1. LEGEMIDLETS NAVN

IRESSA 250 mg, filmdrasjerte tabletter

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hver tablett inneholder 250 mg gefitinib.

Hjelpestoff: Hver tablett inneholder 163,5 mg laktose (som monohydrat)

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3. LEGEMIDDELFORM

Filmdrasjert tablett (tablett).

Tablettene er brune, runde, bikonvekse, inngravert med ”IRESSA 250” på en side og glatt overflate på den andre.

4. KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1. Indikasjoner

Iressa er indisert for behandling av voksne pasienter med lokalavansert eller metastatisk ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) med aktiverende mutasjoner i  EGFR-TK (se pkt. 5.1).

4.2. Dosering og administrasjonsmåte

Behandling med IRESSA skal være initiert og følges opp av en lege som har erfaring med bruk av anticancer terapi.

Dosering

Anbefalt dosering av IRESSA er én 250 mg tablett daglig. Dersom en dose IRESSA blir glemt, skal den tas så snart pasienten husker den. Dersom det er mindre enn 12 timer til neste dose, skal pasienten ikke ta den glemte dosen. Pasienter skal ikke ta dobbel dose (to doser på samme tid) som erstatning for glemt dose.

Barn og ungdom

Det er ingen relevant indikasjon for bruk av IRESSA hos barn og ungdom.

Nedsatt leverfunksjon

Pasienter med moderat til alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child Pugh B eller C) på grunn av cirrhose  har økt plasmakonsentrasjon av gefitinib. Disse pasientene skal monitoreres nøye for uønskede medisinske hendelser. Plasmakonsentrasjoner økte ikke hos pasienter med økt aspartattransaminase (AST), alkalisk fosfatase eller bilirubin på grunn av levermetastaser (se pkt. 5.2).

Nedsatt nyrefunksjon

Ingen dosejustering er nødvendig for pasienter med nedsatt nyrefunksjon ved kreatinin clearance > 20 ml/min.  Kun begrensede data er tilgjengelig hos pasienter med kreatinin clearance ≤ 20 ml/min og forsiktighet er anbefalt hos disse pasientene (se pkt. 5.2).

Eldre

Ingen dose justering er nødvendig på bakgrunn av pasientens alder (se pkt. 5.2).

CYP2D6 langsomme omsettere (poor metabolizers)

Ingen spesifikk dosetilpasning er anbefalt hos pasienter kjent som homozygot CYP2D6 langsomme omsettere, men disse pasientene skal monitoreres nøye for bivirkninger (se pkt. 5.2).

Dosejustering på grunn av toksisitet

Pasienter med dårlig tolerert diaré eller med hudbivirkninger kan håndteres ved å gis et kort (opptil 14 dager) avbrudd i behandlingen, etterfulgt av gjeninnsettelse av dosen på 250 mg (se pkt. 4.8). For pasienter som ikke tåler behandling etter avbrudd i terapi, skal behandling med IRESSA seponeres og alternativ behandling bør vurderes.

Administrasjonsmåte

Tabletten kan tas sammen med eller uten mat, til omtrent samme tid hver dag. Tabletten kan svelges hel med litt vann eller hvis dosering av hel tablett ikke er mulig, kan tablettene slemmes opp i vann (uten kullsyre). Ingen andre væsker skal brukes. Uten å knuse den, legg tabletten i et halvt glass drikkevann. Rør rundt i glasset nå og da til tabletten er henfalt (dette kan ta opptil 20 minutter). Oppløsningen skal drikkes umiddelbart etter at tabletten har løst seg opp (det vil si innen 60 minutter). Skyll glasset med et halvt glass vann og drikk så dette vannet. Oppløsningen kan også administreres via en nasogastrisk eller gastrostomi sonde.

4.3. Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet eller for noen av hjelpestoffene.

Amming (se pkt. 4.6).

4.4. Advarsler og forsiktighetsregler

Vurdering av EGFR-mutasjonstatus

Når EGFR-mutasjonstatus for en pasient vurderes, er det viktig at en vel validert og robust metode velges for å unngå falske negative eller falske positive funn.

Interstitiell lungesykdom (ILS)

ILS, som kan oppstå akutt, har vært observert hos 1.3 % av pasienter som får IRESSA, og enkelte tilfeller har vært fatale (se pkt. 4.8). Hvis pasienter opplever forverring av respiratoriske symptomer som dyspné, hoste og feber, bør behandlingen med IRESSA avbrytes og undersøkelser av pasienten raskt igangsettes. Hvis ILS bekreftes, bør IRESSA seponeres og pasienten gis adekvat behandling.

I en japansk farmakoepidemiologisk case control-studie med 3159 pasienter med ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) som fikk IRESSA eller kjemoterapi og som ble fulgt opp i 12 uker, ble følgende risikofaktorer for å utvikle ILS (uavhengig av hvorvidt pasienten fikk IRESSA eller kjemoterapi) identifisert: røyking, dårlig funksjonstilstand (PS≥ 2), CT-scan som viser redusert normal lunge (≤ 50 %), nylig diagnostisert NSCLC (< 6 måneder), pre-eksisterende ILS, alder (≥ 55 år) og samtidig hjertesykdom. En økt risiko for ILS med gefitinib relativt til kjemoterapi ble sett primært under de første 4 ukene av behandlingen (justert OR 3.8; 95 % KI 1.9 til 7.7); deretter var den relative risiko lavere (justert OR 2.5; 95 % KI 1.1 til 5.8). Risiko for død blant pasienter som utviklet ILS under behandling med IRESSA eller kjemoterapi var høyere hos pasienter med følgende risikofaktorer: røyking, CT-scan som viser redusert normal lunge (≤ 50 %), pre-eksisterende ILS, alder (≥ 65 år) og store områder (≥ 50 %) som adhererer til pleura.

Levertoksisitet og nedsatt leverfunksjon

Selv om abnormaliteter ved testing av leverfunksjon (inkludert økning av alaninaminotransferase, aspartataminotransferase, bilirubin) var vanlig, ga de seg sjeldent til uttrykk som hepatitt (se pkt. 4.8).  På grunnlag av dette anbefales jevnlig testing av leverfunksjon. IRESSA skal brukes med forsiktighet ved mild til moderat endret leverfunksjon. Seponering bør overveies hvis endringene er store.

Nedsatt leverfunksjon på grunn av cirrhose har vist seg å føre til økt plasmakonsentrasjon av gefitinib (se pkt. 5.2).

Interaksjoner med andre medisinske produkter

CYP3A4-indusere kan øke metabolismen av gefitinib og senke plasmakonsentrasjonen av gefitinib. Derfor kan samtidig bruk av CYP3A4-indusere (f.eks. fenytoin, karbamazepin, rifampicin, barbiturater eller naturlegemidler som inneholder johannesurt/Hypericum perforatum) redusere effekten av behandling med gefitinib, og skal derfor unngås (se pkt. 4.5).

Hos individuelle pasienter som er CYP2D6 langsomme omsettere, kan behandling med en potent CYP3A4-hemmer føre til økte plasmanivåer av gefitinib. Ved initiering av behandling med CYP3A4-hemmer skal pasienter monitoreres nøye for bivirkninger av gefitinib (se pkt. 4.5).

Økning av internasjonal normalisert ratio (INR) og/eller blødninger har blitt rapportert hos enkelte pasienter som behandles med warfarin sammen med gefitinib (se pkt. 4.5). Pasienter som behandles med warfarin og gefitinib samtidig bør monitoreres jevnlig for endinger i protrombintid (PT) eller INR.

Legemidler som forårsaker signifikant og vedvarende økning i gastrisk pH, slik som protonpumpehemmere og H₂-antagonister, kan redusere biotilgjengligheten og plasmakonsentrasjonen av gefitinib, og kan derfor redusere effekten. Dersom antacida tas jevnlig tett opp til administrasjon av IRESSA, kan dette ha samme effekt (se pkt. 4.5 og 5.2).

Data fra kliniske fase II-studier der gefitinib og vinorelbin ble brukt samtidig antyder at gefitinib kan øke nøytropeni-effekten av vinorelbin.

Laktose

IRESSA inneholder laktose. Pasienter med sjeldne arvelige tilstander som galaktose intoleranse, Lapp laktasemangel eller glukose-galaktose malabsorpsjon bør ikke ta dette legemidlet.

Ytterligere forsiktighetsregler ved bruk

Pasienter skal oppfordres til å oppsøke medisinsk hjelp umiddelbart dersom de opplever:

• Øyesymptomer (alle).
• Alvorlig eller vedvarende diaré, kvalme, oppkast eller anoreksi da disse indirekte kan føre til dehydrering.

Disse symptomene bør håndteres slik det er klinisk indisert (se pkt. 4.8).

I en klinisk fase I/II studie der en undersøkte behandling med gefitinib og stråleterapi hos barn og ungdom nylig diagnostisert med hjernestammegliom eller inkomplett resektert supratentorialt malignt gliom, ble 4 tilfeller (1 fatalt) av CNS-blødninger rapportert blant 45 inkluderte pasienter. Et annet tilfelle av CNS-blødning har blitt rapportert hos et barn med ependymom fra en studie med gefitinib alene. En økt risiko for cerebral blødning hos voksne pasienter med NSCLC som behandles med gefitinib har ikke blitt fastslått.

4.5. Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Metabolisme av gefitinib går via cytokrom P450 isoenzymet CYP3A4 (hovedsakelig) og via CYP2D6.

Aktive substanser som kan øke gefitinib plasmakonsentrasjon

In vitro-studier har vist at gefitinib er et substrat for p-glykoprotein (Pgp). Tilgjengelige data antyder ingen kliniske konsekvenser av dette in vitro funnet.

Substanser som hemmer CYP3A4 kan senke clearance av gefitinib. Samtidig administrasjon med potent hemmer av CYP3A4 aktivitet (f.eks ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, protease hemmere, klaritromycin, telithromycin) kan øke plasmakonsentrasjonen av gefitinib. Denne økningen kan være klinisk relevant, da bivirkninger er relatert til dose og eksponering. Økningen kan være høyere i individuelle pasienter som er CYP2D6 langsomme omsettere. Forbehandling med itrakonazol (en potent CYP3A4-hemmer) resulterte i en 80 % økning av gjennomsnittlig AUC for gefitinib hos friske frivillige. I situasjoner med samtidig behandling med potente hemmere av CYP3A4, skal pasienten monitoreres nøye med hensyn på gefitinib bivirkninger.

Det foreligger ingen data på samtidig behandling med hemmere av CYP2D6, men potente hemmere av dette enzymet kan føre til økt plasmakonsentrasjon av gefitinib i CYP2D6 raske omsettere (extensive metabolizers) med ca en fordobling (se pkt. 5.2). Dersom samtidig behandling med potente CYP2D6 hemmere blir innledet, skal pasienten monitoreres nøye med hensyn på gefitinib bivirkninger.

Aktive substanser som kan redusere gefitinib plasmakonsentrasjon

Substanser som induserer CYP3A4 aktivitet kan øke metabolismen og senke plasmakonsentrasjonen av gefitinib og dermed redusere effekten av IRESSA. Samtidig bruk av legemidler som induserer CYP3A4 (f.eks fenytoin, karbamazepin, rifampicin, barbiturater eller johannesurt (Hypericum perforatum)), skal unngås. Forbehandling med rifampicin (en kjent CYP3A4-induser) hos friske frivillige reduserte gjennomsnittlig AUC for gefitinib med 83 % (se pkt. 4.4).

Substanser som fører til signifikant vedvarende økning av gastrisk pH kan redusere plasmakonsentrasjonen av gefitinib og dermed redusere effekten av IRESSA. Høye doser av korttidsvirkende antacida kan ha en lignende effekt dersom de jevnlig tas tett opp til administrasjon av gefitinib. Samtidig administrering av ranitidin i doser som medførte vedvarende økning av gastrisk pH  ≥5, resulterte i en 47 % reduksjon av gjennomsnittlig AUC for gefitinib hos friske frivillige (se pkt. 4.4 og 5.2).

Aktive substanser som kan få sin plasmakonsentrasjon forandret av gefitinib

In vitro-studier har vist at gefitinib har begrenset potensial for å hemme CYP2D6. I en klinisk studie ble gefitinib gitt samtidig med metoprolol (et CYP2D6 substrat). Dette resulterte i en 35 % økning i metoprolol eksponering. En slik økning kan potensielt være relevant for CYP2D6 substrater med smalt terapeutisk vindu. Når bruk av CYP2D6 substrater vurderes i kombinasjon med gefitinib, skal en dosemodifisering av CYP2D6 substratet vurderes, spesielt for produkter med smalt terapeutisk vindu.

Gefitinib hemmer transportproteinet BCRP in vitro, men den kliniske relevans av dette funnet er ikke kjent.

Andre potensielle interaksjoner

INR økninger og/eller blødninger har vært rapportert hos pasienter som samtidig behandles med warfarin (se pkt. 4.4).

4.6. Graviditet og amming

Det er ingen data på bruk av gefitinib hos gravide. Studier på dyr har vist reproduksjonstoksiske effekter (se pkt. 5.3). Den potensielle risiko for mennesker er ukjent. IRESSA skal ikke brukes under graviditet dersom det ikke er strengt nødvendig, og kvinner i fertil alder skal anbefales å unngå å bli gravide under behandling.

Det er ukjent hvorvidt gefitinib passerer over i morsmelk. Gefitinib og metabolitter av gefitinib akkumuleres i melk hos lakterende rotter (se pkt. 5.3). IRESSA er kontraindisert under amming, og derfor må amming opphøre under behandling med IRESSA (se pkt. 4.3).

4.7. Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

IRESSA har ingen eller ubetydelig påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Imidlertid er asteni rapportert under behandling med gefitinib. Pasienter med dette symptomet bør derfor vise forsiktighet ved bilkjøring eller bruk av maskiner.

4.8. Bivirkninger

I de sammenstilte dataene fra de kliniske fase III studiene ISEL, INTEREST og IPASS (2462 pasienter behandlet med IRESSA), er de hyppigst rapporterte bivirkningene, som oppstår hos mer enn 20 % av pasientene, diaré og hudreaksjoner (inkludert utslett, akne, tørr hud og pruritus). Bivirkningene oppstår vanligvis innen den første måneden av behandlingen og er vanligvis reversible. Rundt 8 % av pasientene fikk alvorlige bivirkninger (”common toxicity criteria” (CTC) grad 3 eller 4). Ca 3 % av pasientene avsluttet behandlingen på grunn av bivirkninger.

Interstitiell lungesykdom (ILS) har forekommet hos 1,3 % av pasientene, ofte alvorlig (CTC grad 3-4). Fatale tilfeller er rapportert.

Sikkerhetsprofilen presentert i Tabell 1 er basert på det kliniske utviklingsprogrammet og erfaringer med gefitinib etter lansering. Bivirkninger har blitt fordelt i de forskjellige frekvenskategoriene i Tabell 1 basert på insidensen av sammenlignbare rapporter om bivirkninger i et samlet datasett fra de kliniske fase III-studiene ISEL, INTEREST og IPASS (2462 pasienter behandlet med IRESSA).

Frekvenser av bivirkninger er definert som følger: Svært vanlige (≥1/10); vanlige (>1/100 til <1/10); mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100); sjeldne (≥1/10 000 til <1/1000); svært sjeldne (<1/10 000), ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data).   

 Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkninger presentert etter synkende alvorlighetsgrad.

Tabell 1           Bivirkninger

Frekvens av bivirkninger relatert til abnormale laboratorie verdier er basert på pasienter med en endring fra baseline på 2 eller flere CTC grader i de relevante laboratorie parametere.

*Denne reaksjonen kan oppstå i forbindelse med andre tørre tilstander (hovedsaklig hudreaksjoner) sett underIRESSA-behandling.

**Total insidens av bivirkninger i form av allergiske reaksjoner rapportert i den samlede analysen av ISEL, INTEREST og IPASS-studiene var 1,5 % (36 patients).  Fjorten av de 36 pasientene ble ekskludert fra den rapporterte frekvensen da deres rapporter inneholdt informasjon om enten ikke-allergisk etiologi eller at den allergiske reaksjonen var et resultat av behandling med et annet legemiddel.

Interstitiell lungesykdom (ILS)

I INTEREST-studien var insidensen av ILS-hendelser 1,4 % (10) pasienter i gefitinib gruppen vs. 1,1 % (8) pasienter i docetaxel gruppen. En ILS-hendelse var fatal, og denne forekom hos en pasient som fikk gefitinib behandling.

I ISEL-studien var insidensen av ILS-hendelser i totalpopulasjonen ca 1 % i begge behandlingsarmer. Størsteparten av de rapporterte ILS-hendelsene var fra pasienter med asiatisk etnisitet, og ILS-insidensen blant pasienter med asiatisk etnisitet som fikk behandling med gefitinib og placebo var henholdsvis ca 3 % og 4 %. Ett ILS-tilfelle var fatalt, og dette oppsto hos en pasient som fikk placebo.

I en overvåkningsstudie etter lansering i Japan (3350 pasienter) var andelen ILS-hendelser hos pasienter som ble behandlet med gefitinib 5,8 %. Andelen av ILS-hendelser med fatalt utfall var 38,6 %.

I en åpen klinisk fase III studie (IPASS) med 1217 pasienter der man sammenlignet IRESSA med carboplatin/paclitaxel kjemoterapi i 1. linje behandling av selekterte pasienter med avansert NSCLC i Asia, var insidensen av ILS hendelser 2,6 % i behandlingsarmen med IRESSA versus 1,4 % i behandlingsarmen med carboplatin/paclitaxel .

4.9. Overdosering

Det finnes ingen spesifikk behandling ved overdosering av gefitinib, og mulige symptomer på overdose er ikke kartlagt. I kliniske fase I-studier ble imidlertid et begrenset antall pasienter behandlet med daglige doser opp til 1000 mg. Økning i frekvens og alvorlighetsgrad av enkelte bivirkninger ble observert, hovedsaklig diaré og utslett. Overdoseassosierte bivirkninger bør behandles symptomatisk, særlig bør alvorlig diaré behandles tilfredsstillende.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1. Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Proteinkinasehemmere; ATC-kode:L01XE02

Virkningsmekanisme

Cellevekst og proliferasjon for normale celler og kreftceller er i hovedsak drevet av epidermal vekst- faktor (Epidermal growth factor (EGF)) og dens reseptor (EGFR [HER1; ErbB1]). EGFR aktiverende mutasjon i en kreftcelle er en viktig fremmende faktor for tumorcellevekst, blokkering av apoptose, økning i produksjonen av angiogenetiske faktorer og fasilitering av metastatiske prosesser.

Gefitinib er en selektiv småmolekylær hemmer av epidemal vekstfaktorreseptor tyrosinkinase og er en effektiv behandling for pasienter som har svulster med aktiverende mutasjoner i  EGFR tyrosinkinase-domenet uavhengig av terapilinje. Ingen klinisk relevant aktivitet er vist hos pasienter med kjent EGFR mutasjon-negative svulster.

Førstelinjebehandling

Den randomiserte fase III-studien i førstelinje, IPASS studien, ble utført med pasienter fra Asia¹ med avansert (stadium IIIB eller IV) NSCLC med adenokarsinom-histologi, og som var tidligere røykere som hadde røkt lite (sluttet å røyke ≥15 år siden og røkte ≤10 pakke år) eller aldri-røykere (se Tabell 2).

¹Kina, Hong Kong, Indonesia, Japan, Malaysia, Filippinene, Singapore, Taiwan og Thailand.

Tabell 2           Effekt  utfall for gefitinib versus carboplatin/paclitaxel fra IPASS studien

^a           Verdier presentert er for IRESSA versus carboplatin/paclitaxel.

^b                ”m” er medianer i måneder. Tall i klammer er 95 % konfidens intervall for HR

^c                     Fra tidlig analyse, oppfølging av total overlevelse er pågående

NR          Ikke nådd (Not Reached)

N             Antall pasienter randomisert

HR          Hazard ratio (hazard ratio <1 favoriserer IRESSA)

Livskvalitetsresultater varierte avhengig av EGFR mutasjonstatus. Hos EGFR mutasjon-positive pasienter var det signifikant flere pasienter behandlet med IRESSA som opplevde forbedring i livskvalitet og lungekreftsymptomer versus pasienter behandlet med carboplatin/paclitaxel (se Tabell 3).

Tabell 3           Livskvalitetsutfall for gefitinib versus carboplatin/paclitaxel fra IPASS studien

”Trial outcome index” resultater støttet FACT-L og LCS-resultater

^a              Verdier presentert er for IRESSA versus carboplatin/paclitaxel.

N             Antallpasienter evaluerbare for livskvalitetsanalyser

QoL        Livskvalitet (Quality of Life)

FACT-L Functional assessment of cancer therapy-lung

LCS        Lung cancer subscale

Tidligere behandlede pasienter

Den randomisert fase III studien INTEREST ble utført hos pasienter med lokalavansert eller metastatisk NSCLC som tidligere hadde fått platinumbasert kjemoterapi. Det ble ikke observert noen statistisk signifikant forskjell mellom gefitinib og docetaxel (75mg/m²) for total overlevelse, progresjonsfri overlevelse og objektiv responsrate i totalpopulasjonen (se Tabell 4).

Tabell 4           Effektutfall for gefitinib versus docetaxel fra INTEREST studien

^a      Verdier presentert er for IRESSA versus docetaxel.

^b            ”m” er median i måneder. Tall i klammer er 96 % konfidensintervall for totaloverlevelse HR i total-populasjonen, ellers 95 % konfidensintervall for HR

^c        Konfidensintervall helt under non-inferiority margin på 1,154

N       Antall pasienter randomisert.

HR   Hazard ratio (hazard ratio <1 favoriserer IRESSA)

Figur 1 og 2 Utfall av effekt i subgrupper av ikke-asiatiske pasienter i INTEREST-studien (N pasienter = Antall pasienter randomisert)

Den randomiserte fase III studien ISEL ble utført hos pasienter med avansert NSCLC som hadde mottatt en eller to tidligere kjemoterapiregimer og var refraktære eller intolerante til sitt siste regime. Gefitinib pluss “best supportive care” ble sammenlignet med placebo pluss “best supportive care”. IRESSA forlenget ikke overlevelse i totalpopulasjonen. Overlevelsesutfall varierte på bakgrunn av røykestatus og etnisitet (se Tabell 5).

Tabell 5 Effektutfall for gefitinib versus placebo fra ISEL- studien

^a            Verdier presentert er for IRESSA versus placebo

^b            ”m” er median i måneder. Tall i klammer er 95 % konfidensintervall for HR

^c              Stratifisert log-rank test for total; ellers cox proposjonell hazard modell

^d        Asiatisk etnisitet ekskluderer pasienter med Indisk opprinnelse og refererer til raseopphavetfor en pasientgruppe, og ikke nødvendigvis deres fødselssted

N       Antall patienter randomisert

NC    Ikke beregnet (Not calculated) for total overlevelse HR siden antall hendelser er for få

NR    Ikke oppnådd (Not reached)

HR   Hazard ratio (hazard ratio <1 favoriserer IRESSA)

EGFR-mutasjonstatus og kliniske karakteristika

Kliniske karakteristika som det å aldri ha røkt, adenokarsinomhistologi og det å være kvinne, har vist seg å være uavhengige prediktorer for positiv EGFR-mutasjonstatus i en multivariat analyse av 786 kaukasiske pasienter fra gefitinib-studier* (se Tabell 6). Asiatiske pasienter har også en høyere insidens av EGFR mutasjon-positive tumorer (se Tabell 4 og 5).

Tabell 6        Oppsummering av multivariate logistisk regresjonsanalyse for å identifisere faktorer som uavhengig predikerer for nærvær av EGFR mutasjoner i 786 kaukasiske pasienter*

* fra de følgende studiene: INTEREST, ISEL, INTACT 1&2, IDEAL 1&2, INVITE

5.2. Farmakokinetiske egenskaper

Absorpsjon

Etter oral administrering av gefitinib, er absorpsjonen moderat sakte og maks plasmakonsentrasjon oppnås vanligvis 3 til 7 timer etter administrering. Gjennomsnittlig absolutt biotilgjengelighet er 59 % hos kreftpasienter. Eksponering for gefitinib blir ikke vesentlig endret ved matinntak. I en studie med friske frivillige der gastrisk pH ble opprettholdt over pH 5, ble gefitinibeksponeringen redusert med 47 %, sannsynligvis på grunn av nedsatt oppløsning av gefitinib i magen (se pkt. 4.4 og 4.5).

Distribusjon

Gefitinib har et gjennomsnittlig distribusjonsvolum ved steady state på 1400 l, noe som indikerer omfattende distribusjon ut i vev. Plasmaproteinbinding er ca 90 %. Gefitinib bindes til serumalbumin og alfa 1-syre glykoprotein.

In vitro-data indikerer at gefitinib er et substrat for membrantransportproteinet Pgp.

Metabolisme

In vitro-data indikerer at CYP3A4 og CYP2D6 er de dominerende P450-isozymer involvert i den oksydative metabolismen av gefitinib.

In vitro-studier har vist at gefitinib har begrenset potensiale for å hemme CYP2D6.

Gefitinib viser ingen enzym-induserende effekt i dyrestudier, og ingen signifikant hemming (in vitro) av andre cytokrom P450-enzymer.

Gefitinib er utstrakt metabolisert i mennesker. Fem metabolitter er fullstendig identifisert i ekskreter og 8 metabolitter i plasma. Hovedmetabolitten som ble identifisert var O-desmetyl-gefitinib, som var 14 ganger mindre potent enn gefitinib til hemming av EGFR-stimulert cellevekst, og hadde ingen hemmende effekt på kreftcellevekst hos mus. Det er derfor usannsynlig at denne vil bidra til den kliniske aktiviteten til gefitinib.

Dannelsen av O-desmetyl-gefitinib har in vitro blitt vist å skje via CYP2D6. Rollen til CYP2D6 i den metabolske clearance av gefitinib har vært undersøkt i en klinisk studie på friske frivillige som ble genotypet for CYP2D6-status. Hos langsomme metaboliserere ble det ikke produsert målbare mengder av O-desmetyl-gefitinib. Nivåene av gefitinib-eksponering oppnådd hos både langsomme og raske metaboliserere var høye og overlappende, men gjennomsnittlig eksponering av gefitinib var 2 ganger så høy hos gruppen med langsom metabolisering. De høyere gjennomsnitts-eksponeringene som kunne oppnås hos personer med inaktiv CYP2D6 kan være klinisk relevant, siden bivirkninger er relatert til dose og eksponering.

Eliminasjon

Gefitinib skilles ut hovedsakelig som metabolitter via fæces, og renal eliminasjon av gefitinib og metabolitter utgjør mindre enn 4 % av inntatt dose.

Total plasmaclearance av gefitinib er ca 500 ml/min, og gjennomsnittlig terminal halveringstid er 41 timer hos kreftpasienter. Administrering av gefitinib én gang daglig resulterer i 2- til 8-ganger akkumulering, der steady state oppnås etter 7-10 doser. Ved steady state er sirkulerende plasmakonsentrasjoner opprettholdt innenfor et 2- til 3-ganger spenn i løpet av det 24-timer doserings intervallet.

Spesielle populasjoner

I populasjonsbaserte farmakokinetiske dataanalyser av kreftpasienter er det ikke identifisert noen sammenheng mellom antatt steady state bunnkonsentrasjon og pasientens alder, kroppsvekt, kjønn, etnisitet eller kreatinin clearance (over 20 ml/min).

Nedsatt leverfunksjon

I en åpen klinisk fase I-studie der en enkeltdose 250 mg gefitinibble gitt  mgtil pasienter med mild, moderat eller alvorlig leversvikt forårsaket av cirrhose (i følge Child-Pugh klassifisering), så man en økning i eksponering i alle grupper sammenlignet med friske individer i kontrollgruppen. Man så en gjennomsnittlig økning på 3,1 ganger i gefitinib-eksponering hos pasienter med moderat til alvorlig leversvikt. Ingen av pasientene hadde kreft, alle hadde cirrhose og noen hadde hepatitt. Denne økte eksponeringen kan være klinisk relevant, siden bivirkninger er relatert til dose og eksponering.

Gefitinib har vært evaluert i en klinisk studie med 41 pasienter med solide svulster og normal leverfunksjon, eller moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon (klassifisert ifølge baseline Common Toxicity Criteria grader for AST, alkalin fosfatase og bilirubin) forårsaket av levermetastaser. Det ble vist at etter en daglig administrering av 250 mg gefitinib var tid til steady-state, total plasmaclearance (C_maxss) og steady-state eksponering (AUC₂₄ss) tilsvarende for pasientgruppene med normal og moderat svekket leverfunksjon. Data fra 4 pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon forårsaket av levermetastaser tydet på at steady-state eksponering hos disse pasientene også er tilsvarende som hos pasienter med normal leverfunksjon.

5.3. Prekliniske sikkerhetsdata

Bivirkninger som ikke ble observert i kliniske studier, men sett i dyr eksponert for nivåer lik kliniske eksponeringsnivåer og med mulig relevans for klinisk bruk var som følgende:

-          Atrofi av hornhinne epitel og gjennomskinnelighet av kornea

-          Renal papillær nekrose

-          Hepatocellulær nekrose og eosinofil sinusoidal makrofag infiltrasjon

Data fra in vitro-studier indikerer at gefitinib har potensiale til å hemme hjertets repolarisering (for eksempel QT-intervall). Den kliniske betydningen av disse funnene er ukjent.

En reduksjon i kvinnelig fertilitet ble observert i rotter ved en dose på 20 mg/kg/døgn.

Publiserte studier har vist at genetisk modifiserte mus, som ikke uttrykker EGFR, uttrykker utviklingsmessige defekter relatert til epitel umodenhet i et mangfold av organer inkludert huden, gastrointestinaltrakten og lunger. Når gefitinib ble gitt under organogenesen, var det ingen effekt på embryofetal utvikling hos rotter ved høyeste dose (30 mg/kg/dag), men hos kanin så man en redusert fostervekt ved 20 mg/kg/dag og over. Det var ingen misdannelser indusert av gefitinib hos noen av artene. Når gefitinib ble gitt til rotter gjennom gestasjonsperioden og fødsel, så man en redusert overlevelse hos avkom ved doser på 20 mg/kg/dag.

Etter oral administrering av C-14 merket gefitinib til rotter 14 dager post partum var konsentrasjonen av radioaktivitet i melk 11-19 ganger høyere enn i blod.

Gefitinib viste ikke genotoksisk potensial.

En 2-års karsinogenitetsstudie hos rotter resulterte i en liten, men statistisk signifikant økt insidens av hepatocellulært adenom hos begge kjønn, og av mesenterisk lymfeknute-angiosarkom hos hunnrotter, kun ved høyeste dose (10 mg/kg/dag). Hepatocellulært adenom ble også observert i en 2-års karsinogenitetsstudie hos mus, der en så en liten økning i insidensen hos hannmus ved mellomdose, og hos begge kjønn ved høydose. Effekten var statistisk signifikant for hunnmusene, men ikke for hannmusene. Ved ikke-effekt nivåer i både mus og rotter var det ingen margin i forhold til klinisk eksponering. Den kliniske relevansen for disse funnene er ukjent.

Resultater av en in vitro fototoksisk studie viste at gefitinib kan ha fototoksisk potensial.

6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1. Fortegnelse over hjelpestoffer

Tablettkjerne:

Laktosemonohydrat

Mikrokrystallinsk cellulose (E460)

Krysskarmellosenatrium

Povidon (K29-32) (E1201)

Natriumlaurylsulfat

Magnesiumstearat

Tablettdrasjering:

Hypromellose (E464)

Makrogol 300

Titandioksid (E171)

Gult jernoksid (E172)

Rødt jernoksid (E172)

6.2. Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3. Holdbarhet

4 år.

6.4. Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares i originalpakningen for beskyttelse mot fuktighet.

6.5. Emballasje (type og innhold)

Blisterbrett av PVC/aluminiumfolie som inneholder 10 tabletter,

3 blisterbrett er pakket sammen og omsluttet av aluminiumfolie i en kartong.

Pakningsstørrelse av 30 filmdrasjerte tabletter

6.6. Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

Ikke anvendt legemiddel eller avfallsmateriale bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.

7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

AstraZeneca AB

S-151 85

Sodertalje

Sverige

8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/09/526/001/NO

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 24.juni 2009

10. OPPDATERINGSDATO

24.06.2009

Detaljert informasjon om dette legemiddel er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (European Medicines Agency, EMEA) http://www.emea.europa.eu/.