1. LEGEMIDLETS NAVN

Estracyt^® 140 mg kapsel, hard

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Estramustin dinatriumfosfat monohydrat tilsv. estramustinfosfat 140 mg

3. LEGEMIDDELFORM

Kapsel, hard.

4. KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1. Indikasjoner

Cancer prostatae i avansert stadium.

4.2. Dosering og administrasjonsmåte

2-3 kapsler 2 ganger daglig. Kapslene tas minst 1 time før måltid, eller tidligst 2 timer etter måltid. Kapslene svelges hele med vann, ikke med melk eller melkeprodukter. Samtidig inntak av kalsiumprodukter eller antacida må ikke forekomme. Behandlingen gis kontinuerlig, men avbrytes om man ikke har sett effekt i løpet av 3-4 uker. Dersom effekt oppnås, gis vedlikeholdsdose på 4 kapsler daglig.

4.3. Kontraindikasjoner

Kjent hypersensitivitet ovenfor østradiol eller nitrogen sennepsgasser. Sterkt nedsatt leverfunksjon. Alvorlig kardiovaskulær sykdom (se 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler).

4.4. Advarsler og forsiktighetsregler

Forsiktighet utvises ved ischemisk hjertesykdom (se 4.3). Forverring av eksisterende eller begynnende perifere ødemer eller kongestive hjertelidelser er sett hos enkelte pasienter som har fått Estracyt^® -behandling. Andre lidelser som kan påvirkes av væskeretensjon, som f.eks. epilepsi, migrene eller nyresvikt, krever nøye observasjon.
Blodtrykket bør måles jevnlig, da hypertensjon kan oppstå.
Behandling må skje med varsomhet hvis pasienten har tromboflebitt, tromboser eller troboemboliske sykdommer i anamnesen, særlig hvis de kombineres med østrogenbehandling. Forsiktighet bør også utvises ved cerebralvaskulære eller coronararteriesykdommer.
Glukosetoleransen kan reduseres og diabetespasienter bør følges nøye under behandling med Estracyt^®.
Ved tegn på leukopeni, trombocytopeni eller forhøyede transaminaseverdier, gjøres et opphold i behandlingen på 1-2 uker, som vanligvis vil normalisere blodbildet og leverfunksjonsverdiene. Ved langvarig behandling bør blodbildet og leverfunksjonsverdiene kontrolleres fortløpende. Hos pasienter med nedsatt leverfunksjon kan Estracyt^® metaboliseres dårlig, og leverfunksjonstester bør utføres jevnlig.
Estracyt^® kan påvirke kalsium- og fosfor-metabolismen, og bør brukes med forsiktighet til pasienter med metabolske bensykdommer som er assosiert med hyperkalsemi eller til pasienter med nyresvikt. Pasienter med prostatacanser og osteoblastmetastaser er i fare for å utvikle hypokalsemi og kalsiumverdiene bør kontrolleres jevnlig.

Siden visse endokrine og hepatiske funksjoner influeres av preparater som inneholder østrogen, kan tilsvarende laboratorieprøver affiseres.
Det er kjent at både østradiol og nitrogen sennepsgasser er mutagene, og menn bør bruke prevensjonsmidler i behandlingstiden.

4.5. Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Absorpsjon av estramustinfosfat reduseres ved samtidig inntak av kalsium, magnesium og aluminium . Mekanismen bak denne interaksjonen er at estramustin danner uløselige salter med polyvalente metallioner.
Østrogener kan øke terapeutisk aktivitet og toksistet av trisykliske antidepressiva, trolig ved å inhibere deres metabolisme.
Man kan ikke utelukke en interaksjon mellom Estracyt^® og ACE-hemmere, noe som fører til økt risiko for angioneurotisk ødem.

4.6. Graviditet og amming

Graviditet: Sikkerheten ved bruk av estramustinfosfat under graviditet er ikke klarlagt da erfaring fra mennesker er utilstrekkelig. Dyrestudier er heller ikke tilstrekkelige til å utrede eventuelle reproduksjonstoksiske effekter (se pkt. 5.3 Preklinikk). Estramustinfosfat skal ikke brukes under graviditet.
Amming: Det er ukjent hvor mye estramustinfosfat som går over i morsmelk. Det er ikke klarlagt om barn som ammes kan skades. Estramustinfosfat skal ikke brukes under amming.

4.7. Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Legemidlet antas ikke å påvirke evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner.

4.8. Bivirkninger

4.9. Overdosering

Selv om det ikke er noen erfaring med overdosering, vil dette trolig gi forsterkede manifestasjoner av de kjente bivirkningene, særlig de gastrointestinale. Ved overdosering bør man framkalle brekninger og gi symptomatisk behandling. Hematologiske og hepatiske parametere bør monitoreres i minst seks uker etter overdosering med Estracyt^®.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1. Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Antineoplastisk middel. ATC-kode: L01X X11
Virkningsmekanisme: Inhibisjon av mikrotubilidannelsen i metafasen og nedbrytning av mikrotubuli i interfasen.
Farmakodynamiske egenskaper: Estracyt^® har vist seg å være et godt egnet preparat for behandling av tidligere hormonbehandlede cancer prostata-pasienter i avansert stadium, hvor vanlig konvensjonell østrogenterapi ikke lenger har noen effekt, og til pasienter som primært ikke svarer på østrogenterapi. Ofte er dette tilfeller med metastaser og svært belastende subjektive symptomer.
Estramustinfosfat er en substans med både cytotoksiske og hormonelle egenskaper. Østron og østradiol, metabolitter av estramustinfosfat, har vist antigonadotrop effekt, noe som gir reduserte testosteronnivåer tilsvarende de man finner etter kirurgisk kastrasjon. Estramustin, den cytotoksiske metabolitten som dannes fra defosforylering av modersubstansen, blir videre metabolisert til estromustin. Begge disse metabolittene har antimitotiske effekter i tumorceller.

5.2. Farmakokinetiske egenskaper

Absorpsjon: Absorpsjonen av peroral estramustinfosfat er ca. 75% sammenliknet med intravenøs administrasjon.
Distribusjon: Den relative biotilgjengelighet (AUC_po/AUC_iv) for hovedmetabolitten i plasma etter peroral administrasjon, estromustin, er høy; ca. 90% hos fastende pasienter. Begge hovedmetabolittene, estramustin og estromustin, er cytotoksiske og har høy proteinbinding. Eliminerings halveringstid for estromustin er ca. 80 timer. Etter intravenøs administrasjon finner man intakt estramustinfosfat i plasma, men dette metaboliseres raskt til de samme metabolittene som ved peroral administrasjon. Estromustin er den viktigste metabolitten også her. Eliminerings halveringstid for estramustinfosfat er 1,2 timer. Proterinbinding for estramustinfosfat er ca. 99%. Plasmanivåene av estramustinfosfat og dens metabolitter er tilnærmet lineært korrelert til dosen gitt peroralt eller intravenøst. Steady state nivået av metabolittene endres ikke ved langtids peroral behandling.
Estramustin og estromustin gjenfinnes i humant prostata tumorvev etter behandling med estramustinfosfat. Hos pasienter har man funnet høyere konsentrasjoner i tumorvev enn i plasma. Dette skyldes trolig at estramustin og estromustin tas opp i prostatavev via binding til proteiner som man har sett finnes i prostata tumorvev.
Biotransformasjon: Estramustin er et pro-drug, og blir raskt defosforylert i gastrointestinal traktus til estamustin. Intakt estramustinforsfat fins ikke i plasma etter peroral administrasjon. Estramustin metaboliseres videre til estromustin, som er hovedmetabolitten i plasma. Estramustin og estromustin metaboliseres videre til korresponderende østrogener; østradiol og østron.
Eliminasjon: Estramustin og estromustin utskilles via galler og feces, og gjenfinnes ikke i urinen. Østradiol og østron blir videre metabolisert og utskilles delvis i urinen.

5.3. Prekliniske sikkerhetsdata

LD₅₀ til estramustinfosfat (EMP) peroralt er større enn 2000 mg/kg i mus og rotte. Intravenøs LD₅₀ er 440 og 192 mg/kg i henholdsvis mus og rotte, og mellom 400 og 800 mg/kg i hund. De viktigste målorganene etter en enkeltdose var det hemolymfopoietiske og endokrine system og reproduksjonsorganene til begge kjønn.
Toksiske effekter etter repetetiv administrasjon er undersøkt hos rotte, hund og ape. Hovedmålorganene etter peroral og intravenøs EMP var også her det hemolymfopoietiske og endokrine system og reproduksjonsorganene til begge kjønn. Hos hund og ape var effektene primært relatert til den østrogene effekten, mens det hos rotte ble sett både østogene og cytotoksiske effekter.
Ingen reproduksjons- eller karsinogenisitetsstudier er utført, og mutagene effekter er ikke fullstendig klarlagt. Allikevel bør EMP, som andre østrogene og antimitotiske substanser, ansees som toksiske på reproduksjonsorganene og potensielt mutagene og karsinogene.

6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1. Fortegnelse over hjelpestoffer

Natriumlaurylsulfat, talkum, magnesiumstearat, silika kolloidal vannfri.
Kapsel: Gelatin, titandioksid (E 171)
Merkeblekk: Svart jernoksid (E 172), skjellakk, soyalecitin, dimetikon.

6.2. Uforlikeligheter

Se 4.5 Interaksjoner.

6.3. Holdbarhet

5 år. Åpnet pakning 5 måneder.

6.4. Oppbevaringsbetingelser

Ved romtemperatur (15-25˚C).

6.5. Emballasje (type og innhold)

100 stk. i brune glassflasker med polyetylen forsegling og skrukork. En tørretablett av silika er lagt i pakningen.

6.6. Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

Ikke relevant.

7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Pfizer AS, Lysaker, Norge

8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

6085

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

1976-01-14 / 2001-01-14

10. OPPDATERINGSDATO

30.03.2005