør det utvises forsiktighet ved bruk av adrenalinholdige oppløsninger hos pasienter som får generell anestesi i form av inhalasjonsmidler som halotan. Ikke-karselektive betablokkere, som propanolol øker pressor-effekten av adrenalin, noe som kan lede til alvorlig hypertensjon og bradykardi. Det bør utvises forsiktighet ved bruk av bupivakain hos pasienter som allerede får legemidler som er strukturelt beslektet med lokalanestetika, da de toksiske effektene er additive.

Cimetidin minsker clearance av bupivakain med redusert dosebehov som mulig konsekvens.

4.6. Graviditet og amming

Graviditet: Lang klinisk erfaring indikerer liten risiko for skadelige effekter på svangerskapsforløpet, fosteret eller det nydfødte barnet. Adrenalin kan muligens senke blodtilstrømningen i livmoren.

Amming: Bupivakain går i liten grad over i morsmelk. Det er ukjent hvor mye av andrenalin som går over i morsmelk. Det er lite sannsynlig at barn som ammes blir påvirket i terapeutiske doser.

4.7. Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Legemidlet antas normalt ikke å påvirke en til å kjøre bil eller bruke maskiner. Avhengig av dose kan lokalanestetika ha en ganske svak virkning på mental funksjon og midlertidig svekke bevegelses- og koordinasjonsevnen.

4.8. Bivirkninger

Skadelige reaksjoner på lokalanestetika er meget sjeldne såfremt det ikke forekommer overdosering eller utilsiktet intravaskulær injeksjon. En bør skille bivirkningene fra de fysiologiske effektene av selve nerveblokaden, som reduksjon i blodtrykk og bradykardi ved epidural anestesi. Alvorlige bivirkninger kan tiltre ved overdosering og utilsiktede intravaskulære injeksjoner (se 4.9 Overdosering.)

Allergiske reaksjoner (i verste fall anafylaktisk sjokk) mot lokalanestetika av amidtypen er sjeldne (<1/1000). Andre innholdsstoffer i oppløsningene, f.eks. natriummetabisulfitt, kan imidlertid utløse slike reaksjoner.

Nerveskade, nevropati, okklusjon av arteria spinalis anterior, araknoiditt osv. er blitt forbundet med regionalanestesi, uavhengig av hvilket lokalanestetikum som brukes. Nevrologisk skade er en sjelden, men vel kjent konsekvens av regionalanestesi, og spesielt epidural- og spinalanestesi.

Sjeldne bivirkninger (<1/1000): parese, paraplegia.

Bupivakain kan ha en akutt toksisk effekt ved høye systemiske nivåer som følge av uheldig intravaskulær injeksjon eller overdosering. (se 4.9 Overdosering).

4.9. Overdosering

Ved utilsiktede intravaskulære injeksjoner kan den toksiske effekten inntreffe innen 1-3 minutter, mens det ved overdosering kan, avhengig av injeksjonsstedet, ta inntil 20-30 minutter før høyeste plasmakonsentrasjon nås, slik at tegn på toksisitet inntreffer først senere. Toksiske reaksjoner har hovedsakelig sentralnervøs og kardiovaskulær opprinnelse.

CNS-toksisiteter en gradvis respons med symptomer og tegn av økende alvorlighetsgrad. De første symptomene er cirkumoral parestesi, nummenhet i tungen, ørhet, hyperakusis og tinnitus. Synsforstyrrelse og muskeltremor er mer alvorlige og inntreffer før allmenne kramper. Disse tegnene må ikke forveksles med nevrotisk atferd. Påfølgende bevisstløshet og generaliserte tonisk kloniske (GTK) kramper med varighet fra noen sekunder til flere minutter kan intre. Som følge av økt muskelaktivitet forekommer hypoksi og hyperkarbi like etter krampene, samt også forstyrrelse av normalrespirasjon og at pasienten kan miste pusten. I alvorlige tilfeller kan det oppstå apné. Acidose øker den toksiske effekten etter lokalanestetika.

Tilstanden bedres ved omdistribuering av bupivakain bort fra sentralnervesystemet, samt ved metabolisme. Bedringen kan inntreffe raskt dersom det ikke er gitt store doser av legemidlet.

Kardiovaskulære effekterkan forekomme i alvorlige tilfeller og innebære hypotensjon, bradykardi, arytmier og kardiovaskulær kollaps ved høye systemiske konsentrasjoner.

Som regel viser pasienten tegn på CNS-toksisitet før det inntreffer kardiovaskulære virkninger, såfremt pasienten ikke er under full anestesi eller sterkt sedert med f.eks. benzodiazepiner eller barbiturater. CNS-toksisitet opstår ved lavere plasmakonsentrasjoner.

Behandling:

Alvorlige komplikasjoner må behandles raskt. Ved repirasjonssvikt: Oksygen og kunstig åndedrett, senking av hodeenden og plasmasubstitutt eller passende elektrolyttoppløsning i.v. Hjertemassasje gis umiddelbart ved mistenkt hjertestans. Konvulsjoner behandles med oksygen, kunstig åndedrett samt små doser korttidsvirkende barbiturater eller suksameton intravenøst.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1. Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe:Bupivakain hydroklorid er et lokalanestetikum av amidtypen.ATC-KODE N01B B51

Virkningsmekanisme:I likhet med andre lokalanestetika fører bupivakain til reversibel blokkering i overføring av nerveimpulser ved å hindre at natriumioner passerer gjennom nervemembranen. Man tror at lokalanestetika av amidtypen virker i nervemembranens natriumkanaler.

Farmakodynamisk effekt:Det er ca. fire ganger mer potent enn lidokain. Ved konsentrasjoner på 5 mg/ml har det lang virkningstid inntil 12 timer etter perifere nerveblokader. Det tar lengre tid å oppnå full effekt enn med lidokain, særlig ved blokade av de store nervene. Brukt i lave konsentrasjoner (2,5 mg/ml eller mindre) har den mindre virkning på de motoriske nervefibrene og kortere virkningstid. Ved langvarig smertelindring, f.eks. fødselsveer eller postoperativt, kan det imidlertid med fordel brukes lave konsentrasjoner.

Tilsetting av en vasokonstriktor som adrenalin kan nedsette absorpsjonshastigheten.

Lokalanestetika kan også påvirke eksiterbare membraner i hjernen og myokard. Dersom store mengder av legemidlet raskt når systemisk sirkulasjon, vil det oppstå symptomer og tegn på toksisitet, hovedsakelig fra sentralnervesystemet og det kardiovaskulære systemet.

Blant de direkte virkningene av lokalanestetika på hjertet er langsom impulsledning, negativ inotrop effekt og til slutt hjertestans.

Indirekte kardiovaskulære virkninger (hypotensjon, bradykardi) kan oppstå etter epidural eller spinal administrasjon avhengig av omfanget av samtidig sympatisk blokade.

5.2. Farmakokinetiske egenskaper

Bupivakain har en pKa på 8,1 og er mer lipidløselig enn lidokain.

Hastigheten av systemisk absorpsjon av bupivakain avhenger av dose, administrasjonsvei og vaskulariteten på injeksjonsstedet. På grunn av rask absorpsjon gir interkostal blokade høyest peak-plasmakonsentrasjon (ca. 1-4 mg/l etter en dose på 400 mg), mens subkutan abdominal injeksjon gir lavest plasmakonsentrasjon. Hos barn gir caudalblokade rask absorpsjon og høye plasmakonsentrasjoner (ca. 1-1,5 mg/l etter en dose på 3 mg/kg). Ved tilsetting av adrenalin kan absorpsjonshastigheten nedsettes.

Bupivakain har fullstendig bifasisk absorpsjon fra epiduralrommet med halveringstider på henholdsvis 7 minutter og 6 timer. Langsom absorpsjon er den begrensende faktor for eliminasjon av bupivakains, noe som forklarer at eliminasjonsraten ved epidural injeksjon er tilsynelatende langsommere enn ved intravenøs injeksjon.

Bupivakain har en fullstendig plasma-clearance på 0,58 l/min, et fordelingsvolum ved steady state på 73 l, en halveringstid på 2,7 timer og intermediær ekstraksjonskvotient i leveren på 0,40. Det bindes hovedsakelig til α₁-syre-glykoprotein i plasma med en plasma-proteinbinding på 96%.

Halveringstiden hos nyfødte er forlenget med inntil 8 timer. Barn over 3 måneder har omtrentlig samme halveringstid som voksne.

Økningen i α₁-syre-glykoprotein, som oppstår postoperativt etter større kirurgiske inngrep, kan forårsake en økning i den totale plasmakonsentrasjonen av bupivakain. Konsentrasjonen av legemiddel i fri form endres ikke. Dette forklarer hvorfor totale plasmakonsentrasjoner tolereres godt selv om de overstiger 2,6-3,0 mg/l, som antas å være terskelnivået for toksisitet.

Ca. 6% av bupivakain utskilles i urinen i uendret form i løpet av 24 timer og ca. 5% som den N-dealkylerte metabolitten, pipekolylxylidin (PPX). Etter epiduralinjeksjon gjenfinnes ca. 0,2% av den tilførte dosen bupivakain i uendret form, ca. 1% PPX og ca. 0,1% 4-hydroksi-bubivakain i urinen.

5.3. Prekliniske sikkerhetsdata

Dyrestudier viser ikke reproduksjonstoksiske effekter. Gentoksiske effekter er ikke observert.

6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1. Fortegnelse over hjelpestoffer

Natriumklorid, natriummetabilsulfitt, karbondioksid, vann til ijeksjonsvæsker.

6.2. Uforlikeligheter

Løselighet av bupivakain er begrenset ved pH >6,5. På grunn av faren for utfelling må dette tas i betraktning når det tilsettes alkaliske oppløsninger, f.eks. karbonater. Ved bruk av adrenalinholdige oppløsninger kan blanding med alkaliske oppløsninger forårsake rask degradering av adrenalin.

6.3. Holdbarhet

2 år.

6.4. Oppbevaringsbetingelser

Hetteglass: Oppbevares kjølig (2-15 ° C). Må ikke fryses. Oppbevar beholderen i ytteremballasjen for å beskytte mot frost.

6.5. Emballasje (type og innhold)

Hetteglass av fargeløst glass med gummihetter, 5x20 ml.

6.6. Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

Preparatene er ikke tilsatt konserveringsmidler og bør brukes umiddelbart etter anbrudd. Evt. ubrukt løsning kastes.

Adrenalinholdige løsninger bør ikke autoklaveres, da adrenalin er ustabilt.

Forholdsregler bør tas for å unngå langvarig kontakt mellom løsninger av lokalanestetika som inneholder adrenalin (lav pH) og metalloverflater (f.eks. nåler eller metalldeler på sprøyter) fordi metallioner, særskilt kobberioner, kan forårsake alvorlig lokal irritasjon (oppsvulming, ødem) på injeksjonsstedet og akselerere nedbrytningen av adrenalin.

7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Markesdføres i Norge av: AstraZeneca AB, 0319 Oslo

Tilvirker: AstraZeneca AB, Sverige

8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

2,5mg/ml + 5μg/ml: 5136

5mg/ml + 5μg/ml: 5137

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

2,5mg/ml + 5μg/ml: 01.11.6612.05.2005

5mg/ml + 5μg/ml: 01.11.66/12.05.2005

10. OPPDATERINGSDATO

09.05.2006