1. LEGEMIDLETS NAVN
Nolvadex
2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING
Tamoksifen citr. aeqv. tamoksifen 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg
3. LEGEMIDDELFORM
Tablett.
4. KLINISKE OPPLYSNINGER
4.1. Indikasjoner
Palliativ endokrin behandling av brystkreft. Adjuvans til kirurgi ved brystkreft i stadium II og stadium I (primærtumor av histologisk grad II-III og diameter >20 mm). Endometriecancer.
4.2. Dosering og administrasjonsmåte
20 mg til 40 mg daglig, som 1 eller 2 doser. Ved tidlig brystkreft anbefales i dag en behandlingstid på minst 5 år. Optimal behandlingsvarighet er ennå ikke klarlagt.
4.3. Kontraindikasjoner
Graviditet: Kvinner i fertil alder må undersøkes nøye før behandling for å utelukke muligheten for graviditet (se også 4.6 Graviditet og amming). Overfølsomhet for noen av innholdsstoffene.
4.4. Advarsler og forsiktighetsregler
Hos enkelte premenopausale kvinner som får tamoksifen i behandlingen av brystkreft, undertrykkes menstruasjonen.
Økt hyppighet av endometriecancer og uterussarkom (hovedsakelig maligne Müllerske blandingssvulster) har vært rapportert i forbindelse med tamoksifenbehandling. Den underliggende mekanismen er ikke kjent, men kan være knyttet til tamoksifens østrogenlignende effekt. Kvinner som er under behandling med tamoksifen, eller som tidligere har vært behandlet med tamoksifen, må derfor undersøkes regelmessig.
Hos brystkreftpasienter behandlet med tamoksifen i kliniske utprøvninger, er det rapportert tilfeller av nye primærtumores med andre lokalisasjoner enn endometriet og det annet bryst. Noen relasjon til tamoksifen er ikke påvist, og den kliniske betydning av funnene er uklar.
Barn: Anbefales ikke til barn, da sikkerhet og effekt ikke er undersøkt.
4.5. Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon
Når tamoksifen anvendes i kombinasjon med antikoagulantia av kumarintype, kan en betydelig økning i den antikoagulerende effekten inntreffe. Når slik samtidig behandling gjennomføres, anbefales nøye observasjon av pasienten.
Når tamoksifen anvendes sammen med cytotoksiske medikamenter, foreligger det en økt risiko for tromboembolier. Samtidig bruk av tamoksifen og fenytoin gir økt effekt av fenytoin.
Hovedmetaboliseringsveien for tamoksifen hos mennesker er demetylering, katalysert av CYP3A4 enzymer. I litteraturen er det meldt om farmakokinetiske interaksjoner med rifampicin, en CYP3A4 induserer, med påfølgende reduksjon av tamoksifen plasma. Det er likevel ukjent om dennne farmakologiske effekten har klinisk relevans for den terapeutiske effekten av tamoksifen.
4.6. Graviditet og amming
Graviditet
Tamoksifensitrat er kontraindisert ved graviditet (se 4.3 Kontraindikasjoner). Sikkerheten ved bruk av tamoksifensitrat under graviditet er ikke klarlagt da erfaring med mennesker er utilstrekkelig. Det er rapportert tilfeller av spontanaborter, fødselsdefekter og fosterdød etter behandling med tamoksifensitrat hos mennesker. Dyrestudier viser reproduksjonstoksiske effekter (se 5.3 Preklinikk) som indikerer en mulig risiko for humane fosterskader.
Tamoksifensitrat må ikke brukes under graviditet. Kvinner som blir gravide i løpet av de første to måneder etter behandling, bør bli underrettet om den potensielle risiko for fosterskade. Ikke-hormonell prevensjon bør anbefales. Premenopausale kvinner må undersøkes nøye før behandling for å utelukke graviditet.
Amming
Det er ukjent hvor mye av tamoksifensitrat som går over i morsmelk. Det er ikke klarlagt om barn som ammes kan påvirkes. Tamoksifensitrat skal ikke brukes under amming.
4.7. Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner
Legemidlet antas ikke å påvirke evnen til å kjøre bil eller betjene maskiner.
4.8. Bivirkninger
Bivirkningene som ses ved bruk av tamoksifen kan enten klassifiseres som knyttet til preparatets farmakologiske effekter eller som mer uspesifikke bivirkninger.
Blod:Reduksjon av antall blodplater, vanligvis til 80.000 - 90.000 pr. mm3, leilighetsvis lavere. Økt hyppighet av tromboemboli, spesielt dyp venetrombose og pulmonær emboli. Økt mulighet for tromboemboli ved kombinasjon med cytotoksiske preparater. Leukopeni observert, i noen tilfeller i forbindelse med anemi og/eller trombocytopeni. Neutropeni rapportert (sjelden); kan i noen tilfeller være alvorlig.
Endokrine:Hetebølger.
Gastrointestinale: Lett kvalme og ubehag.
Hud: Alopeci, hudutslett inkludert enkelte tilfeller av erythema multiforme, Stevens-Johnson syndrom og bulløs pemphigus.
Lever:I forbindelse med tamoksifenbehandling, er det observert forandringer av leverenzymverdier og i sjeldne tilfeller alvorlige anomalier som fettlever, cholestase og hepatitt.
Metabolske: Hyperkalsemi hos pasienter med benmetastaser kan ses i tilknytning til start av behandling. Forhøyede triglyseridverdier (sjelden), i enkelte tilfeller kombinert med pankreatitt.
Syn:Synsforstyrrelser inkl. corneaforandringer og retinopati beskrevet, samt økt hyppighet av katarakt.
Urogenitale:Pruritus vulvae, vaginale blødninger, vaginal utflod, undertrykkelse av menstruasjon hos noen, hevelse av cysteovarier hos premenopausale (leilighetsvis), myom, endometriose og andre forandringer i endometriet med hyperplasi og polypper.
Øvrige:Væskeretensjon (leilighetsvis), svimmelhet, hodepine, tumoroppblussing med forbigående smerteøkning fra benmetastaser kan sees. Sjeldne overømfintlighetsreaksjoner som angioødem har blitt rapportert. I svært få tilfeller har interstitiell pneumoni blitt rapportert.
Det er rapportert om økt hyppighet av endometriecancer og uterussarkom (hovedsakelig maligne Müllerske blandingssvulster) i forbindelse med tamoksifen-behandling.
4.9. Overdosering
Basert på teoretiske betraktninger burde overdosering føre til en forsterking av preparatets farmakologiske bivirkninger. Dyrestudier viser at ekstrem overdosering (100 - 200 ganger anbefalt døgndose) kan gi østrogene virkninger.
I litteraturen er det rapporter som viser at tamoksifen gitt flere ganger standard dose kan være forbundet med forlengelse av QT-intervallet i EKG.
Det foreligger ikke noen spesifikk antidot, og behandlingen må derfor være symptomatisk.
5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER
5.1. Farmakodynamiske egenskaper
Farmakoterapeutisk gruppe: Antiøstrogen
ATC-kode: L02B A01
Virkningsmekanisme:
Tamoksifen er en ikke-steroid, trifenyletylen-basert substans som viser et bredt spekter av antiøstrogene og østrogene effekter i ulike vev. På tumornivå i brystkreftvev, virker tamoksifen hovedsakelig som et antiøstrogen; hindrer østrogen å binde seg til østrogenreseptorer. Hos kvinner med østrogenreseptorpositive/ukjente brysttumorer, har adjuvant tamoksifenbehandling vist å signifikant redusere tilbakefall av sykdommen og øke 10 års overlevelse, med oppnåelige signifikant bedre effekt med 5 års behandling sammenlignet med 1 eller 2 års behandling. Disse fordelene synes i høy grad å være uavhengige av alder, menopausestatus, tamoksifendose og tillegg av kjemoterapi. Kliniske studier har imidlertid også vist at tamoksifen har effekt på østrogenreseptornegative tumorer ved både tidlig og avansert brystkreft, noe som indikerer at andre virkningsmekanismer kan være involvert.
5.2. Farmakokinetiske egenskaper
Absorpsjon:Preparatet absorberes hurtig etter oral administrasjon og maksimal serumkonsentrasjon nås i løpet av 4 - 7 timer.
Distribusjon:Bindes i høy grad til serum albumin (> 99 %).
Biotransformasjon:Ved hydroksylering, demetylering og konjugering. Metabolittene har en farmakologisk profil som ligner på tamoksifens, og bidrar således til preparatets terapeutiske effekter.
Eliminasjon:Eliminasjonshalveringstiden er ca. 7 dager (4 - 9 dager) for tamoksifen, ca. 14 dager for den viktigste sirkulerende metabolitt,
N-desmetyltamoksifen. "Steady state" konsentrasjon (ca. 300 ng/ml) oppnås ved døgndoser på 40 mg etter 4 ukers behandling. Tamoksifen utskilles for det meste i konjugert form. Eliminasjonen er langsom pga. en betydelig enterohepatisk sirkulasjon hovedsakelig av metabolittene. Mesteparten utskilles i fæces, bare små mengder i urin.
Det foreligger ingen klar korrelasjon mellom "steady state" plasmakonsentrasjon og klinisk effekt.
5.3. Prekliniske sikkerhetsdata
Gentoksisitet:
Tamoksifen induserte mikrokjerner i en human lymfoblastoid cellelinje i kultur. Ved behandling av rotter bandt tamoksifen seg til DNA i lever og dannet DNA-addukter.
Tamoksifen gir levertumorer hos rotter. Dette følger sannsynligvis av det høye nivået av DNA-adduktdannelse. Hos mus forekommer et lavt nivå av tamoksifen-DNA-adduktdannelse i lever, men ingen økning i levertumorer forekommer. Tamoksifen-DNA-addukter har ikke blitt påvist i lymfocytter fra pasienter, men et lavt nivå er påvist i endometrium hos behandlede kvinner. Tamoksifen gir også en liten risiko for endometrietumorer hos mennesker.
Reproduksjonstoksisitet:
Ved behandling av rotter, kaniner og hunder med doser av tamoksifen som var lavere eller lik human dose, forekom nedsatt implantasjonsfrekvens, økt fosterdød og senket vekst in u-tero. Det forekom ingen økning i misdannelser, men rotteunger hadde nedsatt læringsevne. Hos aper forekom økt svangerskapsavbrudd, men ingen misdannelser.
Hos gnagere har en etter in u-tero eksponering for tamoksifen sett forandringer i reproduksjonsorganene, bl.a. vaginal adenose. Hos unge kvinner (13-19 år) er vaginal adenose forårsaket av eksponering for dietylstilbøstrol i u-tero, assosiert med en risiko på 1/100 for klarcellekarsinom i vagina og cerviks. Om tamoksifen har samme effekt hos mennesker er ikke kjent.
6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER
6.1. Fortegnelse over hjelpestoffer
Krysskarmellosenatrium, gelatin, laktose, makrogol 300, magnesiumstearat, maisstivelse, hypromellose, titandioksid (E 171).
6.2. Uforlikeligheter
Ingen kjente.
6.3. Holdbarhet
10 mg, 20 mg og 40 mg: 5 år
30 mg: 3 år
6.4. Oppbevaringsbetingelser
Skal ikke oppbevares ved temperaturer over 30° C. Oppbevares i orginalpakningen, beskyttet mot lys.
6.5. Emballasje (type og innhold)
10 mg: Trykkpakning à 100 stk
20 mg: Trykkpakning à 30 stk og 100 stk
30 mg: Trykkpakning à 30 stk og 90 stk
40 mg: Trykkpakning à 30 stk
6.6. Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering
7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN
AstraZeneca AS
Boks 200 Vindern
0319 Oslo
8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)
10 mg: 6246
20 mg: 6972
30 mg: 7106
40 mg: 7054
9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE
10 mg: 20.06.77/20.06.97
20 mg: 26.10.84/26.10.99
30 mg: 10.04.86/10.04.96
40 mg: 05.11.85/05.11.95
10. OPPDATERINGSDATO
05.07.2006