1. LEGEMIDLETS NAVN

Cervarix injeksjonsvæske, suspensjon i ferdigfylt sprøyte

Vaksine mot humant papillomavirus [type 16,18] (rekombinant) (med adjuvans, adsorbert)

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

3. LEGEMIDDELFORM

Injeksjonsvæske, suspensjon i ferdigfylt sprøyte.

Blakket, hvit suspensjon. Ved oppbevaring kan et fint hvitt bunnfall med en klar fargeløs supernatant observeres.

4. KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1. Indikasjoner

Cervarix er en vaksine som skal forhindre forstadier til livmorhalskreft og livmorhalskreft som har årsakssammenheng med humant papillomavirus (HPV) av typene 16 og 18 (se pkt. 5.1).

Indikasjonen er basert på påvist effekt etter vaksinasjon med Cervarix hos kvinner i alderen 15-25 år og påvist immunogenisitet hos unge jenter og kvinner i aldersgruppen 10-25 år.

Se pkt 5.1 for informasjon om data som viser effekten av Cervarix mot forstadier til livmorhalskreft assosiert med HPV-16 og/eller HPV-18.

Cervarix skal brukes i overensstemmelse med offentlige anbefalinger.

4.2. Dosering og administrasjonsmåte

Anbefalt vaksinasjonsskjema er ved måned 0, 1 og 6.

Behovet for boosterdose er ennå ikke avklart (se pkt. 5.1).

Det anbefales at personer som får første dose med Cervarix fullfører hele vaksinasjonsskjemaet på 3 doser med Cervarix (se pkt. 4.4).

Jenter under 10 år: Cervarix er ikke anbefalt til barn under 10 år da det ikke foreligger sikkerhets- og immunogenisitetsdata i denne aldersgruppen.

Cervarix skal gis intramuskulært i deltoidregionen (se også pkt. 4.4 og 4.5).

4.3. Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffene eller overfor et eller flere av hjelpestoffene.

Vaksinasjon med Cervarix bør utsettes hos personer som lider av en akutt, alvorlig febersykdom. En lett infeksjon, som en forkjølelse, er imidlertid ikke en kontraindikasjon for vaksinasjon.

4.4. Advarsler og forsiktighetsregler

Som med alle injiserbare vaksiner skal hensiktsmessig medisinsk behandling og overvåking alltid være lett tilgjengelig i tilfelle en sjelden anafylaktisk reaksjon oppstår etter administrasjon av vaksinen.

Synkope (besvimelse) kan forekomme etter, eller til og med før, enhver vaksinering spesielt hos ungdom som en psykisk reaksjon på injeksjon med sprøyte. Dette kan etterfølges av flere neurologiske tegn som forbigående visuelle forstyrrelser, parestesi og tonisk-kloniske bevegelser i ben og/eller armer når man kommer til seg selv igjen. Det er viktig at prosedyrer er på plass slik at man unngår skader ved besvimelser.

Cervarix skal ikke under noen omstendighet administreres intravaskulært eller intradermalt. Det foreligger ikke data vedrørende subkutan administrering av Cervarix.

Som med andre vaksiner som gis intramuskulært, bør Cervarix gis med forsiktighet til individer med trombocytopeni eller blødningsforstyrrelser da blødning kan oppstå etter intramuskulær injeksjon hos disse individene.

Vaksinasjon er ikke en erstatning for regelmessig screeningundersøkelse av cervix eller erstatning for å ta nødvendige forholdsregler mot eksponering av HPV og andre seksuelt overførbare sykdommer.

Som med enhver vaksine er det mulig at ikke alle vaksinerte oppnår en beskyttende immunrespons.

Cervarix beskytter mot sykdom forårsaket av HPV type 16 og 18. Andre onkogene typer av HPV kan også føre til livmorhalskreft og rutinemessig screeningundersøkelse av cervix er derfor fortsatt svært viktig og bør gjøres i henhold til lokale anbefalinger.

Det er ikke vist at Cervarix har en terapeutisk effekt. Vaksinen er derfor ikke indisert til behandling av livmorhalskreft, cervikal intraepitelial neoplasi (CIN) eller andre etablerte HPV-relaterte lesjoner.

Cervarix beskytter ikke mot HPV-relaterte lesjoner hos kvinner som er infisert med HPV-16 eller HPV-18 på vaksinasjonstidspunktet.

Varigheten av beskyttelsen er ikke endelig klarlagt. Tidspunkt og behov for påfyllingsdose(r) har ikke blitt undersøkt.

Det foreligger ikke noe data for bruk av Cervarix hos individer med svekket immunrespons slik som pasienter med HIV infeksjon eller pasienter som får immunsuppressiv behandling. Som for andre vaksiner er det mulig at disse individene ikke oppnår en tilstrekkelig immunrespons.

Det foreligger ikke noe data vedrørende sikkerhet, immunogenisitet eller effekt som tilsier at Cervarix og andre HPV-vaksiner kan gis om hverandre.

4.5. Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

I alle kliniske studier ble individer som hadde fått immunglobulin eller blodprodukter i løpet av de 3 siste månedene før første vaksinedose ekskludert.

Bruk sammen med andre vaksiner

Cervarix kan gis samtidig med en kombinasjonsboostervaksine som inneholder difteri (d), tetanus (T) og kikhoste [acellular] (pa) med eller uten inaktivert poliomyelitt (IPV), (dTpa-, dTpa-IPV vaksiner), uten klinisk relevant interferens i antistoffrespons mot de ulike komponentene i noen av disse vaksinene. Administrasjon av dTpa-IPV kombinasjonsvaksine etterfulgt av Cervarix en måned senere kunne tyde på at lavere anti-HPV-16 og anti-HPV-18 GMT var indusert sammenliknet med Cervarix alene. Klinisk betydning av denne observasjonen er ukjent.

Cervarix kan gis samtidig med en kombinasjonsvaksine mot hepatitt A (inaktivert) og hepatitt B (rDNA) (HAB-vaksine).

Administrering av Cervarix samtidig med Twinrix (HAB-vaksine) har ikke vist noen klinisk relevant interferens i antistoffrespons mot HPV og hepatitt A-antigenene. Anti-HBs geometrisk gjennomsnitt antistofftiter var lavere ved ko-administrering, men den kliniske betydning av denne observasjonen er ukjent siden seroproteksjonsraten ikke var påvirket. Andelen av deltakere som oppnådde et anti-HBs ≥ 10 mIU/ml var 98,3 % ved samtidig vaksinering og 100 % ved Twinrix gitt alene.

Dersom Cervarix skal gis samtidig med andre injiserbare vaksiner, skal vaksinene alltid gis på ulike injeksjonssteder.

Bruk sammen med hormonelle prevensjonsmidler

I de kliniske beskyttelsesstudiene brukte omtrent 60 % av kvinnene som fikk Cervarix hormonelle prevensjonsmidler. Det er ingen ting som tyder på at hormonelle prevensjonsmidler har en innvirkning på effekten av Cervarix.

Bruk sammen med systemiske immunsuppressive legemidler

Som med andre vaksiner kan det forventes at pasienter som får immunsuppressiv behandling ikke oppnår en tilstrekkelig respons.

4.6. Graviditet og amming

Det er ikke utført spesifikke vaksinestudier med gravide kvinner. Der er rapportert om 1737 graviditeter i løpet av det kliniske utviklingsprogrammet utført før markedsføringstillatelse hvorav 870 kvinner hadde fått Cervarix. Generelt var andelen av gravide kvinner med spesifikke utfall (f.eks. normalt spedbarn, unormalt spedbarn inkludert medfødte misdannelser, for tidlig fødsel og spontan abort) lik mellom behandlingsgruppene.

Dyrestudier indikerer ingen direkte eller indirekte skadelige effekter på fertilitet, svangerskap, embryo/fosterutvikling, fødsel eller postnatal utvikling (se pkt 5.3).

Disse dataene er ikke tilstrekkelige til å kunne anbefale Cervarix under graviditet.

Vaksinasjon bør derfor utsettes til etter endt svangerskap.

Det foreligger ingen kliniske studier som har evaluert om Cervarix gitt til ammende mødre har noen innvirking på deres spedbarn.

Cervarix skal bare brukes ved amming når mulige fordeler oppveier mulige risikoer.

4.7. Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Det er ikke gjort undersøkelser vedrørende påvirkningen på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner.

4.8. Bivirkninger

Kliniske studier

I kliniske studier som inkluderte unge jenter og kvinner i alderen fra 10 år og opp til 72 år (hvor 79,2 % var i alderen 10-25 år ved inklusjon), ble Cervarix gitt til 16142 deltakere mens 13811 fikk kontrollvaksine. Deltakerne ble fulgt gjennom hele studieperioden med tanke på alvorlige uønskede hendelser. En på forhånd definert undergruppe av deltakere (Cervarix = 8130 mot kontroll = 5786) ble fulgt i 30 dager etter hver injeksjon med tanke på uønskede hendelser.

Den vanligste bivirkningen observert etter vaksinasjon var smerte på injeksjonsstedet og forekom etter 78 % av alle dosene. Flertallet av disse reaksjonene var av mild til moderat alvorlig karakter og var kortvarige.

Bivirkninger som ble ansett i det minste å være mulig relatert til vaksinasjon har blitt kategorisert etter frekvens.

Frekvens er rapportert som:

Svært vanlige (≥ 1/10)

Vanlige (≥ 1/100 til < 1/10)

Mindre vanlige (≥ 1/1000 til <1/100)

Nevrologiske sykdommer:

Svært vanlige: hodepine

Mindre vanlige: svimmelhet

Gastrointestinale sykdommer:

Vanlige: gastrointestinale symptomer inkludert kvalme, oppkast, diaré og magesmerte

Hud- og underhudssykdommer:

Vanlige: kløe/pruritus, utslett, urticaria

Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett:

Svært vanlige: myalgi

Vanlige: artralgi

Infeksiøse og parasittære sykdommer :

Mindre vanlige: øvre luftveisinfeksjoner

Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet:

Svært vanlige: reaksjoner på injeksjonsstedet inkludert smerte, rødhet, hevelse; utmattelse

Vanlige: feber (≥ 38 °C)

Mindre vanlige: andre reaksjoner på injeksjonsstedet som indurasjon, lokal parestesi

Det ble observert lik sikkerhetsprofil blant deltakere med tidligere eller nåværende HPV infeksjon sammenliknet med deltakere negative for onkogent HPV DNA eller seronegative for antistoffer mot HPV-16 og HPV-18.

Overvåking etter markedsføring

Siden disse hendelsene ble rapportert spontant, er det ikke mulig å gi et sikkert estimat på frekvensen.

Sykdommer i blod og lymfatiske organer

Lymfadenopati

Forstyrrelser i immunsystemet

Allergiske reaksjoner (inkludert anafylaktiske og anafylaktoide reaksjoner), angioødem

Nevrologiske sykdommer

Synkope eller vasovagale reaksjoner på injeksjon, noen ganger etterfulgt av tonisk-kloniske bevegelser (se pkt. 4.4).

4.9. Overdosering

Det er ingen rapporterte tilfeller av overdosering.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1. Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Vaksiner mot papillomavirus, ATC-kode: J07BM02

Virkningsmekanisme

Cervarix er en ikke-infeksiøs rekombinant vaksine fremstilt av høyt rensede viruslignende partikler (VLP) som består av hovedkapsidproteinet L1 fra de onkogene HPV-typene 16 og 18. VLP’ene inneholder ikke noe DNA fra virus og kan derfor ikke infisere celler, reprodusere seg eller forårsake sykdom. Dyrestudier har vist at beskyttelseseffekten av vaksiner med L1 VLP i hovedsak skyldes utvikling av en humoral immunrespons.

HPV-16 og HPV-18 er på verdensbasis ansvarlig for omtrent 70 % av all livmorhalskreft.

Kliniske studier

Beskyttelseseffekten av Cervarix ble vurdert i to kontrollerte, dobbelt-blindede og randomiserte kliniske fase II og III studier som inkluderte totalt 19778 kvinner i alderen 15 til 25 år.

I fase II studien (studie 001/007) deltok bare kvinner som:

• ble testet negative for onkogent HPV DNA av typene 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 og 68
• var seronegative for HPV-16 og HPV-18 og
• hadde normal cytologi

Det primære endepunkt for beskyttelseseffekt var insident infeksjon med HPV-16 og/eller HPV-18. 12-måneders vedvarende infeksjon ble også vurdert som endepunkt for beskyttelseseffekt.

I fase III studien (studie 008) deltok kvinner uten at de på forhånd vår screenet for tilstedeværelse av HPV infeksjon, dvs uten å ta hensyn til cytologi, HPV-serologi og DNA status ved studiestart.

Det primære endepunkt for beskyttelseseffekt var CIN2+ assosiert med HPV-16 og/eller HPV-18. Sekundært endepunkt inkluderte 12-måneders vedvarende infeksjon.

Cervikal intraepitelial neoplasi (CIN) 2/3 ble brukt i de kliniske studiene som surrogatmarkør for livmorhalskreft.

Betegnelsen “forstadier til livmorhalskreft” i pkt 4.1 tilsvarer høygradig cervikal intraepithelial neoplasi (CIN2/3).

Profylaktisk beskyttelseseffekt mot infeksjon med HPV-16/18 i en befolkning naive mot onkogene HPV-typer

Kvinner (N=1113) ble vaksinert i studien 001 og beskyttelseseffekt etter opp til 27 måneder ble evaluert. En undergruppe av kvinnene (N=776) som ble vaksinert i studie 001 ble fulgt videre i studie 007 i opp til 6,4 år (omtrent 77 måneder) etter første dose (gjennomsnittlig oppfølgingstid var 5,9 år). I studie 001 var det fem tilfeller av 12-måneders vedvarende infeksjon med HPV-16/18 i kontrollgruppen (4 HPV-16; 1 HPV-18) og ett tilfelle av HPV-16 i vaksinegruppen. I studie 007 gav Cervarix en beskyttelseseffekt på 100 % (95 % CI: 80,5;100) mot 12-måneders vedvarende infeksjon forårsaket av HPV-16/18. Det var 16 tilfeller av vedvarende infeksjon med HPV-16 og fem tilfeller av vedvarende infeksjon med HPV-18, alle i kontrollgruppen.

Profylaktisk beskyttelseseffekt hos kvinner naive mot HPV-16 og/eller HPV-18

I studie 008 ble den primære analysen av beskyttelseseffekt utført på hele den vaksinerte kohorten (”Total vaccinated cohort”=TVC-1). Denne kohorten inkluderte bare kvinner som var HPV DNA negative og seronegative for de relevante HPV-typene (HPV-16 eller HPV-18) ved inklusjon i studien og hadde fått minst én dose med Cervarix eller kontrollvaksine. Kvinner med høygradig eller manglende cytologi (0,5 %) ble ekskludert fra analysen av beskyttelseseffekt.

I alt var 74 % av kvinnene som deltok naive mot både HPV-16 og HPV-18 ved inklusjon i studien.

Beskyttelsesffekten av Cervarix mot CIN2+ assosiert med HPV-16 og/eller HPV-18 vurdert etter opp til 15 måneder etter siste dose med vaksine eller kontrollvaksine og hyppigheten av 12-måneders vedvarende infeksjon i TVC-1-kohorten er angitt i tabellen under:

Alle endepunktene nådde statistisk signifikans for HPV-16. For HPV-18 var forskjellen mellom vaksinegruppen og kontrollgruppen ikke signifikant for CIN2+ og 12-måneders vedvarende infeksjon (TVC-1-kohorten). I en på forhånd spesifisert analyse (TVC-2), som var identisk til TVC-1 analysen med unntak av at den ekskluderte kvinner med unormal cytologi ved inklusjon i studien, nådde imidlertid endepunktet 12-måneders vedvarende infeksjon for HPV-18 statistisk signifikans med en vaksineeffekt på 89,9 % (97,9 % CI: 11,3;99,9). Ett tilfelle ble observert i vaksinegruppen mot 10 tilfeller i kontrollgruppen.

Noen av CIN2+ lesjonene inneholdt flere onkogene typer (inkludert HPV-typer som ikke inngår i vaksinen). En tilleggsanalyse ble utført for å bestemme vaksineeffekt mot lesjoner hvor det var sannsynlig at HPV-16 og/eller HPV-18 var årsaken. Denne post-hoc analysen (hvor hvert klinisk tilfelle ble vurdert) fastsatte en årsakssammenheng mellom en HPV-type og en lesjon basert på tilstedeværelse av HPV-typen i cytologiprøver tatt før lesjonen ble oppdaget. Ved å vurdere hvert enkelt tilfelle kunne analysen ekskludere 3 tilfeller av CIN2+ (2 i vaksinegruppen og 1 i kontrollgruppen) som ikke ble ansett å ha noen årsakssammenheng med HPV-16 eller HPV-18 infeksjoner oppstått under forsøket. Basert på denne analysen var det ingen tilfeller i vaksinegruppen og 20 tilfeller i kontrollgruppen (Beskyttelseseffekt 100 %; 97,9 % CI: 74,2;100).

Profylaktisk beskyttelseseffekt hos kvinner med nåværende eller tidligere infeksjon

Det ble ikke vist beskyttelse mot sykdom forårsaket av HPV-typer som deltakerne var HPV DNA positive mot ved inklusjon i studien. Likevel ble deltakere som allerede var infisert med en av de vaksinerelaterte HPV-typene før vaksinasjon, beskyttet mot klinisk sykdom forårsaket av den andre HPV-typen.

I studie 008 hadde omtrent 26 % av kvinnene tegn på nåværende og/eller spor etter tidligere infeksjon. Tjue prosent av kvinnene hadde spor etter tidligere infeksjon (dvs. HPV-16 og/eller HPV-18 seropositive). Syv prosent av kvinnene var infisert på vaksinasjonstidspunktet (dvs. HPV-16 og/eller HPV-18 DNA positive) hvorav bare 0,5 % var DNA positive for begge typene.

Immunogenisitet

For HPV-vaksinene er det ikke identifisert et minste antistoffnivå som ansees å gi beskyttelse mot CIN 2/3 eller mot vedvarende infeksjon assosiert med HPV-typene i vaksinen.

Antistoffresponsen mot HPV-16 og HPV-18 ble målt med en typespesifikk ELISA som er vist å korrelere med en pseudovirionbasert nøytralisasjonsanalyse (PBNA).

Immunogenisiteten indusert etter tre doser med Cervarix har blitt evaluert hos 5303 unge jenter og kvinner i alderen 10 til 55 år.

I kliniske studier hadde 99,9 % av de som i utgangspunktet var seronegative serokonvertert mot både HPV-16 og HPV-18 én måned etter tredje dose. Vaksineindusert IgG geometrisk gjennomsnittstiter (GMT) var langt høyere enn titrene observert hos kvinner som tidligere hadde vært infisert men blitt kvitt HPV-infeksjonen (naturlig infeksjon).

Titernivåene etter vaksinasjon var like uavhengig av om deltakerne i utgangspunktet var seropositive eller seronegative.

I studien 001/007, som inkluderte kvinner i alderen 15 til 25 år ved vaksinasjonstidspunktet, ble immunresponsen mot HPV-16 og HPV-18 evaluert opp til 76 måneder etter administrasjon av den første vaksinedosen. I studie 023 (en delstudie av 001/007) ble immunresponsen evaluert etter opp til 88 måneder. 111 deltakere i vaksinegruppen hadde immunogenistitetsdata ved intervallet [M83-M88] etter den første vaksinedosen med en median oppfølgingstid på 7 år. 100 % (95 % CI: 96,7;100) av disse deltakerne var fortsatt seropositive for HPV-16 og HPV-18 i ELISA assayet.

Vaksineindusert IgG geometrisk gjennomsnittstiter (GMT) for både HPV-16 og HPV-18 nådde maksimum ved måned 7 og sank deretter til et platå som holdt seg fra måned 18 til intervallet [M83-M88] med ELISA GMT for både HPV-16 og HPV-18 fortsatt minst 11 ganger høyere enn ELISA GMT observert hos kvinner som hadde vært naturlig infisert med HPV-virus men kvittet seg med infeksjonen. I studien 008 var immunogenisiteten ved måned 7 lik responsen observert i studie 001.

I en annen klinisk studie (studie 014) med kvinner i alderen 15 til 55 år, serokonverterte alle deltakerne mot både HPV-16 og HPV-18 etter tredje dose (ved måned 7). GMT var imidlertid lavere hos kvinner over 25 år. Til tross for det forble alle deltakerne seropositive for begge typene gjennom hele oppfølgingsperioden (opp til 18 måneder) og opprettholdt antistoffnivåer som var betydelig høyere enn etter naturlig infeksjon. 

Beskyttelseseffekt av Cervarix hos ungdommer basert på sammenligning med unge voksne kvinner.

I to kliniske studier med jenter i alderen 10 til 14 år serokonverterte alle deltakerne mot både HPV-16 og HPV-18 etter tredje dose (ved måned 7) med GMT som var minst dobbelt så høye sammenlignet med kvinner i alderen 15 til 25 år. På bakgrunn av disse immunogenisitetsdataene kan man trekke slutningen at Cervarix også har beskyttelseseffekt i alderen 10 til 14 år.

5.2. Farmakokinetiske egenskaper

Det kreves ikke evaluering av farmakokinetiske studier for vaksiner.

5.3. Prekliniske sikkerhetsdata

Prekliniske data indikerer ingen spesiell fare for mennesker basert på konvensjonelle studier av sikkerhetsfarmakologi, toksisitetstester ved enkel og gjentatt dosering, lokal toleranse, fertilitet, embryo-føtal og postnatal toksisitet (inntil ammeperioden opphører).

Serologiske data antyder at anti-HPV-16 og anti-HPV-18 antistoffer kan overføres via morsmelk hos rotter. Det er imidlertid ikke kjent om vaksineinduserte antistoffer skilles ut i brystmelk hos mennesker.

6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1. Fortegnelse over hjelpestoffer

Natriumklorid (NaCl)

Natriumdihydrogenfosfatdihydrat (NaH₂PO₄. 2 H₂O)

Vann til injeksjonsvæsker

For adjuvans se pkt. 2.

6.2. Uforlikeligheter

Da det ikke foreligger undersøkelser vedrørende uforlikeligheter, bør dette legemidlet ikke blandes med andre legemidler.

6.3. Holdbarhet

4 år

Cervarix bør gis så raskt som mulig etter at vaksinen er tatt ut av kjøleskap. Det foreligger imidlertid stabilitetsdata som indikerer at Cervarix i endosebeholder er stabil og kan gis i de tilfeller der vaksinen har blitt lagret utenfor kjøleskap inntil tre dager ved temperatur mellom 8 °C og 25 °C eller inntil en dag ved temperatur mellom 25 °C og 37 °C.

6.4. Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares i kjøleskap (2 °C – 8 °C)

Må ikke fryses.

Oppbevares i originalpakningen for å beskytte mot lys.

6.5. Emballasje (type og innhold)

0,5 ml suspensjon i en ferdigfylt sprøyte (type I glass) med stempelpropp (butylgummi) med eller uten kanyler i pakninger på 1 og 10.

Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

6.6. Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

Et fint hvitt bunnfall og en klar fargeløs supernatant kan observeres i sprøyten ved lagring. Dette er ikke et tegn på forringelse.

Før vaksinen gis må innholdet i sprøyten, både før og etter omrysting, undersøkes visuelt for eventuelle fremmedpartikler og/eller fysiske forandringer. Dersom slike forandringer oppdages skal vaksinen kastes.

Vaksinen må omrystes godt før bruk.

Instruksjon for administrering av vaksinen ved bruk av ferdigfylt sprøyte

1. Hold sprøytesylinderen i en hånd (unngå å holde på sprøytestempelet), skru av sprøytehetten ved å vri den mot klokken.

Sprøytestempel	Sprøytesylinder	Sprøytehette

	Kanylebeskytter

2.    For å feste kanylen til sprøyten, vri kanylen med klokken til den er godt festet (se bilde).

3.    Fjern kanylebeskytteren. Den kan i enkelte tilfeller sitte litt hardt.

4.    Administrer vaksinen.

Ikke anvendt vaksine samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.

7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

GlaxoSmithKline Biologicals s.a.

Rue de l'Institut 89

B-1330 Rixensart, Belgia

8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/07/419/004/NO

EU/1/07/419/005/NO

EU/1/07/419/006/NO

EU/1/07/419/007/NO

EU/1/07/419/008/NO

EU/1/07/419/009/NO

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 20. september 2007

10. OPPDATERINGSDATO

02.06.2010

Detaljert informasjon om dette legemiddel er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (European Medicines Agency, EMEA) http://www.emea.europa.eu/.