1. LEGEMIDLETS NAVN

ARICEPT^® 5 mg filmdrasjerte tabletter

ARICEPT^® 10 mg filmdrasjerte tabletter

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Donepezilhydroklorid 5 mg  og 10 mg, tilsvarende henholdsvis 4,56 mg og 9,12 mg donepezil fri base.

For hjelpestoffer se 6.1.

3. LEGEMIDDELFORM

Tablett, filmdrasjert.

5 mg donepezil som hvit, rund, bikonveks tablett merket "ARICEPT" på en side og "5" på den andre siden.

10 mg donepezil som gul , rund, bikonveks tablett merket "ARICEPT" på en side og "10" på den andre siden.

4. KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1. Indikasjoner

Symptomatisk behandling av Alzheimers demens av mild til moderat alvorlig grad.

4.2. Dosering og administrasjonsmåte

Behandling bør initieres og overvåkes av lege med erfaring innen diagnostisering og behandling av Alzheimers demens. Diagnosen bør stilles i henhold til de gjeldende retningslinjer.

Behandling med donepezilhydroklorid bør kun igangsettes dersom en omsorgsperson, som kan sørge for legemiddelinntaket hos pasienten, er tilgjengelig.

Voksne/eldre:

Startdose 5 mg en gang daglig. Tas om kvelden like før sengetid. Daglig dose på 5 mg bør opprettholdes i minst 1 måned for å kunne vurdere tidligste kliniske respons på behandling, samt for å oppnå steady-state konsentrasjoner. Dosen kan etter dette økes til 10 mg en gang daglig. Maksimum anbefalte dose er 10 mg daglig. Doser utover 10 mg daglig er ikke undersøkt i kliniske studier.

Effekten av Aricept er undersøkt i to placebo-kontrollerte studier på opptil ett års varighet.  Åpne kliniske studier indikerer at Aricept trygt kan gis i opptil 2 år. Ved opphør av behandling ses en reduksjon av klinisk effekt oppnådd med ARICEPT (se avsnitt 4.8 Bivirkninger).

Nedsatt nyre- og leverfunksjon:

Det er ikke nødvendig å endre dosen for pasienter med nedsatt nyrefunksjon  .

På grunn av mulig økt risiko ved mild til moderat nedsatt leverfunksjon (se avsnitt 5.2 Farmakokinetiske egenskaper), bør opptrapping av dosen gjøres i henhold til individuell toleranse. Det foreligger ingen data for pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon.

Barn:

ARICEPT er ikke anbefalt brukt hos barn.

4.3. Kontraindikasjoner

Kjent hypersensitivitet til donepezilhydroklorid, piperidinderivater eller til noen av de øvrige innholdsstoffene i preparatet.

4.4. Advarsler og forsiktighetsregler

Behandlingen bør initieres og veiledes av  lege med erfaring i diagnostisering og behandling av Alzheimers demens. Diagnostisering bør gjøres i tråd med aksepterte retningslinjer (f.eks. DSM IV, ICD 10).Behandling skal bare igangsettes hvis en omsorgsperson er tilgjengelig og jevnlig kan monitorere legemiddelinntak for pasienten (se avsnitt 5.1. Farmakodynamiske egenskaper) Vedlikeholdsbehandling kan fortsette så lenge det foreligger terapeutisk gevinst for pasienten. Klinisk gevinst bør derfor revurderes jevnlig. Avslutning av behandlingen bør revurderes når det ikke lenger foreligger bevis for klinisk gevinst for pasienten. Individuell respons av donepezil kan ikke predikeres. Etter seponering vil pasientens funksjon falle tilbake til nivået pasienten ville hatt uten behandling.

Bruk av ARICEPT ved alvorlig Alzheimers demens, andre former for demens eller andre former for svekket hukommelse (f.eks aldersrelatert kognitiv nedsettelse) er ikke undersøkt.

Anestesi: Donepezilhydroklorid, som en kolinesterasehemmer, vil sannsynligvis forsterke effekten av suksameton under anestesi.

Kardiovaskulære tilstander: Kolinesterasehemmere kan på grunn av deres farmakologiske virkning, ha vagoton effekt på hjerterytmen (f.eks. bradykardi). Risikoen for denne effekten kan være spesielt viktig for pasienter med "sick sinus syndrom" eller andre supraventrikulære ledningsforstyrrelser som f.eks sinoatrialt eller atrioventrikulært blokk.

Det er rapportert synkope og kramper. Ved undersøkelse av slike pasienter bør mulighet for hjerteblokk og lang sinuspause vurderes.

Gastrointestinale tilstander: Pasienter med økt risiko for å utvikle ulcus, f.eks. pasienter med tidligere ulcus eller pasienter som samtidig behandles med NSAIDs, bør følges nøye med henblikk på symptomer. Studier med donepezilhydroklorid viste imidlertid ingen økning sammenlignet med placebo på insidensen av peptisk ulcus eller gastrointestinal blødning. 

Urogenitalia: Selv om det ikke er påvist i kliniske studier med donepezil, kan kolinomimetika muligens forårsake blæretømningsforstyrrelser. 

Nevrologiske tilstander: Kolinomimetika antas å ha et visst potensiale til å forårsake generaliserte krampeanfall. Kolinomimetika kan ha potensiale til å forverre eller forårsake ekstrapyramidale symptomer.  

Pulmonale tilstander: På grunn av kolinomimetisk effekt bør kolinesterasehemmere gis med forsiktighet til pasienter med kjent astma eller obstruktiv lungesykdom. 

Samtidig administrasjon av ARICEPT med andre acetylkolinesterase-inhibitorer, kolinerge agonister eller antagonister bør unngås.

Alvorlig nedsatt leverfunksjon: Det foreligger ingen data for pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon.

4.5. Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Donepezilhydroklorid og/eller noen av dets metabolitter inhiberer ikke metabolismen av teofyllin, warfarin, cimetidin, digoxin, tioridazin, risperidon, karbidopa/levodopa, sertralin eller ketokonazol i mennesker. Metabolismen av donepezilhydroklorid  er ikke påvirket av samtidig administrasjon av cimetidin, digoxin, tioridazin, risperidon, karbidopa/levodopa eller sertralin. In vitro studier har vist at cytokrom P450 isoenzymene 3A4 og i mindre grad 2D6 er involvert i metabolismen av donepezil. Interaksjonsstudier utført in vitro viser at ketokonazol og quinidin, som inhiberer henholdsvis CYP 3A4 og 2D6, inhiberer donepezilmetabolisme. Derfor kan slike og andre CYP3A4 inhibitorer som itraconazol og erytromycin, og CYP2D6 inhibitorer som fluoxetin, inhibere metabolismen av donepezil. I en studie på friske frivillige med ketokonazol ble gjennomsnittlig donepezilkonsentrasjon økt med ca. 30 %. Enzyminduserere som rifampicin, fenytoin, karbamazepin og alkohol, kan redusere nivåene av donepezil. Siden betydningen av en inhiberende eller induserende effekt ikke er kjent, bør slike kombinasjoner brukes med forsiktighet.

Donepezilhydroklorid har potensiale til å interferere med medikamenter med antikolinerg effekt. Det er også potensielt fare for synergistisk effekt ved samtidig behandling med medikamenter som suksinylkolin, andre neuromuskulære blokkere, suksameton, kolinerge agonister eller betablokkere som har effekt på hjertets ledningsevne. Interaksjoner med muskelrelaksantia med kolinerge egenskaper kan forekomme.

4.6. Graviditet og amming

Graviditet: Sikkerheten ved bruk under graviditet er ikke klarlagt da erfaring fra mennesker er utilstrekkelig. Dyrestudier viser reproduksjonstoksiske effekter (svak økning i antall dødfødsler og noe redusert postnatal overlevelse, se 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata) som indikerer en mulig risiko for humane fosterskader.

Preparatet skal derfor ikke brukes ved graviditet,

Amming:

Det er ukjent hvor mye donepezil som går over i morsmelk. Det er ikke klarlagt om barn som ammes kan påvirkes. Donepezil skal derfor ikke brukes under amming.

4.7. Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Alzheimers demens kan  medføre redusert evne til å kjøre bil og betjene maskiner. I tillegg kan donepezil medføre søvnighet, svimmelhet og muskelkramper, i hovedsak initialt eller ved økning av dosen. Pasientens evne til å kjøre bil eller betjene maskiner bør rutinemessig vurderes av behandlende lege.

4.8. Bivirkninger

De mest vanlige bivirkningene er diaré,  muskelkramper, tretthet, kvalme, brekninger og insomni.

Bivirkninger rapportert som mer enn isolerte tilfeller er listet nedenfor, klassifisert etter organsystem og hyppighet. Hyppighet er definert slik: vanlige (>1/100, <1/10),  mindre vanlige (>1/1.000,<1/100) og sjeldee (>1/10.000,<1/1.000)

4.9. Overdosering

Estimert median letal dose av donepezilhydroklorid etter administrasjon av en enkeltdose oralt til mus og rotter er henholdsvis 45 og 32 mg/kg, eller ca. 225 og 160 ganger høyere enn maksimalt anbefalte dose til menneske på 10 mg/dag. Doserelaterte tegn på kolinerg stimulering ble observert i dyr og omfattet redusert spontan bevegelse, skråstilt posisjon, stakkato gange, tåreflod, kloniske krampeanfall, respirasjonsdepresjon, spyttsekresjon, miose, fasikulasjon og lavere temperatur på kroppsoverflaten.

Overdosering med kolinesterasehemmer kan resultere i kolinerg krise karakterisert ved uttalt  kvalme, brekninger, spyttsekresjon, svette, bradykardi, hypotensjon, respirasjonsdepresjon, kollaps og krampeanfall. Økt muskelsvakhet er en mulighet og kan forårsake død hvis respirasjonsmuskulaturen er involvert.

Tertiære antikolinergika som atropin, kan brukes som antidot. Intravenøs atropinsulfat titrert til effekt anbefales; initial dose 1,0-2,0 mg i.v. med påfølgende dosering basert på klinisk respons. Atypisk respons på blodtrykk og hjerterytme er rapportert med andre kolinomimetika ved samtidig administrasjon av kvartære antikolinergika som glykopyrrolat. Det er ukjent om donepezilhydroklorid og/eller dets metabolitter  kan fjernes ved dialyse (hemodialyse, peritoneal dialyse eller hemofiltrasjon).

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1. Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Midler mot demens;

ATC-kode: N 06D A02 

Donepezilhydroklorid er en spesifikk og reversibel hemmer av acetylkolinesterase, som er den predominante kolinesterase i hjernen. Donepezilhydroklorid er in vitro en 1000 ganger mer potent hemmer av dette enzymet enn av butyrylkolinesterase som finnes hovedsakelig utenfor sentralnervesystemet.

I pasienter med Alzheimers demens som deltok i kliniske studier, medførte administrasjon av en daglig dose på 5 eller 10 mg av ARICEPT steady state inhibering  av acetylkolinesteraseaktivitet (målt i erytrocyttmembraner) på henholdsvis 63,6% og 77,3% målt etter dosering. Hemming av acetylkolinesterase (AChE) i røde blodlegemer er vist å  korrelere til endringer i ADAS-cog som er en skala for undersøkelse av kognitiv funksjon. Donepezilhydroklorids potensiale til å påvirke den underliggende neuropatologien er ikke blitt undersøkt. Donepezil kan derved ikke anses å ha effekt på progresjon av sykdommen.

Effekten av behandling med Aricept er studert i fire placebokontrollerte kliniske studier; to studier av 6 måneders varighet og to studier av ett års varighet.

I de kliniske undersøkelsene ble det utført en analyse etter avsluttet 6 måneders donepezilbehandling hvor man benyttet en kombinasjon av tre effektkriterier; ADAS-cog (et mål for kognitiv funksjon), "Clinician Interview Based Impression of Change with Caregiver Input" (et mål for global funksjon) og "Activities of Daily Living Subscale of the Clinical Dementia Rating Scale" (et mål for evne til samfunnsoppgaver, hjem, hobbyer og personlig pleie).

ARICEPT  viste en doseavhengig statistisk signifikant økning i prosent av pasienter som ble bedømt som respondere.

5.2. Farmakokinetiske egenskaper

Absorpsjon: Maksimal plasmakonsentrasjon oppnås ca.  3-4 timer etter oral dose. Plasmakonsentrasjonen og arealet under kurven øker proporsjonalt med dosen. Den terminale disposisjonshalveringstiden er ca. 70 timer. Steady state oppnås etter ca. 3 ukers behandling. Ved steady state vil stabile plasmakonsentrasjoner og farmakodynamisk aktivitet vise liten variasjon mellom doseringsintervallene. Samtidig matinntak påvirker ikke absorpsjonen.

Distribusjon: Plasmaproteinbindingen er ca. 95%. Plasmaproteinbindingen av den aktive metabolitten 6-O-desmetyldonepezil er ikke kjent. Distribusjon av donepezilhydroklorid til ulike vev er ikke helt fastslått. Imidlertid har man i en massebalansestudie utført hos friske frivillige menn,  sett at ca. 28 % av merket substans ikke er gjenfunnet 240 timer etter administrasjon av en enkelt dose av 5 mg ¹⁴C merket donepezilhydroklorid. Dette indikerer at donepezilhydroklorid og/eller dets metabolitter kan forbli i kroppen i mer enn 10 dager.

Metabolisme/Ekskresjon: Donepezilhydroklorid utskilles både uforandret i urin og  metaboliseres i noen grad via cytokrom P-450 systemet til flere metabolitter, hvor ikke alle er identifisert. Etter en enkelt dose av 5 mg ¹⁴C merket donepezilhydroklorid var plasmaradioaktivitet, uttrykt i prosent av administrert dose, tilstede primært som intakt donepezilhydroklorid (30%), 6-O-desmetyldonepezil (11 %- eneste metabolitt som viser lignende aktivitet som donepezilhydroklorid),  donepezil-cis-N-oksid (9%), 5-O-desmetyldonepezil (7%) og glukuronidkonjugatet av 5-O-desmetyldonepezil (3%). Totalt gjenfinnes ca. 57% av radioaktiviteten i urin (17% uomdannet donepezil) og 14,5% i fæces, hvilket indikerer biotransformasjon og renal ekskresjon som primære eliminasjonsveier. Det er ingen ting som tyder på at donepezilhydroklorid eller dets metabolitter har enterohepatisk kretsløp.

Halveringstid: Plasmakonsentrasjon av donepezil avtar med en halveringstid på ca. 70 timer.

Kjønn, rase eller røyking har ingen klinisk signifikant innflytelse på plasmakonsentrasjon av donepezilhydroklorid. Farmakokinetikken til donepezil er ikke formelt studert i friske eldre forsøkspersoner eller i Alzheimerpasienter. Gjennomsnittlige plasmakonsentrasjoner i pasienter var imidlertid tett sammenfallende med resultater i unge friske forsøkspersoner.

Pasienter med mild til moderat nedsatt leverfunksjon hadde økt donepezil steady state konsentrasjoner; gjennomsnittelig AUC med 48% og gjennomsnittelig C_max med 39% (se avsnitt 4.2 Dosering og administrasjonsmåte).

5.3. Prekliniske sikkerhetsdata

Omfattende testing i forsøksdyr har vist at denne forbindelsen medfører få bivirkninger utover den forventede farmakologiske effekten som er konsistent med  virkning som kolinerg stimulator (se avsnitt 4.9). Donepezil er ikke mutagent i bakterie- eller pattedyr-celle mutasjonstest. Enkelte klastogene effekter ble observert  in vitro. Ingen klastogene eller gentoksiske effekter ble observert i mikronukleus test på mus in vivo.  Langtidskarsinogenitetsstudier avdekket ingen spesiell risiko for mennesker.

Donepezilhydroklorid hadde ingen effekt på fertilitet hos rotter, og var ikke teratogent i rotter og kaniner, men hadde en svak effekt på dødfødsler og tidlig overlevelse når det ble gitt til drektige rotter i doser 50 ganger den maksimale humane doseringen (se avsnitt 4.6 Graviditet og amming).

6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1. Fortegnelse over hjelpestoffer

5 mg tablett

-Laktosemonohydrat, maisstivelse, mikrokrystallinsk cellulose, hydroksypropylcellulose og magnesiumstearat. Filmdrasjeringen inneholder talkum, makrogol 8000, hypromellose og titandioksid .

10 mg tablett

Laktosemonohydrat, maisstivelse, mikrokrystallinsk cellulose, hydroksypropylcellulose og magnesiumstearat. Filmdrasjeringen inneholder talkum, makrogol 8000, hypromellose, titandioksid og gult jernoksid.

6.2. Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3. Holdbarhet

3 år..

6.4. Oppbevaringsbetingelser

Skal ikke oppbevares over 30° C.      

6.5. Emballasje (type og innhold)

5 mg tabletter:

Tablettboks (HDPE) á 100 tabletter

Endose/enpac blister brett (PVC/Aluminium):

28 enpac, kalenderpakning, 98 enpac, kalenderpakning, 50 x 1 endosepakning

10 mg tabletter:

Tablettboks (HDPE) á 100 tabletter

Endose/enpac blister brett (PVC/Aluminium):

98 enpac kalenderpakning, 50 x 1 endosepakning

6.6. Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

Ingen spesielle forholdsregler

7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Pfizer AS, Strandveien 55, 1366 Lysaker

8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

5 mg: 96-3400

10 mg: 96-3401

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Første gang: 19.03.1998

Siste gang: 19.03.2003

10. OPPDATERINGSDATO

30.08.2005