1. LEGEMIDLETS NAVN

Casodex 150 mg

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Bikalutamid 150 mg.

For hjelpestoffer se pkt. 6.1.

3. LEGEMIDDELFORM

Tabletter, filmdrasjerte

4. KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1. Indikasjoner

Casodex 150 mg er indisert for behandling av lokalavansert prostatakreft hos pasienter med høy risiko for sykdomsprogresjon, enten alene eller som adjuvans til radikal prostatektomi eller strålebehandling (se punkt 5.1).

Lokalavansert ikke-metastaserende prostatakreft der kirurgisk eller medisinsk kastrasjon er uegnet.

4.2. Dosering og administrasjonsmåte

1 tablett (150 mg) 1 gang daglig. Behandlingsperioden er minimum 2 år, eller til progresjon av sykdommen.

Nedsatt nyrefunksjon: Dosejustering ikke nødvendig.

Nedsatt leverfunksjon: Ved mild grad av nedsatt leverfunksjon er dosejustering ikke nødvendig. Ved moderat til alvorlig nedsatt leverfunksjon kan akkumulasjon finne sted (se pkt. 4.4).

4.3. Kontraindikasjoner

Kvinner og barn. Overfølsomhet overfor noen av innholdsstoffene ved tidligere bruk.

4.4. Advarsler og forsiktighetsregler

Metaboliseres i omfattende grad i lever. Data tyder på at eliminasjonen kan skje langsommere hos personer med alvorlig nedsatt leverfunksjon med mulighet for økt akkumulering. Casodex bør derfor brukes med forsiktighet hos pasienter med nedsatt leverfunksjon.

På grunn av fare for leverforandringer bør leverfunksjonen kontrolleres regelmessig.

Alvorlige leverforandringer og leversvikt har i sjeldne tilfeller vært observert (se 4.8 Bivirkninger). I slike tilfeller bør Casodex  seponeres.

Pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, en spesiell form for hereditær laktasemangel (lapp lactase deficiency) eller glukose-galaktose malabsorpsjon, bør ikke ta dette legemidlet.

4.5. Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

In-vitro studier har vist at R-bikalutamid hemmer enzymet CYP3A4 med mindre hemmende effekt på CYP2C9, 2C19 og 2D6 aktivitet.

Selv om in vitro undersøkelser har antydet et potensiale for at Casodex inhiberer cytokrom 3A4, har flere kliniske studier vist at omfanget av en slik hemming trolig ikke har klinisk relevans.

In vitro undersøkelser har vist at bikalutamid kan trenge bort warfarin fra proteinbindingsseter. Nøye kontroll av protrombintiden anbefales ved samtidig bruk.

4.6. Graviditet og amming

Kontraindisert hos kvinner.

4.7. Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Legemidlet antas ikke å påvirke evnen til å kjøre bil eller betjene maskiner.

4.8. Bivirkninger

De farmakologiske effektene av bikalutamid kan forårsake visse forventede bivirkninger:

Svært vanlige (>1/10):

Gynekomasti, ømhet i brystene. De fleste pasienter som behandles med Casodex monoterapi får gynekomasti og/eller brystsmerter. Studier har vist at disse symptomene var alvorlige hos opp til 5% av pasientene. Gynekomasti kan vedvare etter endt Casodex behandling, spesielt etter langtidsbehandling.

Vanlige (>1/100):

Hetetokter, pruritus, asteni, alopeci, hårgjenvekst, tørr hud, redusert libido, kvalme, impotens og vektøkning.

Sjeldne (<1/1000):

Buksmerter, depresjon, dyspepsi og hematuri og interstitiell lungesykdom.

Leversvikt.

Hypersensitivitetsreaksjoner, inkl. angionevrotisk ødem og urticaria.

Leverforandringer med forhøyede transaminaseverdier, kolestase og gulsott, i sjeldne tilfeller av alvorlig karakter, har vært observert. Forandringene var ofte forbigående, idet de gikk tilbake eller ble redusert, ved fortsatt behandling eller etter seponering. Leversvikt har i sjeldne tilfeller vært observert hos pasienter behandlet med bikalutamid, uten at man kan bekrefte en mulig sammenheng med bikalutamid. (Se 4.4 Forsiktighetsregler.)

4.9. Overdosering

Ingen erfaring med overdosering hos mennesker. Intet spesifikt antidot; symptomatisk behandling. Dialyse neppe av noen verdi, da bikalutamid er sterkt bundet til proteiner og ikke opptrer uforandret i urinen. Alminnelig tilsyn og pleie, inkl. hyppig kontroll med henblikk på viktige tegn og symptomer hos pasienten.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1. Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe:

Ikke-steroid antiandrogen. ATC kode L 02 B B03.

Bikalutamid er et ikke-steroid antiandrogen uten annen endokrin aktivitet.

Binder seg til androgene reseptorer uten å aktivere disse, og blokkerer derved det androgene stimulus. Blokaden fører til regresjon av prostatatumor. Avbrytelse av Casodexbehandling kan hos noen pasienter klinisk resultere i et antiandrogent tilbaketrekningssyndrom.

Bikalutamid er et racemat, den antiandrogene virkning skyldes nesten utelukkende den R-enantiomere formen.

Casodex (bikalutamid) 150 mg som behandling av pasienter med lokalisert (T1-T2, N0 eller NX, M0) eller lokalavansert (T3-T4, enhver N, M0; T1-T2, N+, M0) ikke metastaserende prostatakreft, ble undersøkt i en kombinert analyse av 3 placebokontrollerte, dobbeltblinde studier med i alt 8113 pasienter. Casodex ble her gitt som umiddelbar hormonbehandling eller som adjuvans til radikal prostatektomi eller strålebehandling (primært ekstern strålebehandling). Ved 7,4 års median oppfølgingstid hadde hhv 27,4% og 30,7% av alle Casodex- og placebo-behandlede pasienter objektiv sykdomsprogresjon.

En redusert risiko for objektiv sykdomsprogresjon ble sett i de fleste pasientgruppene, men var mest tydelig blant pasienter med høyest risiko for sykdomsprogresjon. Behandlende lege kan derfor ta stilling til hvorvidt en optimal behandlingsstrategi for en pasient med lav risiko for sykdomsprogresjon, spesielt ved adjuvant behandling etter radikal prostatektomi, kan være å utsette hormonbehandling inntil tegn på sykdomsprogresjon.

Ved 7,4 års median oppfølgingstid og med 22,9% mortalitet, ble det ikke sett noen forskjell i totaloverlevelse (HR=0,99; 95% KI 0,91 til 1,09). Det ble imidlertid sett trender i eksplorative subgruppeanalyser.

Progresjonsfri overlevelse og data for totaloverlevelse for pasienter med lokalavansert sykdom er oppsummert i tabellene nedenfor:

Tabell 1 Progresjonsfri overlevelse ved lokalavansert sykdom fordelt på subgrupper i forhold til bahandling

Tabell 2 Totaloverlevelse ved lokalavansert sykdom fordelt på subgrupper i forhold til behandling

Hos pasienter med lokalisert sykdom som Casodex alene, var det ingen signifikant forskjell mht. progresjonsfri overlevelse. Hos disse pasientene var det dessuten en trend mot redusert overlevelse sammenlignet med placebo-gruppen (HR=1,16; 95% KI 0,99 til 1,37). På bakgrunn av dette anses ikke nytte-risiko forholdet for bruk av Casodex å være gunstig i denne pasientgruppen.

Effekten av Casodex 150 mg for behandling av lokalavansert ikke-metastaserende prostatakreft hvor umiddelbar kastrasjon var indisert, ble vist i en felles analyse av 2 studier med i alt 480 tidligere ubehandlede pasienter med ikke-metastaserende (M0) prostatakreft. Med 56% dødelighet og en median oppfølging på 6,3 år var det ikke vist noen signifikant forskjell mellom Casodex og kastrasjon ved overlevelse (HR=1,05 [KI 0,81 til 1,36]); men man kan heller ikke konkludere med at de er statistisk ekvivalente.

Casodex 150 mg har vist å være mindre effektiv enn kastrasjon med hensyn til overlevelse (HR=1,30 [KI 1,04 til 1,65]), med en forskjell i beregnet tid til død på 42 dager (6 uker) ved en median overlevelse på 2 år. Dette ble vist i en felles analyse av 2 studier med i alt 805 tidligere ubehandlede pasienter med metastaser (M1) og 43% dødelighet.

5.2. Farmakokinetiske egenskaper

Absorpsjon: Absorberes godt. Ingen holdepunkter for at biologisk tilgjengelighet påvirkes klinisk relevant av måltider.

Proteinbindinq:  Sterkt proteinbundet (racemat 96 %, R- bikalutamid 99,6 %).

Biotransformasjon:  I utstrakt grad ved oksydasjon og glukuronisering.

Plasmahalveringstid: S-enantiomeren elimineres raskt i forhold til R-enantiomeren, som har en plasmahalveringstid på ca. 1 uke. Som en konsekvens av den lange halveringstiden vil R-enantiomeren akkumuleres 10 foldig i plasma. Steady state plasmakonsentrasjoner av den R-enantiomere på ca. 22 mcg/ml er målt etter daglig tilførsel av Casodex 150 mg. Ved steady state utgjør R-enantiomeren 99% av totalt sirkulerende bikalutamid.

Utskillelse: Metabolittene utskilles i urin og galle i omtrent samme forhold.

R-enantiomerens farmakokinetikk er upåvirket av alder, nedsatt nyrefunksjon eller mild til moderat nedsatt leverfunksjon. Man har holdepunkter for at R-enantiomeren elimineres langsommere fra plasma hos personer med alvorlig nedsatt leverfunksjon.

5.3. Prekliniske sikkerhetsdata

Bikalutamid er et potent antiandrogen med en enzyminduserende effekt (induserer CYP2C9 og CYP 3A4) hos forsøksdyr. Endringer i målorganet, inkludert tumorinduksjon i dyrearter, er relatert til denne aktiviteten. Enzyminduksjon er ikke observert hos menneske.

6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1. Fortegnelse over hjelpestoffer

Laktosemonohydrat          

Natriumstivelseglykolat     

Povidon  

Magnesiumstearat              

Hypromellose      

Makrogol 300      

Titandioksid (El7l)              

Hvite filmdrasjerte tabletter.

6.2. Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3. Holdbarhet

4 år.

6.4. Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares ved høyst 30°C.

6.5. Emballasje (type og innhold)

Trykkpakning PVC-aluminium à 28 tabletter, 30 tabletter og 100 tabletter.

6.6. Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

Ikke relevant.

7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

AstraZeneca AS, Oslo

8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

97-3945

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Første gang: 01.10.99 / 01.10.2004

10. OPPDATERINGSDATO

19.09.2008