1. LEGEMIDLETS NAVN

AVANDAMET 1 mg/500 mg tabletter, filmdrasjerte

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hver tablett inneholder 1 mg rosiglitazon (som rosiglitazonmaleat) og 500 mg metforminhydroklorid (tilsvarende 390 mg fri metforminbase).

Hjelpestoffer:

Hver tablett inneholder laktose (omtrent 6 mg).

For fullstendig liste over hjelpestoffer se pkt. 6.1.

3. LEGEMIDDELFORM

Tablett, filmdrasjert.

Gule filmdrasjerte tabletter merket ”gsk” på den ene siden og ”1/500” på den andre siden.

4. KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1. Indikasjoner

AVANDAMET er indisert til behandling av type 2 diabetes mellitus pasienter, spesielt overvektige pasienter:

• Som ikke oppnår tilstrekkelig glykemisk kontroll ved maksimal tolererbar peroral dose av metformin som monoterapi.
• Som peroral trippelterapi i kombinasjon med sulfonylurea hos pasienter som har utilstrekkelig glykemisk kontroll tross peroral dualterapi med maksimalt tolererbar dose metformin og sulfonylurea (se pkt. 4.4).

4.2. Dosering og administrasjonsmåte

Den vanlige startdosen med AVANDAMET er 4 mg/dag rosiglitazon pluss 2000 mg/dag metforminhydroklorid.

Rosiglitazon kan økes til 8 mg/dag etter 8 uker dersom ytterligere glykemisk kontroll er nødvendig.

Maksimum anbefalte daglig dose AVANDAMET er 8 mg rosiglitazon pluss 2000 mg metforminhydroklorid.

Den totale dagsdosen av AVANDAMET skal gis som to adskilte doser.

Opptitrering med rosiglitazon (som tillegg til optimal metformindose) kan vurderes før pasienten gis AVANDAMET.

Dersom det er klinisk hensiktsmessig kan bytte fra metforminmonoterapi direkte til AVANDAMET vurderes.

Inntak av AVANDAMET sammen med eller like etter mat, kan redusere gastrointestinale symptomer forbundet med metformin.

Peroral trippelterapi (rosiglitazon, metformin og sulfonylurea) (se pkt. 4.4):

• Pasienter som bruker metformin og sulfonylurea: Dersom det er hensiktsmessig å benytte AVANDAMET gis det ved oppstart tabletter som tilsvarer 4 mg/dag rosiglitazon, og som samtidig substituerer den metformindosen som allerede brukes. En økning i rosiglitazondosen til 8 mg/dag skal kun gjøres etter at en passende klinisk evaluering som undersøker pasientens risiko for å utvikle bivirkninger relatert til væskeretensjon er utført (se pkt. 4.4 og 4.8).
• Pasienter som står fast på peroral trippelterapi: Der hvor det er hensiktsmessig å benytte AVANDAMET kan dette legemidlet erstatte rosiglitazon- og metformindosene som allerede brukes.

Der hvor det er hensiktsmessig å benytte AVANDAMET kan legemidlet erstatte samtidig bruk av rosiglitazon og metformin i eksisterende peroral dual- eller trippelterapi for å forenkle behandling.

Eldre

Da metformin utskilles via nyrene og eldre pasienter har en tendens til å ha redusert nyrefunksjon, bør nyrefunksjonen til eldre pasienter som tar AVANDAMET monitoreres regelmessig (se pkt. 4.3 og 4.4).

Pasienter med redusert nyrefunksjon

AVANDAMET bør ikke brukes av pasienter med nyresvikt eller redusert nyrefunksjon, for eksempel serumkreatininnivåer > 135 μmol/l hos menn og > 110 μmol/l hos kvinner og/eller kreatininclearance < 70 ml/minutt (se pkt. 4.3 og 4.4).

Barn og ungdom

AVANDAMET anbefales ikke brukt til barn og ungdom under 18 år på grunn av manglende data vedrørende legemidlets sikkerhet og effekt for denne pasientgruppen (se pkt. 5.1 og 5.2).

4.3. Kontraindikasjoner

AVANDAMET er kontraindisert brukt til pasienter med:

• overfølsomhet overfor rosiglitazon, metforminhydroklorid eller overfor et eller flere av hjelpestoffene
• hjertesvikt eller tidligere kjent hjertesvikt (New York Heart Association (NYHA) klasse I- IV)
• et akutt koronarsyndrom (ustabil angina, NSTEMI og STEMI) (se pkt. 4.4)
• akutt eller kronisk sykdom som kan føre til vevshypoksi, f.eks.:

                -   hjerte- eller lungesvikt

                -   nylig gjennomgått hjerteinfarkt

                -   sjokk

• redusert leverfunksjon
• akutt alkoholforgiftning, alkoholisme (se pkt. 4.4)
• diabetisk ketoacidose eller diabetisk prekoma
• nyresvikt eller redusert nyrefunksjon f.eks. serumkreatininnivåer > 135 μmol/l hos menn og > 110 μmol/l hos kvinner og/eller kreatininclearance < 70 ml/minutt (se pkt.4.4)
• akutte tilstander som kan endre nyrefunksjonen, f.eks.:

                -       dehydrering

                -       alvorlig infeksjon

                -       sjokk

                -       intravaskulær injeksjon av jodholdige kontrastmidler (se pkt. 4.4)

• amming.

4.4. Advarsler og forsiktighetsregler

Laktacidose

Laktacidose er en meget sjelden, men alvorlig metabolsk komplikasjon som kan forekomme på grunn av akkumulering av metformin. Tilfeller av laktacidose hos pasienter som behandles med metformin er primært rapportert hos diabetespasienter med betydelig nyresvikt. Forekomsten av laktacidose kan og bør reduseres ved også å vurdere andre assosierte risikofaktorer, så som dårlig kontrollert diabetes, ketose, langvarig faste, uttalt alkoholinntak, nedsatt leverfunksjon og enhver tilstand forbundet med hypoksi.

Diagnose:

Laktacidose er karakterisert ved acidotisk dyspné, buksmerter og hypotermi etterfulgt av koma. Diagnostiske laboratoriefunn er nedsatt pH i blodet, plasmalaktatnivåer over 5 mmol/l, og en økt anionforskjell og en økning i laktat/pyruvatforholdet. Dersom det er mistanke om metabolsk acidose, bør legemiddelbehandling seponeres, og pasienten legges inn på sykehus umiddelbart (se pkt. 4.9).

Nyrefunksjon

Da metformin utskilles gjennom nyrene, bør konsentrasjonen av serumkreatinin bestemmes regelmessig:

• minst en gang i året hos pasienter med normal nyrefunksjon
• minst to til fire ganger i året hos pasienter med serumkreatininivåer i øvre grense av normalområdet og hos eldre pasienter.

Nedsatt nyrefunksjon forekommer ofte og er asymptomatisk hos eldre pasienter.

Særskilt forsiktighet bør utvises i situasjoner hvor nyrefunksjonen kan svekkes, for eksempel ved oppstart av behandling med antihypertensiva, diuretika eller NSAIDs.

Væskeretensjon og hjertesvikt

Tiazolidindioner kan føre til væskeretensjon som kan forverre eller fremskynde tegn til eller symptomer på hjertesvikt. Rosiglitazon kan forårsake doseavhengig væskeretensjon. Muligheten for at væskeretensjon bidrar til en vektøkning skal undersøkes individuelt da rask og stor vektøkning har blitt rapportert svært sjelden som et tegn på væskeretensjon. Alle pasienter, særlig de som samtidig behandles med insulin, men også sulfonylureapreparater, de som er i risikogruppen for utvikling av hjertesvikt og de som har redusert hjertefunksjon, skal overvåkes for tegn til og symptomer på bivirkninger relatert til væskeretensjon, inkludert vektøkning og hjertesvikt. AVANDAMET skal seponeres dersom hjertestatus forverres.

Bruken av AVANDAMET i kombinasjon med sulfonylureapreparater eller insulin kan være forbundet med økt risiko for væskeretensjon og hjertesvikt (se pkt. 4.8). Avgjørelsen om å starte behandling med AVANDAMET i kombinasjon med sulfonylureapreparater bør inkludere en vurdering av behandlingsalternativer. Økt monitorering av pasienten er spesielt anbefalt dersom AVANDAMET brukes i kombinasjon med insulin, men også ved kombinasjon med sulfonylureapreparater.

Hjertesvikt ble også rapportert hyppigere hos pasienter med tidligere kjent hjertesvikt; ødem og hjertesvikt var også rapportert oftere hos eldre pasienter, og hos pasienter med mild til moderat nyresvikt. Forsiktighet skal utvises hos pasienter over 75 år pga begrenset erfaring i denne pasientgruppen . Siden både NSAIDs, insulin og rosiglitazon er assosiert med væskeretensjon kan samtidig bruk øke risikoen for ødem.

Kombinasjon med insulin

Det er observert øket forekomst av hjertesvikt i kliniske studier hvor rosiglitazon er blitt brukt i kombinasjon med insulin. Insulin og rosiglitazon er begge assosiert med væskeretensjon, samtidig administrering kan øke risikoen for ødem og kan øke risiko for iskemisk hjertesykdom. Insulin skal kun legges til etablert rosiglitazonterapi i spesielle tilfeller og under tett oppfølging.

Myokardiskemi

Tilgjengelig data tyder på at behandling med rosiglitazon kan være forbundet med øket risiko for iskemiske hendelser i myokardiet (se pkt 4.8). Det er begrenset med data fra kliniske studier hos pasienter med iskemisk hjertesykdom og/eller perifer arteriell sykdom. Som en forholdsregel er derfor ikke rosiglitazon anbefalt til disse pasientene, spesielt ikke til de med symptomer på myokardiskemi.  

Akutt koronarsyndrom (ACS)

Pasienter med ACS har ikke vært studert i kliniske studier med rosiglitazon. På bakgrunn av muligheten for at slike pasienter kan utvikle hjertesvikt skal ikke rosiglitazon initieres hos pasienter med akutte koronare hendelser, og behandlingen skal stoppes i den akutte fasen (se pkt 4.3)

Monitorering av leverfunksjon

Etter markedsføring har det kommet sjeldne rapporter om hepatocellulær dysfunksjon ved bruk av rosiglitazon (se pkt. 4.8). Erfaring med bruk av rosiglitazon til pasienter med forhøyede leverenzymer (ALAT > 2,5 ganger øvre normal grense) er begrenset. Leverenzymene bør derfor sjekkes hos alle pasienter før behandling med AVANDAMET igangsettes og deretter periodisk basert på klinisk status. Behandling med AVANDAMET bør ikke settes i gang hos pasienter som i utgangspunktet har forhøyde leverenzymnivåer (ALAT > 2,5 ganger øvre normal grense) eller andre tegn på leversykdom. Dersom ALAT verdiene øker til > 3 ganger øvre normal grense i løpet av behandling med AVANDAMET, skal nivået av leverenzymer sjekkes igjen så raskt som mulig. Dersom ALAT verdiene forblir > 3 ganger øvre normal grense skal behandlingen seponeres. Hvis en pasient utvikler symptomer som kan tyde på redusert leverfunksjon, som kan inkludere uforklarlig kvalme, oppkast, abdominal smerte, tretthet, anoreksi og/eller mørk urin, skal leverenzymene kontrolleres. Beslutningen om å fortsette behandling med AVANDAMET bør tas etter klinisk vurdering av laboratoriefunnene. Dersom ikterus er observert bør behandlingen seponeres.

Øyesykdommer

Rapporter etter markedsføring viser at nye tilfeller av eller forverrelse av diabetisk makulaødem, med nedsatt syn, har blitt rapportert ved bruk av tiazolidindioner, inkludert rosiglitazon. Mange av disse pasientene rapporterte samtidig perifert ødem. Det er uklart om det er en direkte sammenheng mellom rosiglitazon og makulaødem eller ikke, men forskriver skal være oppmerksom på muligheten for makulaødem dersom pasienter rapporterer synsforstyrrelser, og henvisning til øyelege skal vurderes.

Vektøkning

I kliniske studier med rosiglitazon har man konstatert en doseavhengig vektøkning, som var større ved samtidig bruk av insulin. Vekten skal derfor følges nøye, da vektøkning kan skyldes væskeretensjon som kan være assosiert med hjertesvikt.

Anemi

Behandling med rosiglitazon er forbundet med en doseavhengig reduksjon av hemoglobinnivået. Hos pasienter med lave hemoglobinverdier før behandlingsstart vil det være økt risiko for anemi under behandling med AVANDAMET.

Hypoglykemi

Pasienter som bruker AVANDAMET i kombinasjon med sulfonylureapreparater eller insulin kan være i risikogruppen for å få doserelatert hypoglykemi. Økt monitorering av pasienten og en dosereduksjon av tilleggsbehandlingen kan være nødvendig.

Kirurgi

Da AVANDAMET inneholder metforminhydroklorid bør behandlingen seponeres 48 timer før kirurgi med full narkose, og behandlingen bør vanligvis ikke startes opp igjen innen 48 timer etter inngrepet.

Administrasjon av jodholdig kontrastmiddel

Intravaskulær injeksjon av jodholdige kontrastmidler i radiologiske undersøkelser kan føre til nyresvikt. Dette skyldes den aktive substansen metformin. AVANDAMET bør derfor seponeres før eller ved start av undersøkelsen og ikke påbegynnes innen 48 timer etter undersøkelsen og da bare etter at nyrefunksjonen har blitt reevaluert og funnet normal (se pkt. 4.5).

Bensykdommer

I en langtidsstudie med rosiglitazon som monoterapi ble det hos kvinner observert en økt forekomst av benfrakturer (fot, hånd, arm) (se pkt. 4.8). Økning i forekomst ble sett etter første behandlingsår og vedvarte gjennom studien. Risikoen for frakturer skal tas i betraktning hos pasienter, spesielt kvinner, behandlet med rosiglitazon. 

Andre forholdsregler

Rosiglitazon er i kliniske studier blitt gitt til premenopausale kvinner. Selv om det er påvist hormonell ubalanse i prekliniske studier (se pkt. 5.3) er det ikke observert uønskede effekter av signifikant betydning forbundet med menstruelle forstyrrelser. Som en konsekvens av forbedret insulinfølsomhet er det mulig at pasienter som har vært anovulatoriske på grunn av insulinresistens igjen kan få ovulasjon. Pasientene skal gjøres oppmerksomme på risikoen for å bli gravid (se pkt. 4.6).

Grunnet rosiglitazons farmakokinetikk skal AVANDAMET brukes med forsiktighet ved samtidig bruk av CYP2C8-inhibitorer (f.eks. gemfibrozil) eller indusere (f.eks. rifampicin) (se pkt. 4.5). Grunnet metformins farmakokinetikk skal AVANDAMET videre brukes med forsiktighet ved samtidig bruk av kationske legemidler som elimineres ved renaltubulærsekresjon (f.eks. cimetidin) (se pkt. 4.5). Glykemisk kontroll skal overvåkes nøye. Dosejusteringer av AVANDAMET innen anbefalte retningslinjer for dosering eller endring i behandling av diabetes skal vurderes.

Alle pasienter bør fortsette på diett med regelmessig inntak av karbohydrater i løpet av dagen. Overvektige pasienter bør fortsette på diett med begrenset energiinntak.

Vanlige laboratorieprøver for monitorering av diabetes bør utføres regelmessig.

AVANDAMET tabletter inneholder laktose og bør derfor ikke gis til pasienter med arvelig galaktoseintoleranse, pasienter med en spesiell form for hereditær laktasemangel (Lapp lactase deficiency) eller pasienter med glukose-galaktosemalabsorpsjon.

4.5. Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Det er ikke utført egne interaksjonsstudier for AVANDAMET. Samtidig bruk av virkestoffene til pasienter i kliniske studier og omfattende klinisk bruk har imidlertid ikke resultert i noen uventede interaksjoner. De påfølgende utsagn reflekterer tilgjengelig informasjon om de individuelle virkestoffene (rosiglitazon og metformin).

Det er økt risiko for laktacidose ved akutt alkoholforgiftning (spesielt ved tilfeller av faste, malnutrisjon eller leversvikt) på grunn av den aktive substansen metformin i AVANDAMET (se pkt. 4.4). Unngå inntak av alkohol og legemidler som inneholder alkohol.

Kationske legemidler som elimineres ved renaltubulærsekresjon (f.eks. cimetidin) kan interagere med metformin ved å konkurrere om de samme renaltubulære transportsystemene. En studie som ble gjort hos sju normalt friske frivillige viste at 400 mg cimetidin gitt to ganger daglig økte den systemiske eksponeringen for metformin (AUC) med 50 % og C_max med 81 %. Nøye overvåkning av glykemisk kontroll, dosejustering innen anbefalt dosering og endringer i behandling av diabetes skal vurderes når kationske legemidler som elimineres ved renaltubulærsekresjon administreres samtidig med AVANDAMET (se pkt. 4.4).

In vitro studier viser at rosiglitazon hovedsakelig metaboliseres av CYP2C8, med CYP2C9 som en mindre betydningsfull eliminasjonsvei.

Samtidig bruk av rosiglitazon og gemfibrozil (en inhibitor av CYP2C8) doblet plasmakonsentrasjonen av rosiglitazon. Da dette kan medføre en økning i risiko for dose-relaterte bivirkninger, kan en reduksjon av rosiglitazondosen være nødvendig. Nøye overvåkning av glykemisk kontroll skal vurderes (se pkt. 4.4).

Samtidig bruk av rosiglitazon og rifampicin (en induser av CYP2C8) reduserte plasmakonsentrasjonen av rosiglitazon med 66%. Det kan ikke utelukkes at andre indusere (f.eks. fenytoin, karbamazepin, fenobarbital, Johannesurt) også kan påvirke plasmakonsentrasjonen av rosiglitazon. En økning av rosiglitazondosen kan være nødvendig. Nøye overvåking av glykemisk kontroll skal vurderes (se pkt. 4.4).

Klinisk signifikante interaksjoner med CYP2C9-substrater eller -hemmere forventes ikke.

Samtidig bruk av rosiglitazon og andre perorale antihyperglykemiske medikamenter, glibenklamid og akarbose, resulterte ikke i noen kliniske relevante farmakokinetiske interaksjoner.

Det er ikke observert noen klinisk relevante interaksjoner med digoksin, warfarin (CYP2C9-substrat), eller CYP3A4-substratene nifedipin, etinylestradiol eller noretisteron ved samtidig bruk av rosiglitazon.

Intravaskulær injeksjon av jodholdige kontrastmidler kan føre til nyresvikt, som resulterer i akkumulering av metformin og risiko for laktacidose. Metformin bør seponeres før eller ved tidspunktet for start av undersøkelsen og ikke påbegynnes igjen innen 48 timer etterpå, og da først etter at nyrefunksjonen er reevaluert og funnet normal.

Kombinasjoner som krever forsiktighet ved bruk

Glukokortikoider (gitt systemisk og lokalt), beta-2-agonister og diuretika har selv hyperglykemisk aktivitet. Pasienten skal informeres og blodsukkermonitorering skal utføres oftere, spesielt i starten av behandlingen. Om nødvendig skal dosen av det antihyperglykemiske legemidlet justeres ved samtidig behandling med andre legemidler og ved seponering av disse. ACE-hemmere kan redusere blodsukkernivået. Om nødvendig skal dosen av det antihyperglykemiske legemidlet justeres ved samtidig behandling med andre legemidler og ved seponering av disse.

4.6. Graviditet og amming

Det foreligger ingen prekliniske eller kliniske data for bruk av AVANDAMET under graviditet og amming.

Det er rapportert at rosiglitazon passerer human placenta og kan påvises i fostervev.

Det finnes ingen data fra bruk av rosiglitazon på gravide kvinner. Dyrestudier har vist reproduksjonstoksisitet (se avsnitt 5.3). Den potensielle risiko for menneske er ukjent.

AVANDAMET skal derfor ikke brukes under graviditet. Dersom en pasient ønsker å bli gravid eller dersom graviditet oppstår skal behandling med AVANDAMET avsluttes med mindre den forventede fordelen for moren veier opp for den potensielle risikoen for fosteret.

Både rosiglitazon og metformin er funnet i melk hos forsøksdyr. Det er ikke kjent hvorvidt amming vil føre til at barnet blir eksponert for legemiddelet.

AVANDAMET må derfor ikke brukes av kvinner som ammer (se pkt.4.3).

4.7. Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

AVANDAMET har ingen eller ubetydelig påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner.

4.8. Bivirkninger

Bivirkninger er listet opp nedenfor for hver av komponentene i AVANDAMET. En bivirkning er kun listet for kombinasjonstabletten dersom den ikke har blitt sett i en av enkeltkomponentene AVANDAMET består av, eller dersom den har en høyere forekomst ved bruk av kombinasjonstabletten enn ved en av enkeltkomponentene.

Bivirkninger for hvert behandlingsregime er presentert nedenfor etter systemorganklasse og absolutt frekvens. For doserelaterte bivirkninger gjenspeiler frekvenskategorien høyeste dosering av rosiglitazon. Frekvenskategoriene tar ikke hensyn til andre faktorer, inkludert ulik varighet av studier, forhold som var til stede da studien startet og pasientens karakteristika ved oppstart.

Frekvenskategoriene som bivirkningene er plassert i er basert på erfaring fra kliniske studier, og vil ikke nødvendigvis reflektere forekomsten av bivirkninger som oppstår i vanlig klinisk praksis. Frekvenser er definert som: Svært vanlige (≥ 1/10), vanlige (≥ 1/100 til <1/10), mindre vanlige (≥ 1/1000 til <1/100), sjeldne (≥ 1/10 000 til  <1/1000)  og svært sjeldne (<1/10 000, inkludert isolerte tilfeller).

AVANDAMET

Data fra dobbeltblinde studier bekrefter at bivirkningsprofilen ved samtidig bruk av rosiglitazon og metformin er lik den kombinerte bivirkningsprofilen for de to legemidlene. Data fra bruk av AVANDAMET er også i overensstemmelse med denne kombinerte profilen.

Data fra kliniske studier (tilleggsbehandling med insulin til etablert behandling med AVANDAMET)

I en enkelt studie (n=322) der tilleggsbehandling med insulin ble gitt til pasienter som allerede fikk AVANDAMET ble det ikke observert nye bivirkninger utover de som allerede er definert for enten AVANDAMET eller kombinasjonsbehandlinger med rosiglitazon.

Imidlertid er risikoen for bivirkninger relatert til både væskeretensjon og hypoglykemi økt når AVANDAMET brukes i kombinasjon med insulin.

Rosiglitazon

Data fra kliniske studier

Bivirkninger sett ved hvert av behandlingsregimene er listet opp nedenfor etter det organsystem som påvirkes, og i absolutt forekomst. For doserelaterte bivirkninger vises forekomsten ved høyeste dosering av rosiglitazon. Forekomstkategoriene tar ikke hensyn til andre faktorer, inkludert ulik varighet av ulike studier, forhold som var til stede da studien startet og pasientens karakteristika ved oppstart.

Tabell 1 lister opp bivirkninger identifisert hos en tilpasset populasjon på mer enn 5000 pasienter behandlet med rosiglitazon i kliniske studier. Bivirkninger sett ved monoterapibehandling med rosiglitazon innen hver organsystemklasse er listet i tabellen etter avtagende forekomst. Bivirkninger innen hver frekvensgruppe er listet etter avtagende alvorlighetsgrad.

Tabell 1. Forekomst av bivirkninger identifisert i data fra kliniske studier med rosiglitazon

*Data fra placebogrupper i kliniske studier viser at forekomsten av disse bivirkningene i slike grupper er "vanlige".

¹ Hyperkolesterolemi ble rapportert hos opp til 5,3 % av pasienter behandlet med rosiglitazon (mono-, dual- eller trippeloralterapi). De forhøyede totalkolesterolnivåene var assosiert med økning i både LDLc og HDLc,  men forholdet totalkolesterol: HDLc var uforandret eller forbedret i langtidsstudier. Disse økningene var generelt milde til moderate og krevde vanligvis ikke seponering av behandling.  

² En økt forekomst av hjertesvikt ble observert når rosiglitazon ble lagt til behandlingsregimer med sulfonylureapreparater (enten som peroral dual- eller trippelterapi), og syntes høyere med 8 mg rosiglitazon enn med 4 mg rosiglitazon (total dagsdose). Forekomsten av hjertesvikt ved bruk av peroral trippelterapi var 1,4 % i den største dobbeltblinde studien, sammenliknet med 0,4 % for peroral dualterapi med metformin og sulfonylureapreparater. Forekomsten av hjertesvikt i kombinasjon med insulin (rosiglitazon lagt til etablert insulinterapi) var 2,4 %, for insulin alene, 1,1 %.

I en 1-årig placebokontrollert studie av pasienter med hjertesvikt NYHA klasse I-II, forekom forverring eller mulig forverring av hjertesvikt hos 6,4 % av pasientene som ble behandlet med rosiglitazon, sammenliknet med 3,5 % for placebo.

³ I en retrospektiv analyse av data fra 42 sammenslåtte kliniske korttidsstudier var totalforekomsten av hendelser som typisk assosieres med iskemisk hjertesykdom høyere for regimer som inneholdt rosiglitazon, 2,00 % mot kombinert legemiddel- og placebosammenlikningsregime, 1,53 %. [Risikoforhold 1,30 (95 % konfidensintervall 1,004-1,69)]. Risikoen økte når rosiglitazon ble lagt til pågående insulinbehandling og hos pasienter som tok nitrater for kjent iskemisk hjertesykdom. I en stor observasjonsstudie hvor pasientene var velbalanserte ved grunnlinjen, var forekomsten av det sammensatte endepunktet myokardinfarkt og koronar revaskularisering 17,46 tilfeller per 1000 personår for regimer som inneholdt rosiglitazon, sammenlignet med 17,57 tilfeller per 1000 personår for andre antidiabetika [Risikoforhold 0,93 (95 % konfidensintervall 0,80-1,10)]. Tre store randomiserte prospektive langtidsstudier (gjennomsnittlig varighet 41 måneder; 14067 pasienter), som sammenliknet rosiglitazon med annen godkjent oral antidiabetisk behandling eller placebo kunne ikke bekrefte eller ekskludere risikoen. Samlet sett kan det ut fra de foreliggende data ikke trekkes noen sikker konkusjon om risikoen for myokardinfarkt. 

⁴I en randomisert monoterapi langtidsstudie (4 til 6 år) hos nylig diagnostiserte pasienter med type 2 diabetes mellitus ble det etter første behandlingsår notert en økning i forekomst av benfrakturer hos kvinner behandlet med rosiglitazon (9,3 %, 2,7 pasienter per 100 pasientår) versus metformin (5,1 %, 1,5 pasienter per 100 pasientår) eller glyburid/glibenklamid (3,5 %, 1,3 pasienter per 100 pasientår). Den økte risikoen vedvarte gjennom studien. De fleste av frakturene hos kvinner som ble behandlet med rosiglitazon ble rapportert å være i foten, hånden eller armen. 

Forekomsten av forhøyet ALAT (3 ganger øvre normalgrense) i dobbeltblinde kliniske studier med rosiglitazon var lik placebogruppen (0,2 %) og mindre enn det som forekom med aktive sammenlignbare substanser (0,5 % for metformin og sulfonylurea). Totalforekomsten av bivirkninger fra lever- og gallesystem var < 1,5 % i alle behandlingsgrupper og ens med placebo.

Data fremkommet etter markedsføring

I tillegg til de bivirkningene som ble sett i kliniske studier, har bivirkninger som er listet i tabell 2 blitt sett når rosiglitazon har blitt brukt etter markedsføring.

Tabell 2. Forekomst av bivirkninger i data fremkommet etter markedsføring av rosiglitazon

⁵ Sjeldne tilfeller av forhøyde leverenzymverdier og hepatocellulær dysfunksjon er rapportert. I svært sjeldne tilfeller er fatalt forløp blitt rapportert.

Metformin

Data fra kliniske studier og data fremkommet etter markedsføring

Tabell 3 lister opp bivirkninger etter det organsystem som påvirkes, og etter forekomstkategori. Forekomstkategorier er basert på informasjon fra preparatomtalen for metformin som er tilgjengelig i EU.

Tabell 3. Forekomsten av bivirkninger identifisert i data fra kliniske studier med samt data fremkommet etter markedsføring av metformin

⁶ Gastrointestinale symptomer som kvalme, oppkast, diaré, abdominal smerte og tap av appetitt er svært vanlige. Disse opptrer oftest ved oppstart av behandlingen, og går i de fleste tilfeller spontant over.

⁷  Langtidsbehandling med metformin har vært assosiert med en nedsatt absorpsjon av vitamin B12 som i svært sjeldne tilfeller kan resultere i en klinisk signifikant vitamin B12 mangel (f.eks. megaloblastisk anemi).

4.9. Overdosering

Det foreligger ikke data vedrørende overdose av AVANDAMET.

Begrensede data foreligger når det gjelder overdose av rosiglitazon hos mennesker. Friske frivillige har i kliniske studier blitt gitt enkeltdoser på opptil 20 mg som ble godt tolerert.

En stor overdose av metformin (eller samtidig eksisterende risikofaktorer for laktacidose) kan føre til laktacidose som er en medisinsk kritisk situasjon og må behandles på sykehus.

I tilfelle av overdose anbefales det å starte hensiktsmessig støttebehandling basert på pasientens kliniske status. Hemodialyse er den mest effektive metoden for fjerning av laktat og metformin. Rosiglitazon er imidlertid sterkt proteinbundet og fjernes ikke ved hemodialyse.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1. Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Kombinasjoner av orale blodglukosesenkende midler, ATC-kode: A10B D03

AVANDAMET kombinerer to antihyperglykemiske stoffer med komplementære virkningsmekanismer for å bedre glykemisk kontroll hos pasienter med type 2 diabetes: Rosiglitazonmaleat, et stoff i tiazolidindionklassen og metforminhydroklorid, et stoff i biguanidklassen. Tiazolidindioner virker primært ved å redusere insulinresistensen og biguanider virker primært ved å senke endogen hepatisk glukoseproduksjon.

Rosiglitazon

Rosiglitazon er en selektiv agonist for PPARγ (peroksisomal proliferatoraktivert gammareseptor) kjernereseptor og tilhører tiazolidinedionklassen av antihyperglykemiske midler. Legemidlet reduserer blodsukkernivået ved å redusere insulinresistensen i fettvev, skjelettmuskulatur og lever.

Den antihyperglykemiske effekten av rosiglitazon er vist i flere dyremodellstudier av type 2 diabetes. I tillegg opprettholdt rosiglitazon β-cellefunksjonen, vist ved økt øymasse i bukspyttkjertelen, økt insulinmengde og forhindring av utvikling av symptomgivende hyperglykemi i dyremodeller av type 2 diabetes. Rosiglitazon stimulerte ikke insulinsekresjon fra bukspyttkjertelen og forårsaket ikke hypoglykemi hos rotter og mus. Hovedmetabolitten (parahydroksysulfat), som har høy affinitet til den oppløselige humane PPARγ, var relativt potent i glukosetoleransetest hos overvektige mus. Den kliniske relevansen av denne observasjonen har ikke blitt fullstendig klarlagt.

Den glukosereduserende effekten observert med rosiglitazon i kliniske studier kommer gradvis, med tilnærmet maksimal reduksjon i fastende plasmaglukose (FPG) etter ca. 8 ukers behandling. Den forbedrede glykemiske kontrollen er forbundet med reduksjon i både fastende og postprandial glukose.

Rosiglitazon var assosiert med vektøkning. I mekanistiske studier ble det vist at vektøkningen hovedsakelig skyldtes en økning av subkutant fett, men med en reduksjon av visceralt og intrahepatisk fett.

I overensstemmelse med virkningsmekanismen reduserer rosiglitazon i kombinasjon med metformin insulinresistensen og forbedrer β-cellefunksjonen i pankreas. Forbedret glykemisk kontroll var forbundet med signifikant reduksjon av frie fettsyrer. Som følge av forskjellige, men komplementære, virkningsmekanismer resulterer kombinasjonsbehandling av rosiglitazon og metformin i additive effekter på glykemisk kontroll hos pasienter med type 2 diabetes.

I studier med maksimal varighet på tre år resulterte behandling med rosiglitazon gitt en eller to ganger daglig som peroral dualterapi med metformin en vedvarende forbedring av glykemisk kontroll (FPG og HbA1c). En mer uttalt glukosesenkende effekt ble observert hos overvektige pasienter. Endepunktstudier med rosiglitazon er ikke avsluttet, og derfor er ikke langtidsfordeler av rosiglitazon forbundet med forbedret glykemisk kontroll vist.

Etter 18 måneder i en pågående sammenliknende langtidsstudie var peroral dualterapi med metformin ikke dårligere enn kombinasjonen av sulfonylurea og metformin med tanke på å senke HbA1c.

En 24 ukers klinisk studie med aktiv kontroll (opptil 8 mg rosiglitazon daglig eller opptil 2000 mg metformin daglig) ble gjennomført på 197 barn (10-17 år) med type 2 diabetes. Forbedring i HbA1c i forhold til baseline var kun statistisk signifikant i metformingruppen. Rosiglitazon viste seg ikke å ha sammenlignbar effekt med metformin. Etter rosiglitazonbehandling fremkom ingen nye sikkerhetsvurderinger for barn sammenlignet med voksne pasienter med type 2 diabetes mellitus. Ingen langtidsdata vedrørende effekt og sikkerhet er tilgjengelig for barn.

ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial) var en multisenter, dobbelt-blindet, kontrollert studie med en behandlingsvarighet på 4-6 år (median varighet på 4 år), hvor rosiglitazon med doser fra 4 til 8 mg/dag ble sammenlignet med metformin (500 mg til 2000 mg/dag) og glibenklamid (2,5 mg til 15 mg/dag) i 4351 tidligere ubehandlede personer som nylig var diagnostisert (≤ 3 år) med type 2 diabetes. Behandling med rosiglitazon reduserte betydelig risikoen for monoterapisvikt (FPG > 10,0 mmol/L) med 63 % i forhold til glibenklamid (Risikoforhold 0,37, KI 0,30-0,45) og med 32 % i forhold til metformin (HR 0,68, KI 0,55-0,85) under forløpet av studien (inntil 72 måneder behandling). Dette betyr en kumulativ forekomst av behandlingssvikt på 10,3 % for rosiglitazon-, 14,8 % for metformin- og 23,3 % for glibenklamidbehandlede pasienter. Samlet sett trakk henholdsvis 43 %, 47 % og 42 % av pasientene i rosiglitazon-, glibenklamid- og metformingruppene seg på grunn av andre årsaker enn monoterapisvikt. Påvirkningen av disse funnene på sykdomsprogresjonen, eller på mikrovaskulære eller makrovaskulære utfall, har ikke blitt bestemt (se pkt 4.8). I denne studien var bivirkningene observert i overensstemmelse med bivirkningsprofilen for hver av behandlingene, inkludert fortsatt vektøkning med rosiglitazon. Det ble også observert en økt forekomst av benfrakturer hos kvinner behandlet med rosiglitazon (se pkt 4.4 og 4.8).

Langtidsstudier med rosiglitazon og metformin i kombinasjon som vurderer effekt på kardiovaskulære endepunkter er ikke avsluttet.

Metformin

Metformin er et biguanid med antihyperglykemisk effekt som senker både basal og postprandial plasmaglukose. Det stimulerer ikke insulinsekresjon og gir derfor ikke hypoglykemi.

Metformin kan virke via tre mekanismer:

• ved reduksjon av hepatisk glukoseproduksjon ved å hemme glukoneogenese og glykogenolyse.
• i muskler, ved en liten økning i insulinfølsomheten, forbedring av perifert glukoseopptak og utnyttelse av glukose.
• ved å forsinke intestinal glukoseabsorpsjon.

Metformin stimulerer intracellulær glykogensyntese ved å virke på glykogensyntetase.

Metformin øker transportkapasiteten av spesifikke typer membranglukosetransportører (GLUT-1 og GLUT-4).

Hos mennesker har metformin, uavhengig av dets glykemiske virkning, gunstig effekt på lipidmetabolismen. Dette er vist ved terapeutiske doser i kontrollerte, middels langvarige eller langvarige kliniske studier: Metformin reduserer totalkolesterol, LDLc og triglyceridnivåene.

UKPDS, som er en prospektiv, randomisert studie, har vist at intensiv blodglukosekontroll over lang tid ved type 2 diabetes er fordelaktig. Analyse av resultater for overvektige pasienter som hadde utilstrekkelig effekt av kostregulering alene og derfor ble behandlet med metformin viste:

• en signifikant reduksjon av absolutt risiko for enhver diabetesrelatert komplikasjon i metformingruppen (29,8 hendelser/1000 pasientår) versus kostregulering alene (43,3 hendelser/1000 pasientår), p=0,0023, og versus grupper som fikk kombinert sulfonylureaterapi og insulinmonoterapi (40,1 hendelser/1000 pasientår), p=0,0034
• en signifikant reduksjon av absolutt risiko for diabetesrelatert dødelighet: Metformin 7,5 hendelser/1000 pasientår, kostregulering alene 12,7 hendelser/1000 pasientår, p=0,017
• en signifikant reduksjon i absolutt risiko for total dødelighet: Metformin 13,5 hendelser/1000 pasientår versus kostregulering alene 20,6 hendelser/1000 pasientår (p=0,011), og versus kombinerte sulfonylurea og insulinmonoterapigrupper 18,9 hendelser/1000 pasientår (p=0,021)
• en signifikant reduksjon i absolutt risiko for hjerteinfarkt: Metformin 11 hendelser/1000 pasientår, kostregulering alene 18 hendelser/1000 pasientår (p=0,01).

5.2. Farmakokinetiske egenskaper

AVANDAMET

Absorpsjon

Det ble ikke observert noen statistisk signifikante forskjeller mellom absorpsjonsegenskapene til rosiglitazon og metformin gitt som AVANDAMET tabletter sammenlignet med rosiglitazonmaleat og metforminhydroklorid gitt i separate tabletter.

Matinntak hadde ingen effekt på AUC for rosiglitazon eller metformin når AVANDAMET ble gitt til friske frivillige. Etter matinntak var C_max lavere (22% for rosiglitazon og 15% for metformin) og t_max forsinket (med ca. 1,5 time for rosiglitazon og 0,5 time for metformin). Denne effekten av mat ansees ikke å være klinisk signifikant.

Følgende utsagn beskriver de farmakokinetiske egenskapene til de aktive substansene i AVANDAMET.

Rosiglitazon

Absorpsjon

Absolutt biotilgjengelighet av rosiglitazon etter doser på 4 eller 8 mg er ca. 99%. Maksimal plasmakonsentrasjon av rosiglitazon oppnås ca. 1 time etter dosering. I terapeutiske doser er plasmakonsentrasjonene bortimot proporsjonale med dosene som er gitt.

Inntak av rosiglitazon sammen med mat ga ingen endring i total tilgjengelighet (AUC), selv om en liten reduksjon i C_max (ca 20-28%) og en forsinkelse i t_max (ca. 1,75 time) ble observert sammenlignet med fastende inntak. Disse små endringene er ikke av klinisk betydning, og det er følgelig ikke nødvendig å ta rosiglitazon på noe spesielt tidspunkt i forhold til måltider. Absorpsjonen av rosiglitazon påvirkes ikke av økt pH i magen.

Distribusjon

Distribusjonsvolumet til rosiglitazon er ca. 14 l hos friske frivillige. Rosiglitazon har høy grad av plasmaproteinbinding (ca. 99,8%), denne påvirkes ikke av konsentrasjonen av rosiglitazon eller alder. Proteinbindingen av hovedmetabolitten (parahydroksysulfat) er svært høy (> 99,99%).

Metabolisme

Rosiglitazon metaboliseres i utstrakt grad, og det er ingen utskillelse av uforandret modersubstans. Hovedmetaboliseringen er N-demetylering og hydroksylering, fulgt av konjugering med sulfat og glukuronsyre. Hovedmetabolittens (parahydroksysulfat) medvirkning til den totale antihyperglykemiske virkning av rosiglitazon er ikke fullstendig klarlagt hos mennesker, og det kan ikke utelates at metabolitten bidrar til effekten. Dette representerer imidlertid ikke noe sikkerhetsproblem med tanke på målgruppen for legemidlet, da bruk til pasienter med redusert leverfunksjon er kontraindisert og fase III kliniske studier inkluderte et betydelig antall eldre pasienter og pasienter med mild til moderat nedsatt nyrefunksjon.

In vitro studier viser at rosiglitazon hovedsakelig metaboliseres via CYP2C8, men med et mindre bidrag via CYP2C9.

Siden rosiglitazon ikke hemmer CYP1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A eller 4A signifikant in vitro, er det liten sannsynlighet for signifikante interaksjoner relatert til metabolisme med substanser som metaboliseres via disse P450-enzymene. Rosiglitazon viste moderat hemming av CYP2C8 (IC50 18 μM) og lite hemming av CYP2C9 (IC50 50 μM) in vitro (se pkt. 4.5). En interaksjonsstudie utført in vivo med warfarin, indikerte at rosiglitazon ikke interagerer med CYP2C9-substrater in vivo.

Eliminasjon

Total plasmaclearance for rosiglitazon er ca. 3 l/t og terminal eliminasjonshalveringstid for rosiglitazon er ca. 3 - 4 timer. Det foreligger ingen tegn til uventet akkumulering av rosiglitazon etter dosering en eller to ganger daglig. Utskillelsen skjer hovedsakelig via urin, hvor anslagsvis 2/3 av dosen elimineres, mens ca. 25% av dosen utskilles via feces. Ingen intakt aktiv substans utskilles i urin eller feces. Terminal halveringstid for radioaktivitet var ca. 130 timer, noe som indikerer at utskillelsen av metabolittene er meget langsom. Det forventes opphopning av metabolittene ved gjentatt dosering, særlig for hovedmetabolitten (parahydroksysulfat), hvor man forventer en åttedobbel akkumulering.

Spesielle pasientgrupper

Kjønn: Sammenstilte data for pasientpopulasjonen har i farmakokinetiske analyser vist at det ikke var noen markerte forskjeller mellom kjønnene med hensyn til rosiglitazons farmakokinetikk.

Eldre: Sammenstilte data for pasientpopulasjonen har i farmakokinetiske analyser vist at alder ikke påvirket farmakokinetikken til rosiglitazon i signifikant grad.

Barn og ungdom: Populasjonsfarmakokinetiske analyser, som inkluderte 96 pasienter fra 10 til 18 år og som veide 35 til 178 kg, antydet liknende gjennomsnittlig CL/F hos barn og voksne. Individuell CL/F hos barn var i det samme området som individuelle data fra voksne. Hos barn så CL/F ut til å være uavhengig av alder, men økte med økende vekt.

Redusert leverfunksjon: Hos cirrhosepasienter med moderat (Child-Pugh B) nedsatt leverfunksjon, var ubundet C_max og AUC to til tre ganger høyere enn hos normale individer. Interindividuell variasjon var stor, med en sjudobbel forskjell i ubundet AUC mellom pasientene.

Redusert nyrefunksjon: Det er ingen kliniske signifikante forskjeller i famakokinetikken til rosiglitazon hos pasienter med redusert nyrefunksjon eller hos pasienter med nyresvikt som benytter kronisk dialyse.

Metformin

Absorpsjon

Etter oral dosering av metformin oppnås t_max i løpet av 2,5 timer. Absolutt biotilgjengelighet av en 500 mg metformintablett er ca. 50-60% hos friske forsøkspersoner. Etter en oral dose var den ikke-absorberte fraksjonen som ble gjenfunnet i feces 20-30%.

Etter oralt inntak er absorpsjonen av metformin mettet og ufullstendig. Det antas at farmakokinetikken til metforminabsorpsjonen er ikke-lineær. Ved vanlige metformindoser og doseringsintervaller nås ”steady state” plasmakonsentrasjon innen 24 til 48 timer og er vanligvis mindre enn 1 μg/ml. I kontrollerte kliniske utprøvinger overskred ikke maksimale plasmakonsentrasjoner av metformin (C_max) 4 μg/ml, selv ved maksimale doser.

Matinntak reduserer graden av og forsinker absorpsjonen av metformin noe. Etter inntak av en dose på 850 mg, ble det observert 40% lavere maksimal plasmakonsentrasjon, 25% reduksjon i AUC og 35 min forlengelse av tid for oppnåelse av maksimal plasmakonsentrasjon. Den kliniske relevansen av dette er ikke kjent.

Distribusjon

Plasmaproteinbindingen er ubetydelig. Metformin fordeles i erytrocytter. Maksimal konsentrasjon i blod er lavere enn maksimal plasmakonsentrasjon og nås omtrent samtidig. Røde blodlegemer utgjør sannsynligvis et sekundært distribusjonskammer. Gjennomsnittlig distribusjonsvolum (V_d) ligger mellom 63 og 276 l.

Metabolisme

Metformin utskilles uforandret i urinen. Ingen metabolitter har blitt identifisert hos mennesker.

Eliminasjon

Renal clearance av metformin er > 400 ml/min, noe som indikerer at metformin elimineres ved glomulær filtrasjon og tubulær sekresjon. Etter en oral dose er den tilsynelatende terminale eliminasjonshalveringstiden ca. 6,5 timer. Ved nedsatt nyrefunksjon minsker renal clearance proporsjonalt med kreatininverdien, og eliminasjonshalveringstiden er forlenget. Dette fører til økt plasmakonsentrasjon av metformin.

5.3. Prekliniske sikkerhetsdata

Det er ikke utført dyrestudier med kombinasjonen AVANDAMET. Data presentert nedenfor er resultater fra studier gjort med rosiglitazon eller metformin hver for seg.

Rosiglitazon

Bivirkninger observert i dyrestudier med mulig klinisk betydning var: Økning i plasmavolum ledsaget av en reduksjon av røde celleparametere og økning av hjertevekt. Det ble observert en økning av levervekt, plasma ALAT (bare hos hund) og fettvev. Lignende effekter er observert med andre tiazolidinedioner.

I reproduksjonstoksiske studier med rotter som befant seg midtveis til sent i drektigheten ble administrering av rosiglitazon assosiert med fosterdød og hemmet fosterutvikling. I tillegg hemmet rosiglitazon syntesen av ovarialt østradiol og progesteron, og reduserte plasmanivåene av disse hormonene, med påfølgende effekter på østrus/menstruasjonssyklus og fertilitet (se pkt. 4.4).

I en dyremodell for familiær adenomatøs polypose (FAP) resulterte behandling med rosiglitazon i doser som var 200 ganger så store som farmakologisk aktiv dose i en økt tumormangfoldighet i colon. Betydningen av dette funnet er ikke kjent. Rosiglitazon fremmer imidlertid differensiering og reversjon av mutagene forandringer i humane coloncancerceller in vitro.Videre ble det ikke påvist at rosiglitazon var gentoksisk i en rekke in vivo og in vitro gentoksiske studier, og i livstidsstudier med rosiglitazon til to gnagearter var det ingen tegn til colontumorer.

Metformin

Prekliniske data for metformin viste ingen spesielle farer for mennesker basert på konvensjonelle sikkerhetsfarmakologiske studier, gjentatt dosetoksisitet, gentoksisitet, karsinogenetisk potensiale eller reproduksjonstoksisitet.

6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1. Fortegnelse over hjelpestoffer

Tablettkjerne:

Natriumstivelsesglykolat

Hypromellose (E464)

Mikrokrystallinsk cellulose (E460)

Laktosemonohydrat

Povidon (E1201)

Magnesiumstearat.

Filmdrasjering:

Hypromellose (E464)

Titandioksid (E171)

Makrogol

Gult jernoksid (E172).

6.2. Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3. Holdbarhet

3 år.

6.4. Oppbevaringsbetingelser

Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser.

6.5. Emballasje (type og innhold)

Ugjennomsiktig blisterpakning (PVC/PVdC/aluminium). Pakker på 28, 56, 112, 336 og 360 tabletter.

Alle pakningsstørrelser vil muligens ikke bli markedsført.

6.6. Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

Ikke anvendt legemiddel bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.

7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

SmithKline Beecham Ltd

980 Great West Road

Brentford, Middlesex

TW8 9GS

Storbritannia.

8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/03/258/001/NO-003/NO

EU/1/03/258/015/NO

EU/1/03/258/019/NO

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 20. oktober 2003

Dato for siste fornyelse: 20. oktober 2008

10. OPPDATERINGSDATO

20.01.2010

Detaljert informasjon om dette legemiddel er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (European Medicines Agency, EMEA) http.//www.emea.europa.eu/