1. LEGEMIDLETS NAVN

Neurontin 100 mg  kapsler, harde

Neurontin 300 mg  kapsler, harde

Neurontin 400 mg  kapsler, harde

Neurontin 600 mg  tabletter, filmdrasjerte

Neurontin 800 mg  tabletter, filmdrasjerte

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hver 100 mg hard kapsel inneholder gabapentin 100 mg

Hver 300 mg hard kapsel inneholder gabapentin 300 mg

Hver 400 mg hard kapsel inneholder gabapentin 400 mg

Hver 600 mg filmdrasjert tablett inneholder gabapentin 600 mg

Hver 800 mg filmdrasjert tablett inneholder gabapentin 800 mg

Hjelpestoffer:

Hver 100 mg hard kapsel inneholder 13 mg laktose (som monohydrat)

Hver 300 mg hard kapsel inneholder 41 mg laktose (som monohydrat)

Hver 400 mg hard kapsel inneholder 54 mg laktose (som monohydrat)

For fullstendig liste over hjelpestoffer se pkt. 6.1

3. LEGEMIDDELFORM

Kapsel, hard

Neurontin 100 mg kapsler, harde: En hvit, ugjennomskinnelig kapsel merket med ”Neurontin 100 mg” og ”PD” som inneholder et hvitt til off-white pulver.

Neurontin 300 mg kapsler, harde: En gul, ugjennomskinnelig kapsel merket med ”Neurontin 300 mg” og ”PD” som inneholder et hvitt til off-white pulver.

Neurontin 400 mg kapsler, harde: En oransje, ugjennomskinnelig kapsel, merket med ”Neurontin 400 mg” og ”PD” som inneholder et hvitt til off-white pulver.

Tabletter, filmdrasjerte

Neurontin 600 mg tabletter, filmdrasjerte: Hvite, elliptiske, med delestrek på begge sider og merket med ”NT” og ”16” på en side.

Neurontin 800 mg tabletter, filmdrasjerte: Hvite, elliptiske, med delestrek på begge sider og merket med ”NT” og ”26” på en side.

Tablettene kan deles i to like deler.

4. KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1. Indikasjoner

Epilepsi

Gabapentin er indisert som tilleggsbehandling ved partiell epilepsi med og uten sekundær generalisering hos voksne og barn på 6 år eller eldre (se pkt 5.1).

Gabapentin er indisert som monoterapi ved behandling av partiell epilepsi med og uten sekundær generalisering hos voksne og ungdom på 12 år og eldre.

Behandling av perifer nevropatisk smerte

Gabapentin er indisert for behandling av perifer nevropatisk smerte, som f.eks. smertefull diabetisk nevropati og postherpetisk nevralgi hos voksne.

4.2. Dosering og administrasjonsmåte

Til oral bruk.

Gabapentin kan tas med eller uten mat og kapslene bør svelges hele med rikelig drikke

(f.eks. et glass vann).

Tabell 1 viser anbefalt dose-titreringsskjema for alle indikasjoner ved oppstart av behandling av voksne og ungdom på 12 år og eldre. Dosering for barn under 12 år er angitt under en egen undertittel senere i dette kapittelet.

Seponering av gabapentin

I samsvar med vanlig klinisk praksis er det anbefalt at gabapentin skal seponeres gradvis over minst én uke uavhengig av indikasjon.

Epilepsi

Epilepsi krever langtidsbehandling. Dosering bestemmes av behandlende lege på basis av individuell toleranse og effekt.

Voksne og ungdom:

I kliniske studier varierte den effektive dosen mellom 900 og 3600 mg/dag. Behandling kan initieres ved å titrere dosen som beskrevet i tabell 1 eller ved å gi 300 mg tre ganger daglig på Dag 1. Deretter, avhengig av den enkelte pasients respons og toleranse, kan dosen økes med 300 mg/dag hver 2-3 dag opp til en maksimal dose på 3600 mg/dag. Langsommere titrering av gabapentindosen kan være nødvendig for enkelte pasienter. Det må brukes minst 1 uke på opptitrering til en dose på 1800 mg/dag, minst 2 uker på opptitrering til en dose på 2400 mg /dag og minst 3 uker på opptitrering til en dose på 3600 mg/dag. Doser opp til 4800 mg/dag er godt tolerert i åpne kliniske langtidsstudier. Den totale daglige dose bør fordeles på tre enkeltdoser. For å hindre gjennombruddsanfall skal maksimalt tidsintervall mellom dosene ikke overskride 12 timer.

Barn over 6 år:

Startdosen bør ligge mellom 10 og 15 mg/kg/dag og effektiv dose oppnås ved å titrere opp i løpet av en periode på ca tre dager. Den effektive gabapentindosen for barn på 6 år og eldre er 25 til 35 mg/kg/dag. Doser opp til 50 mg/kg/dag har vært godt tolerert i kliniske langtidsstudier. Den totale daglige dosen bør fordeles på tre enkeltdoser med ikke mer enn 12 timers tidsintervall mellom hver dose. Det er ikke nødvendig å følge plasmakonsentrasjonen av gabapentin for å optimere gabapentinbehandlingen. Gabapentin kan brukes i kombinasjon med andre antiepileptika uten at det vil gi endring av plasmakonsentrasjonen av gabapentin eller serumkonsentrasjonen av andre antiepileptika.

Perifer nevropatisk smerte

Voksne:

Behandlingen kan startes ved å titrere dosen som beskrevet i Tabell 1. Alternativt kan man starte med 900 mg/dag fordelt på tre like doser. Deretter, basert på den enkelte pasients respons og toleranse, kan dosen økes videre med 300 mg/dag hver 2-3 dag inntil maksimal dose på 3600 mg/dag. Langsommere titrering kan være nødvendig for enkelte pasienter. Det må brukes minst 1 uke på opptitrering til en dose på 1800 mg/dag, minst 2 uker på opptitrering til en dose på 2400 mg/dag og minst 3 uker på opptitrering til en dose på 3600 mg/dag.

Ved behandling av perifer nevropatisk smerte som smertefull diabetisk nevropati og postherpetisk nevralgi, er effekt og sikkerhet ikke undersøkt i kliniske studier for behandlingstid lengre enn 5 måneder. Dersom en pasient trenger behandling av perifer nevropatisk smerte ut over 5 måneder, bør behandlende lege vurdere pasientens kliniske tilstand og vurdere behov for tilleggsbehandling.

Instruksjon for alle indikasjonsområder

Hos pasienter med generelt redusert helsetilstand, f.eks. lav kroppsvekt, etter organtransplantasjon osv., bør dosen opptitreres langsommere, enten ved å bruke lavere doser eller lengre intervaller mellom hver doseøkning.

Bruk hos eldre pasienter (over 65 år)

Eldre pasienter kan ha behov for dosejustering på grunn av redusert nyrefunksjon med økende alder (se Tabell 2). Søvnighet, perifert ødem og asteni kan forekomme hyppigere hos eldre pasienter.

Bruk hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon

Dosejustering som beskrevet i Tabell 2 er anbefalt hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon, og/eller hos pasienter som får hemodialyse. Gabapentin 100 mg kapsler kan benyttes for å følge doseanbefaling for pasienter med nedsatt nyrefunksjon.

^a Total daglig dose bør fordeles på tre doser. Redusert dose er for pasienter med nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance < 79 ml/min).

^b Skal gis som 300 mg annenhver dag.

^c For pasienter med kreatininclearance <15 ml/min bør den daglige dosen reduseres i forhold til kreatininclearance (f.eks. bør pasienter med kreatininclearance på 7,5 ml/min få halv dose i forhold til pasienter med kreatininclearance på 15 ml/min).

Ved bruk til pasienter som får hemodialyse

Til anuriske pasienter som får hemodialyse og som tidligere aldri har fått gabapentin, anbefales det en startdose på 300 til 400 mg, deretter 200 til 300 mg etter hver 4. time med hemodialyse. På dialysefrie dager skal det ikke gis gabapentin.

For pasienter med nedsatt nyrefunksjon som får hemodialyse, bør vedlikeholdsdosen av gabapentin baseres på de doseanbefalinger som er gitt i Tabell 2. I tillegg til vedlikeholdsdosen er det anbefalt å gi ytterligere 200 til 300 mg etter hver 4. time med hemodialyse.

4.3. Kontraindikasjoner

Overfølsomhet ovenfor virkestoffet eller ovenfor et eller flere av hjelpestoffene

4.4. Advarsler og forsiktighetsregler

Selvmordstanker og selvmordsrelatert adferd er rapportert hos pasienter behandlet med antiepileptiske legemidler for flere indikasjoner. En meta-analyse av randomiserte placebokontrollerte forsøk med antiepileptika har vist en liten økning i risiko for selvmordstanker og selvmordsrelatert adferd. Mekanismen bak denne risikoen er ikke kjent og tilgjengelige data kan ikke utelukke muligheten for økt risiko ved behandling med gabapentin.

Pasientene bør derfor overvåkes for tegn på selvmordstanker eller selvmordsrelatert adferd, og nødvendig behandling bør vurderes. Pasienter (og pårørende) bør oppfordres til å kontakte medisinsk hjelp omgående dersom selvmordstanker eller selvmordsrelatert adferd oppstår.

Hvis en pasient utvikler akutt pankreatitt under behandling med gabapentin bør seponering av gabapentin vurderes (se pkt 4.8).

Selv om det ikke foreligger holdepunkter for tilbakefall av epileptiske anfall med gabapentin, kan brå seponering av antikonvulsiva hos pasienter med epilepsi utløse status epileptikus (se pkt 4.2).

Som med andre antiepileptika kan enkelte pasienter oppleve en økning i anfallshyppighet eller nye anfallstyper med gabapentin.

Hos behandlingsresistente pasienter, som står på mer enn ett antiepileptika, har forsøk på å seponere samtidig administrerte antiepileptika for å oppnå gabapentin-monoterapi liten suksess. Tilsvarende gjelder for andre antiepileptika.  

Gabapentin anses ikke å være effektiv mot primære, generelle anfall som absenser og kan hos noen pasienter forverre denne type anfall. Gabapentin bør derfor brukes med varsomhet hos pasienter med blandede anfall inkludert absenser.

Det er ikke utført systematiske studier med gabapentin hos pasienter over 65 år. I en dobbeltblind studie på pasienter med nevropatisk smerte, oppstod søvnighet, perifert ødem og asteni i noe større grad hos pasienter over 65 år sammenlignet med yngre pasienter. Bortsett fra disse funnene tyder ikke kliniske studier på at gabapentin har annen bivirkningsprofil i denne aldersgruppen enn det som er observert hos yngre pasienter.

Effekten av langtidsbehandling med gabapentin (mer enn 36 uker) på læring, intelligens og utvikling hos barn og ungdom er ikke tilstrekkelig studert. Fordelene ved langtidsbehandling må derfor vurderes opp mot den mulige risiko av slik behandling.

Laboratorietester

Falske positive resultater kan ved bruk av dipstick-tester ses ved semikvantitative bestemmelser av total mengde protein i urinen. Det anbefales derfor at positiv dipstick-test verifiseres ved bruk av metoder som baseres på andre analytiske prinsipper, som Biuret-metoden, turbidimetri eller fargebindingsmetoder. Eventuelt kan disse alternative metodene brukes initialt.

Neurontin kapsler inneholder laktose. Pasienter med sjeldne arvelige former for galaktoseintoleranse, en spesiell form for hereditær laktasemangel (The Lapp Lactase Deficiency) eller glukose-galaktosemalabsorpsjon bør ikke bruke dette legemidlet.        

4.5. Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

I en studie på friske frivillige (N=12) der 60 mg morfinkapsel med kontrollert frisetting ble gitt 2 timer før en 600 mg kapsel gabapentin, økte gjennomsnittlig AUC for gabapentin med 44 % sammenlignet med gabapentin administrert uten morfin. Pasienter bør derfor følges nøye mht tegn på CNS-depresjon slik som søvnighet, og gabapentin- eller morfindosen bør reduseres tilstrekkelig.

Det er ikke observert interaksjoner mellom gabapentin og fenobarbital, fenytoin, valproinsyre eller karbamazepin.

Gabapentins farmakokinetikk ved steady-state er lik for friske og for pasienter med epilepsi som får et av disse antiepileptika.

Samtidig inntak av gabapentin og orale prevensjonsmidler som inneholder noretindron og/eller etinylestradiol påvirker ikke farmakokinetikken ved steady-state for noen av stoffene.

Samtidig inntak av gabapentin og antacida som inneholder aluminium og magnesium reduserer biotilgjengeligheten av gabapentin med inntil 24 %. Det anbefales at gabapentin inntas tidligst 2 timer etter administrasjon av antacida.

Renal utskillelse av gabapentin påvirkes ikke av probenecid.

Den begrensede reduksjonen i renal utskillelse av gabapentin som er sett ved samtidig inntak av cimetidin, forventes ikke å ha klinisk relevans.

4.6. Graviditet og amming

Risiko forbundet med epilepsi og antiepileptika generelt

Risikoen for fødselsskader er økt med en faktor på 2-3 ganger hos barn av mødre som behandles med et antiepileptisk legemiddel. Hyppigst rapportert er leppespalte, kardiovaskulære misdannelser og nevralrørsdefekter. Behandling med flere antiepileptika samtidig kan være assosiert med en høyere risiko for kongenitale misdannelser enn monoterapi. Det er derfor viktig at monoterapi alltid benyttes hvis mulig. Råd fra spesialist bør gis til kvinner med stor sannsynlighet for å bli gravide, eller som er i fertil alder, og behovet for antiepileptisk behandling bør revurderes når en kvinne planlegger å bli gravid. Brå seponering av antiepileptisk behandling kan føre til gjennombruddsanfall som kan ha alvorlige konsekvenser for både mor og barn og bør ikke foretas. I sjeldne tilfeller er det observert forsinket utvikling hos barn av mødre med epilepsi. Det er ikke mulig å avgjøre om den forsinkede utviklingen skyldes genetiske eller sosiale faktorer, mors epilepsi eller den antiepileptiske behandlingen.

Risiko knyttet til gabapentin

Det foreligger ikke tilstrekkelige data vedrørende bruk av gabapentin hos gravide kvinner.

Dyrestudier har vist reproduksjonstoksiske effekter (se pkt. 5.3).  Mulig risiko for mennesker er ukjent. Gabapentin skal ikke brukes under graviditet dersom ikke den potensielle fordelen for moren klart oppveier den potensielle risikoen for fosteret.

Det kan ikke konkluderes med sikkerhet om gabapentin er assosiert med økt risiko for kongenitale misdannelser når det gis under graviditet. I de rapporterte graviditeter har det foreligget epilepsi i seg selv og samtidig administrasjon av flere antiepileptiske legemidler.

Gabapentin passerer over i morsmelk. Fordi påvirkning av barnet er ukjent skal forsiktighet utvises når gabapentin gis til ammende. Gabapentin skal kun administreres til ammende kvinner hvis fordelen klart oppveier risikoen.

4.7. Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Gabapentin kan ha liten eller moderat påvirkning på evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner. Gabapentin påvirker sentralnervesystemet og kan gi søvnighet, svimmelhet eller andre relaterte symptomer. Selv om de eventuelt er av liten eller moderat grad kan disse bivirkningene være potensielt farlige for pasienter som kjører bil eller betjener maskiner. Dette gjelder spesielt i begynnelsen av behandlingen og etter doseøkning.

4.8. Bivirkninger

Bivirkninger som er observert under kliniske studier utført ved epilepsi (adjuvant og monoterapi) og nevropatisk smerte er presentert i en samlet liste under etter gruppering og frekvens svært vanlige (≥1/10); vanlige (≥1/100 til < 1/10); mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100); sjeldne (≥1/10000 til <1/1000); svært sjeldne (<1/10000). Der en bivirkning er observert med ulik frekvens i kliniske studier er den oppført under den høyest rapporterte frekvens.

I tillegg er det rapportert om reaksjoner etter markedsføringstidspunktet og disse er satt inn som ukjent frekvens (kan ikke estimeres ut i fra tilgjengelig data) i kursivskrift i listen nedenfor.

Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkninger presentert etter synkende alvorlighetsgrad.

Infeksiøse og parasittære sykdommer

Svært vanlige:               Virusinfeksjoner

Vanlige:                        Pneumoni, luftveisinfeksjon, urinveisinfeksjon, infeksjon, mellomørebetennelse

Sykdommer i blod og lymfatiske organer

Vanlige:                        Leukopeni

Ukjent frekvens:          Trombocytopeni

Forstyrrelser i immunsystemet

Mindre vanlige:             Allergiske reaksjoner (f.eks. urtikaria)

Ikke kjent: hypersensitivitessyndromt inkludert systemiske reaksjoner slik som feber, utslett, hepatitt, lymfadenopati, eosinofili og eventuelt også andre tegn og symptomer.

Stoffskifte-  og ernæringsbetingede sykdommer

Vanlige:                      Anoreksi, økt appetitt

Psykiatriske lidelser

Vanlige:                        Fiendtlighet, forvirring og følelsesmessig labilitet, depresjon, angst, nervøsitet, unormal tankegang

Ukjent frekvens:          Hallusinasjoner

Nevrologiske sykdommer

Svært vanlige:               Somnolens, svimmelhet, ataksi

Vanlige:                        Kramper, hyperkinesi, taleforstyrrelser, hukommelsestap, tremor, søvnløshet,                            hodepine, fornemmelse av prikking i huden, nedsatt berøringssans, unormal                                koordinasjon, nystagmus, forsterkede, nedsatte eller fraværende reflekser

Mindre vanlige:             Hypokinesi

Ukjent frekvens:          Andre bevegelsesforstyrrelser (f.eks. choreoatetose, dyskinesi og dystoni)

Øyesykdommer

Vanlige:                        Synsforstyrrelser som synssvekkelse, dobbeltsyn

Sykdommer i øre og labyrint

Vanlige:                        Vertigo

Ukjent frekvens:          Tinnitus

Hjertesykdommer

Mindre vanlige:             Palpitasjoner

Karsykdommer

Vanlige:                        Hypertensjon, vasodilatasjon

Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum

Vanlige:                        Dyspné, bronkitt, faryngitt, hoste, rhinitt

Gastrointestinale sykdommer

Vanlige:                        Oppkast, kvalme, tannmisdannelser, tannkjøttbetennelse, diaré, abdominal smerte,          dyspepsi, forstoppelse, tørrhet i munn eller hals, flatulens

Ukjent frekvens:          Pankreatitt

Sykdommer i lever og galleveier

Ukjent frekvens:          Hepatitt, gulsott

Hud – og underhudssykdommer

Vanlige:                        Ansiktsødem, purpura, oftest beskrevet som blåmerker etter skade, utslett, pruritus, akne

Ukjent frekvens:          Stevens-Johnson syndrom, angioødem, erythema multiforme, alopesi

Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett

Vanlige:                        Artralgi, myalgi, ryggsmerter, muskelrykninger

Ukjent frekvens:          Myoklonus

Sykdommer i nyre og urinveier

Ukjent frekvens:          Akutt nyresvikt, urininkontinens

Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer

Vanlige:                        Impotens

Ukjent frekvens:          Brysthypertrofi, gynekomasti

Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet

Svært vanlige:               Tretthet, feber

Vanlige:                        Perifert ødem, unormal gange, asteni, smerte, utilpasshet, influensasyndrom

Mindre vanlige:             Generalisert ødem

Ukjent frekvens:            Seponeringsreaksjoner (hovedsakelig angst, søvnløshet, kvalme, smerter, svette),            brystsmerter. Plutselig uforklarlig død er rapportert uten at relasjonen til behandling med gabapentin er klarlagt. 

Undersøkelser

Vanlige:                         Redusert antall hvite blodlegemer, vektøkning

Mindre vanlige:              Forhøyede leverfunksjonsverdier SGOT (AST), SGPT (ALT) og bilirubin

Ukjent frekvens:           Svingende blodglukosenivåer hos pasienter med diabetes

Skader, forgiftninger og komplikasjoner ved medisinske prosedyrer

Vanlige:                        Skade ved uhell, fraktur, hudavskrapning

Tilfeller av akutt pankreatitt er rapportert under behandling med gabapentin. Årsakssammenhengen med gabapentin er uklar (se pkt. 4.4).

Hos pasienter som får behandling med hemodialyse ved terminal nyresvikt, er det blitt rapportert om myopati med økt nivå av kreatininkinase.

Luftveisinfeksjoner, mellomørebetennelse, kramper og bronkitt er bare rapportert i kliniske studier hos barn. I tillegg ble aggressiv oppførsel og hyperkinesi rapportert hyppig i kliniske studier hos barn

4.9. Overdosering

Akutt livstruende toksisitet er ikke observert ved overdosering av gabapentin med opptil 49 g. Symptomer på overdosering er svimmelhet, dobbeltsyn, utydelig tale, døsighet, letargi og mild diaré.  Samtlige pasienter ble fullstendig restituert etter støttende behandling. Redusert absorpsjon av gabapentin ved høyere doser kan begrense absorpsjonen ved tidspunktet for overdoseringen og derfor minimere toksisiteten ved overdoser.

Overdose med gabapentin og spesielt ved kombinasjon med andre CNS-hemmende legemidler kan føre til koma.

Erfaringsmessig er det ikke behov for hemodialyse selv om gabapentin kan fjernes på denne måten. Hemodialyse kan likevel være indisert hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon.

Gabapentin dosert inntil 8000 mg/kg hos mus og rotter har ikke gitt grunnlag for å fastslå noen letal oral dose. Tegn på akutt toksisitet hos dyr inkluderte ataksi, anstrengt pusting, ptose, redusert aktivitet eller eksitasjon.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1. Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Antiepileptika,  ATC-kode: N03A X12

Gabapentins virkningsmekanisme er ikke fullstendig klarlagt.

Gabapentin har strukturell likhet med nevrotransmitteren GABA (gamma-aminobutyric acid) men gabapentins virkningsmekanisme skiller seg fra virkningsmekanismen til andre aktive substanser som påvirker GABA-synapser, inkludert valproat, barbiturater, benzodiazepiner, GABA-transaminasehemmere, GABA-opptakshemmere, GABA-agonister og GABA-prodrugs. In vitro-studier med radioaktivt merket gabapentin har karakterisert et nytt peptidbindingssete i hjernevev inkludert neocortex og hippocampus hos rotte som kan relateres til den antikonvulsive og analgetiske aktiviteten til gabapentin og dets strukturelle derivater. Bindingssetet for gabapentin er identifisert som alfa₂-deltasubenheten av spenningskontrollerte kalsiumkanaler.

Ved kliniske relevante konsentrasjoner binder ikke gabapentin seg til andre vanlige reseptorer for legemidler eller nevrotransmittere inkludert GABA_A, GABA_B, benzodiazepin, glutamat, glycin eller N-metyl-d-aspartat-reseptorer.

Gabapentin interagerer ikke med natriumkanaler in vitro og er derfor forskjellig fra fenytoin og karbamazepin. Gabapentin reduserer delvis responsen på glutamatagonisten N-metyl-D-aspartat (NMDA) i noen testsystemer in vitro, men kun ved konsentrasjoner høyere enn 100 mM som ikke oppnås in vivo. Gabapentin gir noe redusert frigjøring av monoamine nevrotransmittere in vitro. Når gabapentin gis til rotter øker GABA-omsetningen i flere områder av hjernen på liknende måte som for natriumvalproat, men økningen ses i andre områder i hjernen. Betydningen av disse ulike virkningene av gabapentin i forhold til dets antiepileptiske effekter er ikke klarlagt. Gabapentin passerer lett til hjernen hos dyr og forhindrer anfall ved maksimalt elektrisk sjokk, ved påvirkning fra kjemiske anfallsutløsere inkludert hemmere av GABA-syntesen og i genetiske modeller av anfall.

En klinisk studie av adjuvant behandling av partielle epilepsianfall hos barn i alderen 3 til 12 år viste en numerisk, men ikke statistisk signifikant forskjell i 50 % responsfrekvens i favør av gabapentin-gruppen sammenliknet med placebo. Ytterligere post-hoc-analyser av responsfrekvenser mht alder viste ingen statistisk signifikant effekt av alder, verken som kontinuerlig eller dikotom variabel (aldersgruppe 3-5 år og 6-12 år).

Data fra denne ekstra post-hoc-analysen er oppsummert i tabellen nedenfor:

* Den modifiserte Intention to treat-populasjonen var definert som alle pasienter som ble randomisert til studiemedisin som også hadde evaluerbare anfallsdagbøker i 28 dager i både baseline- og dobbeltblind-fasene.

5.2. Farmakokinetiske egenskaper

Absorpsjon

Maksimal plasmakonsentrasjon av gabapentin nås i løpet av 2 til 3 timer etter oral administrasjon. Biotilgjengeligheten av gabapentin synes å reduseres ved økt dose. Absolutt biotilgjengelighet av en 300 mg kapsel er ca. 60 %. Mat, inkludert fettrik diett, har ikke klinisk signifikant effekt på gabapentins farmakokinetikk.

Gabapentins farmakokinetikk påvirkes ikke av gjentatt administrering. Selv om plasmakonsentrasjonen av gabapentin vanligvis lå mellom 2 μg/ml og 20 μg/ml i kliniske studier, kan ikke disse konsentrasjonene predikere sikkerhet og effekt. Farmakokinetiske parametere er oppgitt i Tabell 3.

Tabell 3. Sammendrag av gabapentins gjennomsnittlige (% C.V.) steady-state farmakokinetiske parametere etter dosering hver 8. time.

Cmax = Maksimal steady-state plasmakonsentrasjon

tmax = Tid for Cmax

t1/2 = Eliminasjonshalveringstiden

AUC 0-8 = Steady-state område under plasmakonsentrasjons-tidskurven fra perioden 0 til 8 timer etter dosering

Ae % = Prosent av dosen som skilles ut uforandret i urin fra perioden 0 til 8 timer etter dosering

- = ikke tilgjengelig

Distribusjon

Gabapentin bindes ikke til plasmaproteiner og har et distribusjonsvolum svarende til 57,7 liter. Hos pasienter med epilepsi er gabapentinkonsentrasjonen i cerebrospinalvæsken (CSF) ca. 20 % av korresponderende laveste plasmakonsentrasjon ved steady-state. Gabapentin er til stede i brystmelk hos ammende kvinner.

Metabolisme

Det finnes ikke holdepunkter for at gabapentin metaboliseres hos mennesker. Gabapentin induserer ikke de ulike oksidative enzymene i leveren som er ansvarlig for legemiddelmetabolisme.

Eliminasjon

Gabapentin utskilles uforandret og kun gjennom renal ekskresjon. Eliminasjonshalveringstiden for gabapentin er uavhengig av dose og er gjennomsnittlig 5 til 7 timer.

Hos eldre pasienter og pasienter med nedsatt nyrefunksjon er plasmaclearance for gabapentin redusert.  Eliminasjonshastighetskonstanten, plasmaclearance og renal clearance er direkte proporsjonale med kreatininclearance for gabapentin.

Gabapentin kan fjernes fra plasma ved hemodialyse. Dosejustering anbefales for pasienter med nedsatt nyrefunksjon eller som gjennomgår hemodialyse (se pkt. 4.2).

Gabapentins farmakokinetikk hos barn ble undersøkt hos 50 friske individer i alderen 1 måned til 12 år. Generelt var plasmakonsentrasjonen av gabapentin hos barn > 5 år tilsvarende den hos voksne ved dosering basert på mg/kg.

Linearitet/ikke-linearitet

Biotilgjengeligheten av gabapentin (andel av absorbert dose) reduseres med økt dose, noe som indikerer ikke-linearitet i forhold til farmakokinetiske parametere som parametere for biotilgjengelighet (F) f.eks. Ae %, CL/F, Vd/F. Elimineringsfarmakokinetikk (farmokokinetiske parametere som ikke inkluderer F slik som CLr og T1/2), beskrives best ved lineær farmakokinetikk. Plasmakonsentrasjoner ved steady-state av gabapentin er forutsigbare ut fra enkeltdosedata.

5.3. Prekliniske sikkerhetsdata

Karsinogenitet

Gabapentin ble gitt i maten til mus og rotter i to år. Mus ble gitt dosene 200, 600 og 2000 mg/kg/dag og rotter dosene 250, 1000 og 2000 mg/kg/dag.. En statistisk signifikant økning i insidensen av tumorer i acinøse celler i pankreas ble funnet kun i hannrotter ved den høyeste dosen. Maksimal plasmakonsentrasjon av legemidlet i rotter ved dosen 2000 mg/kg/dag er 10 ganger høyere enn plasmakonsentrasjonen hos mennesker ved dosering 3600 mg/dag. Tumorene i acinøse celler i pankreas hos hannrotter hadde lavgradig malignitet og påvirket ikke overlevelse. Tumorene metastaserte ikke og invaderte ikke omkringliggende vev og var lik de sett i samtidige kontroller. Betydningen av tumorer i acinøse celler i pankreas hos hannrotter og karsinogen risiko hos mennesket er ukjent.

Mutagenese

Gabapentin har ikke vist gentoksisk potensiale og var ikke mutagent i in vitro-standardanalyser med bakterielle eller mammalske celler. Gabapentin induserte ikke strukturelle kromosomendringer i mammalske celler in vitro eller in vivo og induserte ikke dannelse av mikrokjerner i benmargen hos hamstere.

Nedsatt fertilitet

Ingen bivirkninger er observert mht fertilitet eller reproduksjon hos rotter i doser opptil 2000 mg/kg (ca. fem ganger maksimal daglig dose for mennesker på basis av mg/m² av kroppsoverflateareal).

Teratogenitet

Gabapentin økte ikke insidensen av misdannelser sammenlignet med kontroller hos avkommet til mus, rotter eller kaniner ved doser opptil henholdsvis 50, 30 og 25 ganger human daglig dose på 3600 mg (henholdsvis fire, fem eller åtte ganger human daglig dose på basis av mg/m²).

Gabapentin induserte forsinket ossifikasjon av skalle, ryggrad, forbein og bakben hos gnagere. Dette indikerer føtal vekstretardasjon. Effektene forekom hos drektige mus som fikk orale doser på 1000 eller 3000 mg/kg/dag under organogenesen og hos rotter som fikk 500, 1000 eller 2000 mg/kg før og under parringen og gjennom hele drektighetsperioden. Disse dosene er ca. 1 til 5 ganger høyere enn human dose på 3600 mg på basis av mg/m².

Ingen effekter ble observert hos drektige mus som fikk 500 mg/kg/dag (ca. ½ gang human daglig dose på basis av mg/m²).

En økt insidens av hydroureter og/eller hydronefrose ble observert hos rotter som fikk 2000 mg/kg/dag i en fertilitets- og generell reproduksjonsstudie, 1500 mg/kg/dag i en teratogenitetsstudie og 500, 1000 og 2000 mg/kg/dag i en perinatal- og postnatalstudie. Betydningen av disse funnene er ukjent, men de har blitt assosiert med forsinket utvikling. Dosene er ca. 1 til 5 ganger høyere enn human dose på 3600 mg på basis av mg/m².

I en teratogenitetsstudie med kaniner ble det observert økt insidens av føtalt tap etter implantasjon ved dosene 60, 300 og 1500 mg/kg/dag gitt under organogenesen. Disse dosene er ca. ¼ til 8 ganger høyere enn human daglig dose på 3600 mg på basis av mg/m².

6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1. Fortegnelse over hjelpestoffer

Kapsel, hard:

Hver kapsel inneholder følgende hjelpestoffer: Laktosemonohydrat, maisstivelse og talkum,

Kapselskjell: Gelatin, renset vann og natriumlaurylsulfat.

100 mg kapsler inneholder fargestoffet E171 (titandioksid), 300 mg kapsler inneholder fargestoffet E171 (titandioksid) og E172 (gult jernoksid) og 400 mg kapsler inneholder fargestoffet E171 (titandioksid) og E 172 (rød og gul jernoksid).

Trykkfargen brukt på alle kapslene inneholder skjellakk, E171 (titandioksid) og E 132 (indigotin).

Filmdrasjerte tabletter:

Hver filmdrasjerte tablett inneholder følgende hjelpestoffer: Poloksamer 407 (etylenoksid og

propylenoksid), kopolyvidon, maisstivelse, magnesiumstearat.

Filmdrasjering: Opadry White YS-1-18111 (hydroksypropylcellulose, talkum).

Poleringsmiddel: Candelillavoks.

6.2. Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3. Holdbarhet

Kapsler, harde: 3 år.

Filmdrasjerte tabletter: 2 år.

6.4. Oppbevaringsbetingelser

Kapsler, harde: Skal ikke oppbevares over 30 °C.

Filmdrasjerte tabletter: Skal ikke oppbevares over 25 °C.

6.5. Emballasje (type og innhold)

Kapsler, harde: PVC/PVDC/aluminiumfolie blisterpakninger.

Finnes i pakninger på 20, 30, 50, 60, 84, 90, 98, 100, 200, 500, 1000 kapsler.

Filmdrasjerte tabletter: PVC/ PE/PVDC/aluminiumfolie blisterpakninger eller PVC/PVDC/aluminiumfolie blisterpakninger.

.

Finnes i pakninger på 20, 30, 45, 50, 60, 84, 90, 100, 200, 500 tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er pålagt markedsført

6.6. Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

Ingen spesielle forholdsregler

7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Pfizer AS

Postboks 3

1324Lysaker

Norge

8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

100 mg : 00-2995

300 mg : 8220

400 mg : 8221

600 mg: 99-854

800 mg: 99-855

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Kapsler, harde:

100 mg: 08.01.01/28.05.07

300 mg: 21.08.96 / 28.05.07

400 mg: 21.08.96 / 28.05.07

Filmdrasjerte tabletter:

600 mg: 08.01.01/28.05.07

800 mg: 08.01.01/28.05.07

10. OPPDATERINGSDATO

18.03.2010