1. LEGEMIDLETS NAVN

Adriamycin 2 mg/ml injeksjonsvæske, oppløsning

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Doksorubicinhydroklorid 2 mg/ml

For hjelpestoffer se pkt. 6.1.

3. LEGEMIDDELFORM

Injeksjonsvæske, oppløsning

4. KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1. Indikasjoner

Brystcancer. Osteogent sarkom og Ewings sarkom. Bløtdelssarkom. Småcellet anaplastisk lungekarsinom. Malignt lymfom både av typen mb. Hodgkin og non-Hodgkin. Urogenitale og gynekologiske tumores som blærecancer, testiscancer og uteruscancer. Pediatriske solide tumores som rhabdomyosarkom, neuroblastom, Wilms tumor. Akutte leukemier. Forsøksvis ved: Prostatakarsinom. Thyreoideakarsinom. Ovariecancer, cervixcancer, vaginalcancer, hode- og halscancer, ventrikkelcancer.

4.2. Dosering og administrasjonsmåte

60-75 mg/m² som engangsdose i.v. med 21 dagers intervall. Den laveste dosen skal gis til pasienter med myelosuppresjon. Alternativt kan 30 mg/m²/dag i 3 dager med 4 ukers mellomrom, eller ved cancer mammae: 20 mg pr. uke i.v. over 3 - 4 minutter, gis hver uke, spesielt ved palliativ behandling av pasienter som ikke tolererer den konvensjonelle behandlingen hver 3. uke. Dosereduksjon: Når preparatet gis i kombinasjon med andre cytostatika, skal dosen reduseres til 30‑60 mg/m². Ytterligere dosereduksjon bør gjøres om pasienten tidligere har fått strålebehandling mot mediastinum eller om andre antracykliner er blitt gitt tidligere. Innen behandlingen starter, anbefales en kontroll av leverfunksjonen v.h.a. konvensjonelle tester som ASAT, ALAT, ALP og bilirubin. Ved nedsatt leverfunksjon skal dosen reduseres etter følgende tabell:  

Serumbilirubin                        Anbefalt dose 
24-50 mmol/l                              1/2  normaldose
>50 mmol/l                                 1/4  normaldose  

For å unngå kardiomyopatier skal en total dose på 550 mg/ m² ikke overskrides.

Administrering: Preparatet bør gis som intravenøs injeksjon ved pågående drypp med natriumklorid infusjonsvæske 9 mg/ml eller glukose infusjonsvæske 50 mg/ml. Oppløsningen injiseres i løpet av 2 - 5 minutter.

For å sikre muligheten for å kunne gi intravenøs cytostatikabehandling i lengre tid, kan en arteriovenøs shunt innlegges innen behandlingen påbegynnes.

Intravesikal instillasjon har vært forsøkt i forbindelse med blærecancer, se spesiallitteratur.

4.3. Kontraindikasjoner

Uttalt myelosuppresjon indusert av tidligere behandling med andre cytostatika eller ved strålebehandling. Alvorlig leversvikt. Hypersensitivitet ovenfor doksorubicin eller andre antracykliner. Tidligere behandling med antracykliner opp til deres maksimale kumulative dose (se pkt. 4.2 Dosering).

4.4. Advarsler og forsiktighetsregler

Forsiktighet bør utvises hos pasienter med hjertesykdom i anamnesen, og hos pasienter som tidligere er behandlet med antracykliner eller har fått strålebehandling mot mediastinum. Tidligere hjertesykdom øker risikoen for utvikling av kronisk kardiomyopati. Kontroll av venstre kammerfunksjon ved bestemmelse av LVEF med ultralyd eller hjertescintiografi bør utføres for å kontrollere pasientens hjertetilstand.

Doksorubicin kan potensiere toksisteten av andre cytotoksiske medikamenter, og dosejustering kan være nødvendig (se pkt. 4.2 Dosering). Forverring av cyklofosfamid-indusert hemoragisk cystitt og forsterket levertoksisitet av 6-mercaptopurin er rapportert. Strålingsindusert toksisitet (myokard, mucosa, hud og lever) er også rapportert.

Doksorubicin er potensielt mutagent, og kan indusere kromosomskader i spermiene. Menn som får doksorubicinbehandling bør derfor bruke prevensjon.

Den systemiske clearance av doksorubicin kan være redusert hos overvektige pasienter, og disse må følges nøye under behandling med full dose.

For å minske risikoen for ekstravasal injeksjon som resulterer i vevsskader, bør doksorubicin gis under pågående væskeinfusjon.

Unnvik å sette drypp på håndryggen, nær ledd, sener eller store blodkar og

nervestrenger, da skader grunnet ekstravasal tilførsel av cytostatika som regel blir vanskeligere å mestre her. 

Ekstravasal injeksjon: Doksorubicin er ytterst vevstoksisk og kan gi meget vanskeligbehandlede nekroser med stor infeksjonsrisiko. Hvis pasienten angir mer enn en lett smerte ved injeksjonsstedet, avbrytes injeksjonen. Man har forsøkt å lindre pasientens vansker gjennom å nedkjøle området og holde det nedkjølt i 24 timer. Man bør overveie akutt eksisjon av det doksorubicin-infiltrerte området - kontakt umiddelbart kirurg for sammen å bedømme en eventuell kirurgisk forholdsregel. Følg pasienten nøye etterpå, da nekroser kan opptre flere uker senere. Nekrotiske sår eksideres.

Legemidelet er sterkt vevstoksisk og kan gi skader på ubeskyttet hud. Hvis preparatet kommer i kontakt med hud eller slimhinner, skal det utsatte området vaskes omhyggelig med såpe og vann.

Hvis løsningen kommer i øynene - skyll med vann eller steril koksaltoppløsning. Deretter kontaktes lege. Hvis irritasjonen ikke har gitt seg etter 30 minutter skal øyenlege foreta undersøkelse.

Pasienten bør informeres om at urinen kan bli farget rød.

4.5. Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Kombinasjoner med andre antitumor preparater som kan være kardiotoksiske (f.eks. 5-fluorouracil, cyklofosfamid, cisplatin, taxaner) samt samtidig bruk av kardioaktive substanser (f.eks. kalsiumkanalblokkere) krever nøye overvåking av hjertefunksjonen.

Kombinasjon av doksorubicin og cytarabin har gitt tilfeller av blødninger, sårdannelse og nekrose i colonmucosa hos pasienter med akutt myelogen leukemi.

4.6. Graviditet og amming

Graviditet: Doksorubicin passerer placenta og substansen er påvist i fostervev (høyest konsentrasjon i lever, nyre og lunger), men ikke i fostervann.

Amming: Både doksorubicin og dets hovedmetabolitt doksorubicinol går over i morsmelk. Høyest konsentrasjon i morsmelk ble målt 24 timer etter administrering. Forholdet melk:plasma (AUC) ble målt til henholdsvis 1,2 og 9,7 for doksorubicin og doksorubicinol. Det er mulig barn som ammes kan skades. Doksorubicin skal ikke brukes under amming. 

4.7. Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Legemidlet antas ikke å påvirke evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner.

4.8. Bivirkninger

Blod: En nøye kontroll av leukocytter, erytrocytter og trombocytter kreves. Maks. myelosuppresjon inntreffer etter ca. 2 uker. Blodbildet normaliseres oftest etter 21 dager. Dosereduksjon eller forlengelse av doseintervallet skal foretas om blodbildet ikke normaliseres. Sekundær akutt myelogen leukemi (AML) med eller uten preleukemisk fase er rapportert i enkeltpasienter behandlet med doksorubicin sammen med DNA-skadende antineoplastiske preparater. Slike tilfeller kan ha en kort latensperiode (1 - 3 år).

Kliniske konsekvenser av myelosuppresjonen kan være feber, infeksjoner, sepsis/septikemi, septisk sjokk, blødninger, vevshypoksi eller død. Intravenøs antibiotika bør gis i tilfelle febril nøytropeni.

Sirkulatoriske: Må spesielt overvåkes ved langstidsbehandling. To forskjellige typer av hjertepåvirkning er blitt iaktatt: Akutte forbigående EKG-forandringer som inntreffer i direkte forbindelse med eller noen timer etter administrering. Disse er i de fleste tilfeller reversible og har vanligvis ingen klinisk betydning. Kardiomyopatier, som ofte er doseavhengige og av alvorlig natur, kan utvikles selv lang tid etter seponering av behandlingen. De karakteriseres ofte av en minskning av QRS-kurven og raskt innsettende hjertedilatasjon, som ofte ikke svarer på behandling med preparater med inotrop effekt.

4.9. Overdosering

Høye engangsdoser kan forårskae myokardskader innen 24 timer og alvorlig myelosuppresjon innen ca. 2 uker. Hjertekomplikasjoner har vært sett opp til 6 måneder etter overdosering med antracykliner.

Akutt overdosering med doksorubicin vil resultere i alvorlig myelosuppresjon (hovedsaklig leukopeni og trombocytopeni), gastrointestinale toksiske effekter (særlig mukositt) og akutte hjerteforandringer. Behandling ved akutt overdosering er sykehusinnleggelse, intravenøs antibiotikabehandling, blodplate- og granulocytt transfusjoner, og symptomatisk behandling av de gastrointestinale- og hjertetoksiske manifestasjonene. Bruk av hematopoietiske vekstfaktorer kan vurderes.
Kronisk overdosering, når den kumulative dosen overstiger 550 mg/m², øker faren for kardiomyopati og kan resultere i hjertesvikt. Behandlingen vil da være digitalis, diuretika, perifere vasodilatorer og ACE-hemmere.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1. Farmakodynamiske egenskaper

ATC-kode: L01D B01

Farmakoterapautisk gruppe:

Doksorubicin er et cytotoksisk antibiotikum av tetracyklintype isolert fra Streptomyces peucetius var. caesius.

Virkningsmekanisme:

Ikke fullstendig klarlagt. Interkalerer i DNA, og stabiliserer DNA-topoisomerase II-komplekset med påfølgende hemming av DNA- og RNA-syntesen. Trigger DNA-kløyving. Reagerer med CP450 under dannelse av høyreaktive og toksiske frie radikaler. Interagerer med cellemembraner og påvirker funksjonen til disse.

Doksorubicin er mest aktiv i cellenes S-fase. Ved lave konsetrasjoner av doksorbicin fortsetter cellene gjennom S-fasen og dør i G₂.

5.2. Farmakokinetiske egenskaper

Absorpsjon: Doksorubicin absorberes ikke fra mage-tarmkanalen. Siden substansen er svært vevsirriterende må den gis intravenøst. Administrert intravesikalt er absorpsjonen i den systemiske sirkulasjonen minimal.

Distribusjon: Etter intravenøs tilførsel skjer det en rask fordeling til de ekstravasale kompartments, noe man ser utfra en kort distribusjons-halveringstid (5 - 10 min.). Steady-state distribusjonsvolum er over 20 - 30 l/kg. Passerer ikke blod-hjerne barrieren i detekterbare mengder. Proteinbinding: Ca. 75%.

Biotransformasjon: Metaboliseres i lever. Den viktigste metabolitten, 13-OH doksorubicinol har en viss antitumor effekt. Aglykoner av doksorubicin og 13-OH-doksorubicinol dannes også.

Eliminasjon: Hos pasienter med normal lever og nyrefunksjon følger plasmanivåene av doksorubicin etter intravenøs et flerfasisk forløp, med en terminal fase (t_1/2Gamma) på 20 - 48 timer. 13-OH-doksorubicinol har samme t_1/2 som doksorubicin. Plasma clearance er i området 8 - 20 ml/min/kg. Ca. 5 - 10% utskilles via urinen de fem første dagene, mens 40 - 50% utskilles via gallen og feces i løpet av syv dager. Overvekt, nedsatt leverfunksjon og økt plasmabilirubinkonsentrasjon gir en langsommere utskillelse.

5.3. Prekliniske sikkerhetsdata

LD₅₀ for doksorubicin er for mus og rotte henholdsvis 21,9 og 12,5 mg/kg, og ca. 2,0 mg/kg for hunder. Hovedmålorganene etter enkeltadministrasjon var det hemolymfopoietiske system, og særlig for hunder også mage-tarmkanalen. Toksiske effekter etter gjentatt dosering ble undersøkt hos rotte, kanin og hund. Hovedmålorganene var hemolymfopoietiske system, mage-tarm kanalen, nyrene, lever og reproduksjonsorganene til både hunner og hanner.

Både subakutte og kardiotoksistetsstudier indikerte at doksorubicin var kardiotoksisk i alle dyreartene som ble testet. I likhet med andre antracykliner og cytotoksiske medikamenter har man funnet at doksorubicin er carcinogent hos rotte.

Behandlingen av drektige rotter med doksorubicin før implantering ga økning i antall mikrokjerner i blastocysten og økning i antall postimplantasjontap. Behandlingen av drektige rotter under organogenesen ga missdannelser i indre organer hos avkommet. Behandlingen av drektige kaniner med doksorubisin ga økt antall aborter, men ikke misdannelser.

Doksorubicin er gentoksisk i de fleste in vitro og in vivo testene som er utført.

En lokal safety studie på hunder viste at ekstravasal injeksjon gir vevsnekrose.

6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1. Fortegnelse over hjelpestoffer

Saltsyre til pH 3,0, natriumklorid og vann til injeksjonsvæsker.

6.2. Uforlikeligheter

Må ikke blandes med heparin eller fluorouracil, da dette medfører utfelling. Inntil ytterligere data foreligger, anbefales det ikke å gi doksorubicin i samme oppløsning som andre legemidler.

6.3. Holdbarhet

2 år. Anbrutt pakning kan oppbevares i romtemperatur (ikke over 25^oC) og skal anvendes innen 12 timer. I kjøleskap (2^oC - 8^oC) innen 24 timer.

6.4. Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares ved 2^oC - 8^oC (i kjøleskap). Beskyttet mot direkte sollys.

6.5. Emballasje (type og innhold)

Hetteglass av fargeløst Type I-glass, lukket med teflonbelagte propper av klorbutylgummi, forseglet med aluminiumhette m. innsatt grå skive av polypropylen. Volum: 5 ml, 10 ml, 25 ml og 100 ml.
Hetteglass av polypropylenplast med teflonbelagt halobutyl gummipropper og flip-off hette av aluminium. Volum: 5 ml, 10 ml og 25 ml.

6.6. Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

-      Cytostatika bør om mulig tilberedes i avtrekksskap. Operasjonshansker og beskyttelsesfrakk skal anvendes. Finnes det ikke tilgjengelig avtrekk, kompletteres beskyttelsesutrustningen med munnbind og ansiktsmaske eller vernebriller

-      Hver injeksjonssprøyte påsettes en etikett der preparatnavn og mengde angis

-      Hvis luft og overskuddsoppløsning må trykkes ut av sprøyten før injeksjonen, kan dette gjøres mot en steril kompress

-      Må ikke komme i kontakt med huden. (Bruk beskyttelseshansker!)

-      Avfall som har vært i kontakt med cytostatikakonsentrat (ampuller o.l.) skal håndteres i h.h.t. gjeldende rutiner for risikoavfall (gjelder således ikke glassvarer o.l. som har inneholdt fortynnede cytostatikaoppløsninger i minst 500 ml volum)

(Det er viktig å kontrollere at dryppet ikke stanser mens cytostatika injiseres. Kanylen settes på underarmen.)

7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Pfizer AS, Lysaker, Norge

8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

0000/07515

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

13. mars 1990/31. oktober 2005

10. OPPDATERINGSDATO

12.05.2006