1. LEGEMIDLETS NAVN

SUTENT 50 mg harde kapsler

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hver kapsel inneholder sunitinibmalat, ekvivalent med 50 mg sunitinib.

For fullstendig liste over hjelpestoffer se pkt. 6.1.

3. LEGEMIDDELFORM

Hard kapsel

Gelatinkapsler med karamellfarget toppstykke og karamellfarget hovedstykke, merket med ”Pfizer” i hvitt på toppstykket og ”STN 50 mg” på hovedstykket, innholder gult til oransje granulat.

4. KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1. Indikasjoner

Gastrointestinal stromal tumor (GIST)

SUTENT er indisert for behandling av ikke-opererbar og/eller metastatisk malign gastrointestinal stromal tumor (GIST) etter at behandling med imatinibmesilat har sviktet på grunn av resistens eller intoleranse.

Metastatisk nyrecellekarsinom (MRCC)

SUTENT er indisert for behandling av avansert/metastatisk nyrecellekarsinom (MRCC).

4.2. Dosering og administrasjonsmåte

Behandling med sunitinib skal initieres av lege med erfaring i behandling av pasienter med MRCC eller GIST.

Anbefalt dose SUTENT er 50 mg en gang daglig, tatt oralt i 4 påfølgende uker, etterfulgt av en 2 ukers hvileperiode (4/2-kur) som utgjør en fullstendig syklus på 6 uker.

Dosejusteringer

Sikkerhet og toleranse

Basert på individuell sikkerhet og toleranse kan dosen modifiseres trinnvis med 12,5 mg om gangen. Daglig dose skal ikke være under 25 mg eller overstige 75 mg.

CYP3A4-hemmere/induktorer

Samtidig bruk av SUTENT og potente CYP3A4-induktorer, som rifampicin, bør unngås (se pkt. 4.4 og 4.5). Er ikke dette mulig kan det være nødvendig å øke SUTENT-dosen med 12,5 mg om gangen (opp til 87,5 mg per dag), basert på grundige undersøkelser av toleranse.

Samtidig bruk av SUTENT og potente CYP3A4-hemmere, som ketokonazol, bør unngås (se pkt. 4.4 og 4.5). Er ikke dette mulig kan det være nødvendig å redusere SUTENT-dosen til et minimum på 37,5 mg daglig, basert på grundig undersøkelse av toleranse.

Ved administrering sammen med andre legemidler bør det vurderes å velge et som overhodet ikke eller i minimal grad kan indusere eller hemme CYP3A4.

Spesielle pasientgrupper

Barn og ungdom (< 18 år):

Sikkerhet og effekt av SUTENT til pediatriske pasienter under 18 år er ikke undersøkt.

SUTENT bør ikke brukes til barn inntil ytterligere data er tilgjengelig.

Eldre pasienter (≥ 65 år):

Omtrent 34 % av pasientene som var med i kliniske studier med sunitinib var 65 år eller eldre. Det ble ikke sett noen signifikante forskjeller i sikkerhet eller effekt mellom yngre og eldre pasienter.

Nedsatt leverfunksjon:

Initial dosejustering er ikke anbefalt når sunitinib gis til pasienter med mild til moderat (Child-Pugh klasse A og B) nedsatt leverfunksjon. Sunitinib har ikke blitt undersøkt hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon tilsvarende Child-Pugh klasse C (se pkt. 5.2).

Nedsatt nyrefunksjon:

Initial dosejustering er ikke påkrevd når SUTENT administreres til pasienter med nedsatt nyrefunksjon (mild-alvorlig) eller med nyresykdom i sluttfasen (ESRD) på hemodialyse. Etterfølgende dosejusteringer bør baseres på  individuell sikkerhet og tolererbarhet (se pkt. 5.2).

Administrasjonsmåte:

SUTENT er til oral bruk. Det kan tas med eller uten mat.

Dersom en dose glemmes, skal pasienten ikke ta en ekstra dose. Pasienten skal ta den vanlige ordinerte dosen neste dag.

4.3. Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor ett eller flere av hjelpestoffene.

4.4. Advarsler og forsiktighetsregler

Samtidig bruk av potente CYP3A4-induktorer bør unngås fordi det kan senke plasmakonsentrasjonen av sunitinib (se pkt. 4.2 og 4.5).

Samtidig bruk av potenteCYP3A4-hemmere bør unngås fordi det kan øke plasmakonsentrasjonen av sunitinib (se pkt. 4.2 og 4.5).

Lidelser i hud og vev

Fargeforandring i huden, sannsynligvis på grunn av fargen (gul) på virkestoffet er en vanlig bivirkning som forekommer hos ca. 30 % av pasientene. Pasientene bør informeres om at depigmentering av hår eller hud også kan oppstå under behandling med sunitinib. Andre mulige dermatologiske effekter kan være tørr, tykk eller sprukken hud, blemmer eller noen ganger utslett i håndflaten og på fotsålen.

Smerte/irritasjon i munnen ble rapportert hos omtrent 14 % av pasientene.

Ovennevnte bivirkninger var ikke kumulative, var vanligvis reversible og førte som regel ikke til avbrutt behandling.

Blødning og tumorblødning

Blødningsepisoder, noen av dem fatale, rapportert fra erfaring gjort etter markedsføring inkluderer mage/tarm-blødninger, blødning i luftveier og urinveier, tumorblødninger og hjerneblødninger. I kliniske studier oppstod behandlingsrelatert blødning fra tumor hos omtrent 2 % av pasientene med GIST. Blødninger kan inntreffe plutselig, og ved lungetumor kan det medføre en alvorlig og livstruende hemoptyse eller pulmonal blødning. Fatal pulmonal blødning oppstod hos 2 pasienter (~ 1,8 %) som fikk SUTENT i en klinisk fase 2 studie med pasienter som hadde metastatisk ikke små-cellet lungekreft (NSCLC). Begge pasientene hadde plateepitel cellehistologi. SUTENT er ikke godkjent for bruk til pasienter med NSCLC.

Blødningstilfeller oppstod hos 18 % av pasientene som fikk SUTENT i en fase 3 studie på GIST, sammenlignet med 17 % av pasientene som fikk placebo. Av pasienter som fikk SUTENT ved tidligere ubehandlet MRCC fikk 39 % blødning, mot 44 % av pasientene på IFN-α. Elleve (3,1 %) pasienter på sunitinibmalat, mot 1 (0,3 %) av pasienter på IFN-α, opplevde behandlingsrelaterte blødninger av grad 3 eller høyere. Av pasienter som fikk sunitinibmalat for cytokinresistent MRCC opplevde 26 % blødning. Rutinemessig undersøkelse av blødning bør inkludere blodtelling og klinisk undersøkelse.

Neseblødning var den mest vanlige blødnings-bivirkningen, og ble rapportert hos omtrent halvparten av pasientene med solide svulster som fikk blødninger. Noen av disse tilfellene av neseblødning var alvorlige, men svært sjelden fatale.

Gastrointestinale forstyrrelser

Kvalme, diaré, stomatitt, dyspepsi og oppkast var de hyppigst rapporterte behandlingsrelaterte gastrointestinale bivirkningene (se pkt. 4.8).

Lindrende behandling for behandlingskrevende gastrointestinale bivirkninger kan inkludere legemidler med antiemetiske egenskaper eller legemidler som virker mot diaré.

Alvorlige, noen ganger fatale gastrointestinale komplikasjoner, inklusiv gastrointestinal perforasjon, har sjelden oppstått hos pasienter med intraabdominale maligniteter behandlet med sunitinib. Behandlingsrelatert fatal gastrointestinal blødning oppstod hos 0,5 % av pasientene som fikk placebo i fase 3 GIST-studien.

Hypertensjon

Behandlingsrelatert hypertensjon ble rapportert hos omtrent 16 % av pasientene som hadde solide svulster. Dosen av sunitinib ble redusert eller administreringen ble midlertidig utsatt hos omtrent 2,7 % av pasientene som opplevde hypertensjon. Ikke noen av disse pasientene avsluttet bruken av sunitinib permanent. Alvorlig hypertensjon (>200 mmHg systolisk eller 110 mmHg diastolisk) oppstod hos 4,7 % av pasientene med solide svulster. Behandlingsrelatert hypertensjon ble rapportert hos omtrent 30 % av pasientene på sunitinibmalat for tidligere ubehandlet MRCC sammenliknet med 6 % av pasientene på IFN-α. Alvorlig hypertensjon oppstod hos 12 % av behandlingsnaive pasienter på sunitinibmalat og 6 % av pasientene på IFN-α. Pasienter skal undersøkes med hensyn til hypertensjon og kontrolleres på en hensiktigmessig måte. Midlertidig utsettelse av behandling anbefales hos pasienter med alvorlig hypertensjon som ikke kan behandles medikamentelt. Behandlingen kan fortsette så snart hypertensjonen er under kontroll.

Hematologiske forstyrrelser

Reduserte absolutte nøytrofiltall med alvorlighetsgrad 3 eller 4 ble rapportert hos henholdsvis 10 % og 1,7 % av pasientene i fase 3 GIST-studien og hos 16 % og 1,6 % av pasientene i fase 3 MRCC-studien. Reduserte platetall med alvorlighetsgrad 3 eller 4 ble rapportert hos henholdsvis 3,7 % og 0,4 % av pasientene i fase 3 GIST-studien og hos 8,2 % og 1,1 % av pasientene i fase 3 MRCC-studien. Bivirkningene var ikke kumulative, vanligvis reversible og resulterte som oftest ikke i avbrudd i behandling. Ingen av disse hendelsene i fase 3 studiene var fatale, men sjeldne fatale hematologiske hendelser har blitt rapportert etter markedsføring. 

Fullstendig telling av blodceller bør utføres ved begynnelsen av hver behandlingssyklus hos pasienter som behandles med sunitinib.

Hjerteforstyrrelser

Kardiovaskulære bivirkninger, noen av dem fatale, som er rapportert etter markedsføring inkluderer reduksjon i LVEF og hjertesvikt. I kliniske studier ble det sett redusert LVEF på ≥ 20 % og under nedre grense for normalverdi hos omtrent 2 % av GIST-pasientene og 4 % av de cytokinresistente MRCC-pasientene behandlet med sunitinib og hos 2 % av GIST-pasientene som fikk placebobehandling. Disse reduksjonene i LVEF ser ikke ut til å ha vært progressive og ble ofte bedre ved fortsatt behandling. I studien av tidligere ubehandlet MRCC fikk 27 % av pasientene på sunitinib og 15 % av pasientene på IFN-α en LVEF-verdi under nedre grense for normalverdi. To pasienter (< 1 %) som fikk sunitinib ble diagnostisert med kongestiv hjertesvikt (CHF).

Hos GIST-pasienter ble behandlingsrelaterte bivirkninger, som hjertesvikt, kongestiv hjertesvikt eller venstresidig hjertesvikt rapportert hos 0,7 % av pasientene behandlet med SUTENT og hos 1 % av pasientene på placebo. I den pivotale fase 3 GIST-studien (n=312) oppstod behandlingsrelatert fatal hjertesykdom hos 1 % av pasientene i hver studiearm (dvs. sunitinib- og placeboarmene). I en fase 2 studie med cytokinresistente MRCC-pasienter fikk 0,9 % av pasientene behandlingsrelatert fatalt hjerteinfarkt og i fase 3 studien på pasienter med tidligere ubehandlet MRCC opplevde 0,6 % av pasientene i IFN-α-armen og 0 % pasienter i sunitinib-armen fatal hjertesykdom. En eventuell forbindelse mellom reseptortyrosinkinasehemming (RTK) og hjertefunksjon er fortsatt uklar.

Pasienter som hadde hatt hjertesykdom, som hjerteinfarkt (inklusiv alvorlig/ustabil angina), koronar/perifer bypass-operasjon, symptomatisk CHF, slag eller forbigående iskemi eller lungeemboli innen 12 måneder før sunitinib-behandling, ble ekskludert fra de kliniske studiene med SUTENT.

Kliniske symptomer på CHF bør monitoreres nøye, spesielt hos pasienter med kardiale risikofaktorer og pasienter som tidligere har hatt kransarteriesykdom.

Leger anbefales å veie denne risikoen opp mot de potensielle fordelene av SUTENT. Disse pasientene må følges nøye for å avdekke kliniske tegn og symptomer på CHF under behandling med sunitinib. Evaluering av venstre ventrikkels ejeksjonsfraksjon ved baselinje og jevnlig under behandling bør også vurderes når pasienten får sunitinib. Hos pasienter uten kardiale risikofaktorer, bør det vurderes å undersøke venstre ventrikkels ejeksjonsfraksjon ved baselinje.

Ved klinisk manifestert hjertesvikt anbefales seponering av SUTENT. Administrering av SUTENT-behandlingen bør utsettes midlertidig og/eller dosen bør reduseres hos pasienter uten kliniske tegn på hjertesvikt som har en ejeksjonsfraksjon < 50 % og > 20 % lavere enn ved baselinje.

Forlengelse av QT-intervall

Data fra prekliniske studier (in vitro og in vivo) ved doser høyere enn det som er anbefalt til mennesker, indikerer at sunitinib kan hemme hjertets aksjonspotensial-repolariseringsprosess (dvs. forlengelse av QT-intervall).

Forlengelse av QT-intervall på over 500 msek oppstod hos 0,5 % og endringer fra utgangsverdi på mer enn 60 msek forekom hos 1,1 % av de 450 pasientene med solide svulster. Begge disse parametrene regnes som potensielt signifikante endringer. Det er vist at sunitinib forlenger QTcF-intervallet (Friedericas korreksjon) ved omtrent det dobbelte av terapeutisk konsentrasjon.

Forlengelse av QT_c-intervall ble undersøkt i en studie av 24 pasienter i alderen 20 – 87 år med maligne svulster med spredning. Resultatene av denne studien viste at sunitinib hadde en effekt på QTc-intervall (definert som gjennomsnittlig placebojustert endring på > 10 msek, med øvre grense for 90 % KI > 15 msek) ved terapeutisk konsentrasjon (dag 3), når det ble brukt en metode som justerer for baselinjeverdier samme dag, og ved høyere enn terapeutisk konsentrasjon (dag 9) når det ble brukt begge metoder for å korrigere for baselinje.Ingen pasienter hadde QTc-intervall > 500 msek. selv om det ble observert en effekt på QTcF-intervallet på dag 3, 24 timer etter siste dose (dvs. ved terapeutisk plasmakonsentrasjon forventet etter en anbefalt startdose på 50 mg) med metoden der man korrigerer for baselinje samme dag. Det er uklart hvilken klinisk betydning dette funnet har.

Det ble ikke observert at noen av pasientene i den evaluerbare ITT-populasjonen utviklet QTc-intervallforlengelse vurdert som ”alvorlig” (dvs. lik eller større enn grad 3 vurdert etter CTCAE versjon 3.0) når det ble utført omfattende EKG-seriemåling på tidspunkter som korresponderer til terapeutisk eller høyere eksponering.

Ved terapeutisk plasmakonsentrasjon var maksimal QTcF-intervall (Friedericas korreksjon) gjennomsnittlig endring fra baselinje 9,6 msek (90 % KI 15,1 msek.). Ved omtrent 2 ganger den terapeutiske konsentrasjonen var maksimal endring i QTcF-intervall fra baselinje 15,4 msek. (90 % KI 22,4 msek.). Moksifloksasin (400 mg) brukt som positiv kontroll viste endring på 5,6 msek en gjennomsnittlig QTcF-intervallendring fra baselinje. Ingen pasienter fikk effekt på QTc-intervallet større enn grad 2 (CTCAE versjon 3.0). Ingen pasienter fikk hjertearrytmi.

Forlengelse av QT-intervall kan føre til forhøyet risiko for ventrikulær arytmi, inklusive Torsades de pointes. Torsades de pointes er sett hos < 0,1 % av pasienter eksponert for sunitinib. Sunitinib bør brukes med forsiktighet til pasienter med kjent forlengelse av QT-intervallet, pasienter som bruker antiarytmika eller pasienter som har relevant hjertesykdom, bradykardi eller elektrolyttforstyrrelser. Samtidig administrering av sunitinib med potente CYP 3A4-hemmere bør begrenses på grunn av den mulige økningen i plasmakonsentrasjonen av sunitinib (se pkt 4.2 og 4.5).

Venøse tromboemboliske hendelser

Behandlingsrelaterte venøse tromboemboliske hendelser ble rapportert hos omtrent 1,0 % av pasientene med solide tumorer som fikk SUTENT i kliniske studier, inkludert GIST og MRCC. I en fase 3 GIST-studie fikk sju pasienter (3 %) på SUTENT og ingen på placebo en venøs tromboembolisk hendelse, fem av de sju fikk dyp venetrombose (DVT) av alvorlighetsgrad 3 og to fikk alvorlighetsgrad 1 eller 2. Fire av disse sju GIST-pasientene avsluttet behandlingen etter at DVT ble observert.

Det ble rapportert om venøse tromboemboliske hendelser hos tretten pasienter (3 %) som fikk SUTENT i fase 3 studien ved tidligere ubehandlet MRCC, og det ble rapportert behandlingsrelaterte venøse tromboemboliske hendelser hos fire pasienter (2 %) i de to cytokinresistente MRCC-studiene. Ni av disse pasientene hadde lungeemboli: en med alvorlighetsgrad 2 og åtte med alvorlighetsgrad 4. Åtte av disse pasientene fikk DVT: en med alvorlighetsgrad 1, to med alvorlighetsgrad 2, tre med alvorlighetsgrad 3 og en med alvorlighetsgrad 4.

Hos tidligere ubehandlede MRCC-pasienter som fikk IFN-α, oppstod det seks (2 %) venøse tromboemboliske tilfeller. En pasient (< 1 %) opplevde DVT av alvorlighetsgrad 3 og fem pasienter (1 %) hadde lungeemboli, alle med alvorlighetsgrad 4.

Ingen tilfeller med fatal utgang ble rapportert i registreringsstudiene på GIST og MRCC. Tilfeller med fatal utgang er sett etter markedsføring (se Respiratoriske hendelser og pkt. 4.8)

Respiratoriske hendelser

Pasienter som hadde hatt pulmonal emboli innen de 12 foregående månedene ble ekskludert fra de kliniske studiene med SUTENT. Behandlingsrelaterte pulmonale hendelser (dvs. dyspné, pleural effusjon, lungeemboli eller pulmonalt ødem) ble rapportert hos omtrent 5 % av pasientene med GIST og hos omtrent 14 % av pasientene med MRCC. Det ble rapportert om sjeldne tilfeller med fatal utgang. Omtrent 8 % av pasientene med solid tumor, inklusive GIST og MRCC, som fikk SUTENT i kliniske studier opplevde behandlingsrelaterte pulmonale hendelser.

Tilfeller av lungeemboli ble sett hos omtrent 1,3 % av pasientene med GIST og hos omtrent 0,8 % av pasientene med MRCC, som fikk SUTENT i fase 3 studiene (se pkt. 4.4 Venøse tromboemboliske hendelser).

Funksjonsforstyrrelser i skjoldbruskkjertelen

Det anbefales at laboratoriemåling av tyreoidea-funksjon utføres ved baselinje, og at pasienter med hypotyreoidisme eller hypertyreoidisme behandles i henhold til standard medisinsk praksis før behandling med sunitinib starter. Alle pasienter som behandles med sunitinib skal undersøkes nøye for tegn og symptomer på tyreoidforstyrrelser. Pasienter med symptomer som kan tyde på tyreoidforstyrrelser bør få utført laboratorietester som måler tyreoideafunksjon og behandles i henhold til standard medisinsk praksis.

Hypotyreoidisme ble rapportert som en bivirkning hos 7 pasienter (4 %) som fikk SUTENT i de to studiene av cytokinresistent MRCC, og hos ni pasienter (2 %) på SUTENT og en pasient (< 1 %) i IFN-α-armen, i studien av tidligere ubehandlet MRCC. I tillegg ble det rapportert om TSH-forhøyelser hos 4 pasienter (2 %) med cytokinresistent MRCC. Totalt hadde 7 % av pasientene i MRCC-studiene enten kliniske tegn eller laboratorieverdier som viste behandlingskrevende hypotyreoidisme. Behandlingskrevende hypotyreoidisme ble registrert hos 8 GIST-pasienter (4 %) på SUTENT mot 1 (1 %) på placebo. Sjeldne tilfeller av hypertyreoidisme, noen etterfulgt av hypotyreoidisme, har blitt rapportert i kliniske studier og i rapporter etter markedsføring.

Pankreatitt

Økning i serumlipase- og amylaseaktivitet ble sett hos pasienter med ulike solide svulster som fikk sunitinib. Økning i lipaseaktivitet var forbigående og var vanligvis ikke etterfulgt av tegn eller symptomer på pankreatitt hos pasienter med ulike solide svulster. Pankreatitt er mindre vanlig (< 1 %) hos pasienter som har fått SUTENT ved GIST eller MRCC. Det er rapportert om tilfeller av alvorlige pankreasbivirkninger, noen med fatal utgang.

Dersom det foreligger symptomer på pankreatitt skal behandling med sunitinib avbrytes og egnet støttende behandling gis.

Leverfunksjon

Alvorlige tilfeller av sunitinib-relaterte hepatobiliære bivirkninger har blitt rapportert hos pasienter med solide svulster. Leversvikt ble observert hos < 1 % av disse pasientene.

Tilfeller av hepatobiliære bivirkninger er rapportert, noen med fatal utgang.

Dersom symptomer på leversvikt oppstår skal SUTENT-behandling seponeres og egnet støttebehandling gis.

Nyrefunksjon

Sikkerhet ved fortsatt SUTENT-behandling hos pasienter med moderat til alvorlig proteinuri har ikke blitt systematisk undersøkt.

Tilfeller av proteinuri og sjeldne tilfeller av nefrotisk syndrom har blitt rapportert. Det er anbefalt å utføre urinanalyse ved baselinje, og pasienter bør monitoreres for utvikling eller forverring av proteinuri. Hos pasienter med nefrotisk syndrom skal SUTENT seponeres.

Fistel

Dersom fisteldannelse oppstår skal sunitinibbehandling avbrytes. Det foreligger kun begrenset informasjon om fortsatt bruk av sunitinib til pasienter med fistler.

Hypersensitivitet/Angioødem

Dersom det oppstår angioødem på grunn av hypersensitivitet skal sunitnibbehandling avbrytes og standard medisinsk behandling gis.

Nevrologiske sykdommer

Smaksforstyrrelse

I kliniske studier ble dysgeusi rapportert hos omtrent 28 % av pasientene som fikk SUTENT.

Kramper

I kliniske studier av SUTENT og etter markedsføring har det blitt observert kramper hos pasienter med eller uten radiologiske tegn på hjernemetastaser. I tillegg har det vært noen rapporter (< 1 %) om tilfeller av kramper og radiologiske tegn på reversibel posterior leukoencefalopatisk syndrom (RPLS). Pasienter med kramper og tegn/symptomer som er i samsvar med RPLS, som hypertensjon, hodepine, redusert oppmerksomhet, endret mental funksjon, og synstap inkludert kortikal blindhet, må gis medisinsk behandling som inkluderer kontroll av hypertensjon. Midlertidig seponering av SUTENT er anbefalt. Etter forbedring kan behandlingen gjenopptas etter vurdering av den behandlende lege.

4.5. Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Legemidler som kan øke plasmakonsentrasjonen av sunitinib.

En enkelt dose sunitinib administrert til friske frivillige samtidig med den potente CYP3A4-hemmeren ketokonazol resulterte i økning i C_max og AUC_0-∞-verdier for komplekset [sunitinib + primær metabolitt] på henholdsvis 49 % og 51 %. Administrering av sunitinib med potente hemmere fra CYP3A4-familien (f. eks. ritonavir, itrakonazol, erytromycin, klaritromycin, grapefruktjuice) kan øke konsentrasjonen av sunitinib.

Kombinasjon med CYP3A4-hemmere bør derfor unngås, eller det bør vurderes å velge et legemiddel som overhodet ikke eller i minimal grad kan hemme CYP 3A4.

Hvis dette ikke er mulig kan det være nødvendig å redusere sunitinibdosen til et minimum på 37,5 mg daglig, basert på grundig undersøkelse av toleranse (se pkt. 4.2).

Legemidler som kan redusere plasmakonsentrasjonen av sunitinib:

En enkeltdose sunitinib administrert til friske frivillige samtidig med den potente CYP3A4-induktoren rifampicin resulterte i reduksjon i C_max og AUC_0-∞-verdier for komplekset [sunitinib + primær metabolitt] på henholdsvis 23 % og 46 %.

Administrering av sunitinib med potente induktorer av CYP3A4-familien (f. eks. deksametason, fenytoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital eller helsekostpreparater/naturlegemidler som inneholder hypericum perforatum/johannesurt) kan redusere konsentrasjonen av sunitinib. Kombinasjon med CYP3A4-induktorer bør derfor unngås, eller det bør vurderes å velge et som overhodet ikke eller i minimal grad kan indusere CYP 3A4. Hvis dette ikke er mulig kan det være nødvendig å øke SUTENT-dosen gradvis med 12,5 mg (opp til 87,5 mg daglig), basert på grundig undersøkelse av toleranse (se pkt. 4.2).

Antikoagulantia

Blødning har blitt observert i sjeldne tilfeller hos pasienter behandlet med sunitinib (se pkt. 4.4 og 4.8). Pasienter som samtidig behandles med antikoagulantia (for eksempel warfarin, acenokumarol) bør undersøkes jevnlig ved komplett blodtelling (blodplater), koagulasjonsfaktorer (PT/INR) og fysisk undersøkelse.

4.6. Graviditet og amming

Graviditet

Det foreligger ingen kliniske data for bruk av SUTENT under graviditet. Dyrestudier har vist reproduksjonstoksiske effekter inkludert misdannelser (se pkt. 5.3). SUTENT skal ikke brukes ved graviditet eller av kvinner som ikke bruker sikker prevensjon med mindre den potensielle fordelen oppveier en potensiell risiko for fosteret. Dersom SUTENT brukes ved graviditet eller pasienten blir gravid under behandling med SUTENT skal pasienten informeres om mulig risiko for fosteret.

Kvinner i fertil alder skal anbefales å bruke sikker prevensjon og unngå graviditet mens de får behandling med SUTENT.

Amming

Sunitinib og/eller dets metabolitter skilles ut i melk hos rotter. Det er ikke kjent om sunitinib eller dets primære aktive metabolitt skilles ut i morsmelk hos mennesker. Siden virkestoffer ofte skilles ut i morsmelk og på grunn av muligheten for alvorlige bivirkninger hos barnet, skal kvinner ikke amme mens de får behandling med SUTENT.

Fertilitet

Basert på prekliniske funn antas det at mannlig og kvinnelig fertilitet kan påvirkes under behandling med SUTENT (se pkt. 5.3).

4.7. Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Det er ikke gjort undersøkelser vedrørende påvirkningen på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Pasienter bør informeres om at de kan oppleve svimmelhet under behandling med sunitinib.

4.8. Bivirkninger

De viktigste alvorlige bivirkningene forbundet med SUTENT hos pasienter med solide svulster var lungeemboli (1 %), trombocytopeni (1 %), tumorblødning (0,9 %), febril nøytropeni (0,4 %) og hypertensjon (0,4 %). De vanligste bivirkningene (registrert hos minst 20 % av pasientene) uavhengig av alvorlighetsgrad inkluderte: utmattelse, gastrointestinalt ubehag, som diaré, kvalme, stomatitt, dyspepsi og oppkast, fargeforandring i huden, dysgeusi og anoreksi. Utmattelse, hypertensjon og nøytropeni var de vanligste bivirkningene av grad 3 og forhøyet lipase var den vanligste bivirkningen av grad 4 hos pasienter med solide svulster. Hepatitt og leversvikt oppstod hos < 1 % av pasientene og forlenget QT-intervall oppstod hos < 0,1 % (se pkt. 4.4).

Andre fatale hendelser enn de som er listet i punkt 4.4 over, eller punkt 4.8 under og som antas å muligens ha sammenheng med sunitinib, inkluderer multiorgansvikt, disseminert intravaskulær koagulasjon, peritonealblødning, rabdomyolyse, cerebrovaskulære hendelser, dehydrering, binyre insuffisiens, nyresvikt, respirasjonssvikt, pleuraeffusjon, pneumothorax, sjokk og plutselig død.

Bivirkninger som ble rapportert hos >2 % av pasienter med solide svulster er listet opp under, etter organklasse, frekvens og alvorlighetsgrad (NCI-CTCAE). Under hver frekvensklasse er uønskede hendelser presentert etter synkende alvorlighetsgrad.

Frekvenser er definert på følgende måte: svært vanlige (≥ 1/10), vanlige (≥ 1/100 til < 1/10), mindre vanlige (≥ 1/1000 til < 1/100), sjeldne (≥ 1/10 000 til < 1/1000), og svært sjeldne (< 1/10 000) ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data).

Tabell 1 - Bivirkninger rapportert i GIST-studiene med SUTENT

Følgende betegnelser har blitt kombinert:

^a Anoreksi og redusert apetitt

^b Nedsatt og manglende smakssans og smaksforstyrrelser

^c Abdominale smerter, øvre abdominale smerter

^d Ødem, perifert ødem og ansiktsødem.

^e Reduksjon i hvite blodceller, reduksjon i nøytrofiltall og reduksjon i leukocyttall.

Tabell 2 - Bivirkninger rapportert i studiene med SUTENT ved MRCC hos cytokinresistente og tidligere ubehandlede pasienter.

Følgende betegnelser har blitt kombinert:

^a Anoreksi og redusert apetitt

^b Nedsatt og manglende smakssans og smaksforstyrrelser

^c Abdominale smerter, øvre abdominale smerter

^d Ødem, perifert ødem og ansiktsødem.

^e Reduksjon i hvite blodceller, reduksjon i nøytrofiltall og reduksjon i leukocyttall.

Tabell 3. Bivirkninger etter markedsføring

Følgende typer reaksjoner har blitt identifisert ved bruk av SUTENT etter godkjenning. Dette inkluderer spontane rapporter, samt alvorlige hendelser fra pågående studier, fra ”expanded access”-programmer, kliniske farmakologiske studier og undersøkende studier av ikke-godkjente indikasjoner.

^a Infeksiøse og parasittære sykdommer:Tilfeller av alvorlige infeksjoner (med eller uten nøytropeni), inklusive pneumoni, er rapportert. I noen få tilfeller var utgangen fatal.

^b Lidelser i blod og lymfatiske organer: Sjeldne tilfeller av trombotisk mikroangiopati er rapportert. Midlertidig seponering av sunitinib anbefales. Etter bedring kan behandling gjenopptas basert på behandlende leges vurdering.

^c Forstyrrelser i immunsystemet: Hypersensitivitetsreaksjoner, inklusive angioødem, er rapportert.

^d Endokrine lidelser: Sjeldne tilfeller av hypertyreoidisme, noen etterfulgt av hypotyreoidisme er rapportert i kliniske studier og etter markedsføring (se også pkt. 4.4).

^e Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett: Sjeldne tilfeller av myopati og/eller rabdomyolyse, noen med akutt nyresvikt, er rapportert. Pasienter med tegn eller symptomer på muskeltoksisitet bør behandles i tråd med standard medisinsk praksis.

Tilfeller av fisteldannelse, noen ganger forbundet med tumornekrose og regresjon, i noen tilfeller med fatal utgang, er rapportert.

^f Lidelser i nyrer og urinveier: Tilfeller av proteinuri og sjeldne tilfeller av nefrotisk syndrom er rapportert. Sikkerheten ved fortsatt behandling med SUTENT hos pasienter med moderat til alvorlig proteinuri har ikke blitt systematisk undersøkt. Hos pasienter med nefrotisk syndrom skal behandling avsluttes (se også pkt. 4.4).

^g Lungelidelser: Tilfeller av lungeemboli, noen med fatal utgang, er rapportert.

4.9. Overdosering

Det foreligger ingen erfaring med akutte tilfeller av overdoser med SUTENT. Det finnes ingen spesifikk antidot mot overdose med sunitinib, og behandling mot overdose skal bestå av generell støttende behandling. Hvis det er indisert, kan fjerning av uabsorbert virkestoff oppnås ved emese eller gastrisk tømming.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1. Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Antineoplastisk middel. Proteinkinasehemmere, ATC-kode: L01XE04

Virkningsmekanisme

Sunitinibmalat hemmer flere reseptortyrosinkinaser (RTK) som er involvert i tumorvekst, neoangiogenese og metastatisk progresjon av kreft. Sunitinib har blitt identifisert som hemmer av reseptorer for platederivert vekstfaktor (PDGFRα og PDGFRβ), vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGFR1, VEGFR2 og VEGFR3), stamcellefaktor (KIT), Fms-lignende tyrosinkinase-3 (FLT3), kolonistimulerende faktor (CSF-1R) og gliacellelinjederivert nevrotrofisk faktor (RET). Den primære metabolitten er like potent som sunitinib i biokjemiske og cellulære tester.

Kliniske studier

Klinisk sikkerhet og effekt av SUTENT er undersøkt ved behandling av pasienter med GIST som var resistente mot imatinib (dvs. de som opplevde sykdomsprogresjon under eller etter behandling med imatinib) eller ikke tålte imatinib (dvs. de som opplevde betydelig toksisitet under behandling med imatinib som hindret fortsatt behandling), og ved behandling av pasienter med MRCC.

Effekt er basert på tid til tumorprogresjon og en økning i overlevelse ved GIST og på progresjonsfri overlevelse og objektive responsrater for henholdsvis tidligere ubehandlet og cytokinresistent MRCC.

Gastrointestinal stromal tumor (GIST)

En initial åpen doseeskaleringsstudie ble utført med pasienter som hadde GIST, etter svikt på imatinib (median maksimal daglig dose på 800 mg) på grunn av resistens eller intoleranse. Nittisju pasienter ble inkludert med ulike doser og regimer; 55 pasienter fikk 50 mg SUTENT ved anbefalt behandlingskur 4 uker på/2 uker av (”4/2-kur”). I denne studien var median tid til tumorprogresjon (TTP) 34,0 uker (95 % konfidensintervall (KI) = 22,0 – 46,0 uker).

En fase 3, randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie med SUTENT ble utført med pasienter som hadde GIST og som var intolerante mot, eller som hadde fått sykdomsprogresjon under eller etter behandling med imatinib (median maksimal daglig dose på 800 mg). I denne studien ble 312 pasienter randomisert (2:1) til enten 50 mg SUTENT eller placebo oralt en gang daglig i en 4/2-kur inntil sykdomsprogresjon eller eksklusjon fra studien pga. annen årsak (207 pasienter fikk SUTENT og 105 pasienter fikk placebo). Det primære effektendepunkt for studien var TTP, definert som tid fra randomisering til første dokumenterte objektive tumorprogresjon. Ved tidspunkt for den pre-spesifiserte interimanalysen var median TTP for SUTENT 28,9 uker (95 % KI = 21,3 – 34,1 uker) etter utprøvers vurdering, og 27,3 uker (95 % KI = 16,0 – 32,1 uker) etter en uavhengig nemnds vurdering (Independent Review) og var statistisk signifikant lenger enn TTP for placebo på 5,1 uker (95 % KI = 4,4 – 10,1 uker) etter vurdering av utprøver og 6,4 uker (95 % KI = 4,4 – 10,0 uker) etter vurdering fra en uavhengig nemnd (Independent Review). Forskjellen i total overlevelse var statistisk fordelaktig for SUTENT [hasard ratio: 0,491, 95 % KI: 0,290 – 0,831]; risiko for død var 2 ganger høyere hos pasienter i placeboarmen enn i SUTENT-armen.

Etter anbefaling fra det uavhengige DSMB ble studien ublindet etter interimanalysen på effekt og sikkerhet, og pasientene i placeboarmen fikk tilbud om åpen SUTENT-behandling

Et totalt antall på 255 pasienter fikk SUTENT-behandling i den åpne fasen, inkludert 99 pasienter som fikk placebo fra starten.

Analyser av primære og sekundære endepunkter i den åpne fasen av studien bekreftet på nytt resultatene som ble funnet ved tidspunkt for interimanalyse. Disse er vist i tabellen nedenfor.

Sammendrag av effekt-endepunkter (ITT-populasjonen)

Median total overlevelse (OS) i ITT-populasjonen var 72,7 uker og 64,9 uker (HR 0,876, 95 % KI 0,679 – 1,129, p=0,306) i henholdsvis SUTENT- og placeboarmen. I denne analysen inkluderte placeboarmen de pasientene som var randomisert til placebo, men som senere fikk åpen SUTENT-behandling.

Tidligere ubehandlet metastatisk nyrecellekarsinom (MRCC)

Det ble utført en fase 3 randomisert internasjonal multisenterstudie som evaluerte effekt og sikkerhet av sunitinib sammenlignet med interferon IFN-α til tidligere ubehandlede MRCC-pasienter. Syvhundreogfemti pasienter ble randomisert 1:1 i de to behandlingsarmene; de fikk enten behandling med sunitinib i gjentatte 6-ukers sykluser bestående av 4 uker 50 mg daglig peroralt etterfulgt av 2 uker hvile (4/2 syklus), eller IFN-α gitt som subkutan injeksjon av 3 millioner enheter (MU) første uke, 6 MU andre uke og 9 MU tredje uke og deretter på 3 ikke-påfølgende dager hver uke.

Gjennomsnittlig varighet av behandlingen var 11,1 måneder (variasjonsbredde 0,4 – 46,1) for behandling med sunitinib og 4,1 måneder (variasjonsbredde 0,1 – 45,6) for behandling med IFN-α. Behandlingsrelaterte alvorlige bivirkninger (TRSAE) ble rapportert hos 23,7 % av pasientene behandlet med sunitinib og 6,9 % av pasientene behandlet med IFN-α. Imidlertid var seponering på grunn av bivirkninger 20 % for sunitinib og 23 % for IFN-α.. Opphold i dosering forekom hos 202 pasienter (54 %) på sunitinib og 141 pasienter (39 %) på IFN-α. Dosereduksjon forekom hos 194 pasienter (52 %) på sunitinib og 98 pasienter (27 %) på IFN-α. Pasientene ble behandlet til sykdomsprogresjon eller til de gikk ut av studien. Det primære effektendepunktet var progresjonsfri overlevelse (PFS). En planlagt interimanalyse viste en statistisk signifikant fordel for SUTENT i forhold til IFN-α. I denne studien var gjennomsnittlig PFS for gruppen behandlet med sunitinib 47,3 uker, sammenlignet med 22,0 uker for gruppen behandlet med IFN-α. Hasardratio: 0,415 (95 % KI: 0,320 – 0,539, p-verdi < 0,001).

Andre endepunkter inkluderte objektiv responsrate (ORR), totaloverlevelse (OS) og sikkerhet.

Generell radiologisk vurdering ble avsluttet etter at det primære endepunktet var nådd. Ved endelig analyse var ORR, basert på studielegenes vurdering, 46 % (95 % KI: 41 – 51) for sunitinib-armen og 12 % (95 % KI: 9 - 16) for IFN-α-armen (p<0,001).

Behandling med sunitinib ble forbundet med lengre overlevelse sammenliknet med IFN-α. Median OS var 114,6 uker for sunitinib-armen (95 % KI: 100,1 – 142,9 uker) og 94,9 uker for IFN-α-armen (95 % KI: 77,7 – 117,0 uker) med en hasardratio på 0,821 (95 % KI; 0,673 – 1,001; p= 0,0510 beregnet med ved ustratifisert log-rank-test).

Total PFS og PS observert i ITT-populasjonen, bestemt ved generell radiologisk vurdering, er oppsummert i tabell under:

Sammendrag av effekt-endepunkter (ITT-populasjonen)

^a Fra en 2-sidet log-rank test.

NA: Ikke tilgjengelig/ikke nådd (Not Available)

Cytokinresistent metastatisk nyrecellekarsinom (MRCC)

En fase 2 studie av SUTENT ble utført med pasienter som var resistente mot tidligere cytokinbehandling med interleukin-2 eller INF-α. Sekstitre pasienter fikk en startdose på 50 mg sunitinib oralt en gang daglig i 4 påfølgende uker etterfulgt av en 2 ukers hvileperiode, for å fullføre en komplett syklus på 6 uker (4/2-kur). Primært effektendepunkt var objektiv responsrate (ORR) basert på ”Response Evaluation Criteria in Solid Tumours” (RECIST).

I denne studien var den objektive responsraten 36,5 % (95 % KI 24,7 % - 49,6 %) og median tid til progresjon (TTP) var 37,7 uker (95 % KI 24,0 – 46,4 uker).

I en bekreftende, åpen multisenterstudie med en behandlingsarm, evaluerte man effekt og sikkerhet av SUTENT hos pasienter som hadde MRCC og var resistente mot tidligere cytokinbehandling. Etthundreogseks pasienter fikk minst en dose SUTENT 50 mg i en 4/2-kur.

Det primære effektendepunktet i denne studien var objektiv responsrate (ORR). Sekundære endepunkter inkluderte TPP, varighet av respons (DR) og total overlevelse (OS). I denne studien var ORR 35,8 % (95 % KI 26,8 % - 47,5 %). Median DR og OS er ennå ikke nådd.

5.2. Farmakokinetiske egenskaper

Farmakokinetikken av sunitinib har blitt evaluert hos 135 friske frivillige og 266 pasienter med solide svulster. Farmakokinetikken var lik i alle populasjoner med solide svulster som ble testet og hos friske frivillige.

Plasmafarmakokinetikk

I doseringsområdet 25 til 100 mg øker arealet under kurven plasmakonsentrasjon/tid (AUC) og C_max proporsjonalt med dosen. Ved gjentatt daglig dosering akkumuleres sunitinib 3 til 4 ganger og dets primære aktive metabolitt akkumuleres 7 til 10 ganger. Steady state konsentrasjoner av sunitinib og metabolitten oppnås innen 10 til 14 dager. Ved dag 14 er kombinert plasmakonsentrasjon av sunitinib og den aktive metabolitten 62,9–101 ng/ml. Dette er den ønskede konsentrasjonen, predikert fra prekliniske data, som kan hemme reseptorfosforylering in vitro og gi tumorstase/vekstreduksjon in vivo. Den primære aktive metabolitten utgjør 23 til 37 % av den totale eksponeringen. Det er ikke observert noen signifikante endringer i farmakokinetikken for sunitinib eller den primære aktive metabolitten ved gjentatt daglig administrering eller ved gjentatte sykluser i de doseringsregimene som er testet.

Absorpsjon

Etter oral dosering av sunitinib er maksimal konsentrasjon (C_max) vanligvis sett fra 6 til 12 timer (t_max) etter administrering.

Mat har ingen effekt på biotilgjengeligheten av sunitinib.

Fordeling

In vitro, binding av sunitinib og de primære aktive metabolitter til humant plasmaprotein i in vitro-tester var henholdsvis 95 % og 90 % og ser ikke ut til å være konsentrasjonsavhengig. Tilsynelatende distribusjonsvolum (V_d) for sunitinib er stort, 2230 liter, og dette indikerer fordeling i vev.

Metabolsk interaksjon

De kalkulerte in vitro Ki-verdiene for alle cytokrom (CYP)-isoformene som er testet (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 og CYP4A9/11) indikerte liten sannsynlighet for at sunitinib og dets primære aktive metabolitt induserer metabolisme av andre virkestoffer som metaboliseres via disse enzymene, i klinisk relevant grad.

Biotransformasjon

Sunitinib metaboliseres i hovedsak av CYP3A4, cytokrom P450-isoformen som danner den primære aktive metabolitten, desetylsunitinib, som så metaboliseres videre av det samme isoenzymet.

Samtidig administrering av SUTENT med potente CYP 3A4-induktorer, rifampicin eller hemmere bør unngås fordi plasmanivåene av sunitinib kan bli endret (se pkt. 4.4 og 4.5)

Eliminering

Utskillelse i hovedsak via fæces (61 %), renal eliminering av uendret virkestoff og metabolitter utgjør 16 % av administrert dose. Sunitinib og dets primære aktive metabolitt var de viktigste stoffene som ble identifisert i plasma, urin og fæces, og utgjorde henholdsvis 91,5 %, 86,4 % og 73,8 % av radioaktiviteten i samlede prøver. Uvesentlige metabolitter ble identifisert i urin og fæces, men ble vanligvis ikke funnet i plasma. Total oral clearance (CL/F) var 34 – 62 liter/time. Etter oral administrering til friske frivillige er eliminasjonshalveringstid for sunitinib og dets primære aktive desetylmetabolitt henholdsvis omtrent 40 – 60 timer, og 80 – 110 timer.

Spesielle pasientgrupper

Nedsatt leverfunksjon: Sunitinib og dets hovedmetabolitt metaboliseres i hovedsak i lever. Systemisk eksponering etter en enkeltdose sunitinib var lik hos personer med mild til moderat nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh klasse A og B) sammenlignet med personer med normal leverfunksjon. SUTENT har ikke blitt undersøkt hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh klasse C). I studiene med kreftpasienter ekskluderte man pasienter med ALAT eller ASAT >2,5 x ULN (øvre grense for normalnivå) eller de som på grunn av levermetastaser hadde >5 x ULN.

Nedsatt nyrefunksjon: Farmakokinetiske analyser av populasjoner indikerte at sunitinib clearance (CL/F) ikke ble påvirket av kreatininclearance innenfor det området som ble undersøkt (42 – 347 ml/min). Systemisk eksponering etter en enkeltdose med SUTENT var lik hos personer med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (CLcr<30 ml/min) sammenlignet med personer med normal nyrefunksjon (CLcr>80 ml/min). Selv om sunitinib og dens primære metabolitt ikke ble eliminert ved hemodialyse hos personer med ESRD, var total systemisk eksponering 47 % lavere for sunitinib og 31 % lavere for primærmetabolitten sammenlignet med personer med normal nyrefunksjon.

Vekt, funksjonsstatus: Populasjons-farmakokinetiske analyser av demografiske data indikerer at det ikke er nødvendig med dosejustering for vekt eller Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-funksjonsstatus.

Kjønn: Tilgjengelige data indikerer at kvinner kan ha omtrent 30 % lavere clearance (CL/F) av sunitinib enn menn, men dette nødvendiggjør ikke at dosen bør justeres.

5.3. Prekliniske sikkerhetsdata

I toksisitetstester med rotter og ape og gjentatt dosering i opptil 9 måneder ble de primære målorgan-effektene sett på gastrointestinalkanalen (oppkast og diaré hos aper), binyrer (kortikal stuvning og/eller blødning hos rotter og aper, med nekrose etterfulgt av fibrose hos rotter), blod/lymfe-systemet (benmargshypocellularitet og lymfoid deplesjon av thymus, milt og lymfeknuter), eksokrin pankreas (acinær celledegranulering med enkeltcellenekrose), spyttkjertler (acinøs hypertrofi), ledd (fortykkelse av vekstplate), uterus (atrofi) og ovarier (redusert follikelutvikling). Alle funn oppstod ved klinisk relevante plasmanivåer av sunitinib. Ytterligere effekter observert i andre studier inkluderte forlengelse av QTc-intervall, LVEF-reduksjon, hypofyse-hypertrofi, tubulær testikkelatrofi, økning av mesangialceller i nyrene, blødning i gastrointestinalkanalen og oral mukosa og hypertrofi av celler i fremre hypofyselapp. Endringer i uterus (endometrieatrofi) og benvekstplate (fortykkelse av vekstplate eller dysplasi av brusk) er antatt å være relatert til den farmakologiske virkningen av sunitinib. De fleste av disse funnene var reversible etter 2 til 6 uker uten behandling.

Gentoksisitet

Det gentoksiske potensialet til sunitinib ble undersøkt in vitro og in vivo. Sunitinib var ikke mutagent i bakterier ved bruk av metabolsk aktivering fra rottelever. Sunitinib induserte ikke strukturelle kromosomale aberrasjoner i humane perifere blodlymfocyttceller in vitro. Polyploidi (numeriske kromosomale aberrasjoner) ble observert i humane perifere blodlymfocytter in vitro, både med og uten metabolsk aktivering. Sunitinib var ikke klastogent i benmarg hos rotte in vivo. Den viktigste aktive metabolitten ble ikke evaluert for gentoksisk potensial.

Karsinogenisitet

Det er ikke utført karsinogenesestudier med sunitinib.

Reproduksjonstoksisitet

Det er ikke sett effekt på fertilitet hos hanner eller hunner i reproduksjonstoksiske studier. Det er imidlertid sett effekter på fertilitet hos hunndyr i gjentatte toksisitetsstudier ved klinisk relevante nivåer for systemisk eksponering utført på rotter og aper., De observerte effektene var i form av follikulær atresi, degenerering av det gule legemet, endometrieendringer i uterus og redusert vekt av uterus og ovarier. Effekter på hannens fertilitet hos rotte ble sett i form av tubulær testikkel-atrofi, reduksjon av spermatozoene i epididymis og kolloid deplesjon av prostata og seminale vesikler ved plasmanivåer 18 ganger høyere enn det som sees i klinikken.

Hos rotter er det funnet embryo-føtal mortalitet, sett som signifikant redusert antall levende fostre, økt antall resorpsjoner, økt postimplantasjonstap og tap av alle avkom hos 8 av 28 drektige hunner ved eksponeringsnivåer 5,5 ganger høyere enn ett i klinikken. Hos kaniner er det sett redusert vekt av gravid uterus og redusert antall levende fostre på grunn av økt antall resorpsjoner, økt postimplantasjonstap, og komplett tap av avkom i 4 av 6 drektige hunner ved plasmanivåer 3 ganger høyere enn sett i klinikken.

Behandling med sunitinib hos rotter under organogenesen resulterte økt forekomst av føtale skjelettmisdannelser ved ≥ 5 mg/kg/dag. Misdannelsene var i hovedsak karakterisert ved forsinket ossifisering av bryst- og lendevirvler og oppstod ved plasmanivåer 6 ganger høyere enn det som sees i klinikken. Hos kaniner bestod utviklingseffektene av økt forekomst av leppespalte ved plasmanivåer omtrent tilsvarende det man ser i klinikken, og leppe- og ganespalte ved plasmanivåer 2,7 ganger høyere enn sett i klinikken.

6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1. Fortegnelse over hjelpestoffer

6.2. Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3. Holdbarhet

3 år.

6.4. Oppbevaringsbetingelser

 Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser.

6.5. Emballasje (type og innhold)

High density polyetylen (HDPE) tablettbokser med polypropylen kork som inneholder 30 harde kapsler.

Gjennomsiktige blistere av aclar/PVC med bakside av aluminiumsfolie varmeforseglet med lakk. Inneholder 28 (4 x 7) harde kapsler.

Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

6.6. Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

Ingen spesielle forholdsregler.

7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Pfizer Ltd

Ramsgate Road

Sandwich, Kent CT13 9NJ

Storbritannia

8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/06/347/003/NO

EU/1/06/347/006/NO

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første godkjennelse: 19. juli 2006

10. OPPDATERINGSDATO

01.07.2010