1. LEGEMIDLETS NAVN

Zomig Nasal nesespray, oppløsning 5 mg/dose

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Zolmitriptan

Zomig Nasal 5 mg/dose inneholder zolmitriptan 50 mg/ml tilsvarende zolmitriptan 5 mg/dose.

Løsningen er bufret til pH 5.0. Beholderen er kun beregnet for engangsbruk.

For fullstendig oversikt over hjelpestoffer se pkt. 6.1.

3. LEGEMIDDELFORM

Nesespray, oppløsning

En klar, fargeløs til gul løsning. I glass ampulle inne i en enkeltdose nesespray beholder.

4. KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1. Indikasjoner

Akutt behandling av hodepinefasen ved migrene med eller uten aura.

4.2. Dosering og administrasjonsmåte

Anbefalt dosering med nesespray ved behandling av akutt migreneanfall er 5 mg.

Bør tas ved første tegn på migrenehodepine, men er effektivt også når den tas senere i forløpet.

Zomig nesespray gis som en enkeltdose i ett nesebor. Nesesprayen er et alternativ til vanlige tabletter og smeltetabletter, og kan være spesielt gunstig for pasienter som opplever kvalme og brekninger under migreneanfallet. Det er imidlertid verdt å merke seg at identiske doser av Zomig Nasal og Zomig tabletter ikke nødvendigvis gir identisk effekt (se avsnitt 5.1).

Dersom symptomene kommer tilbake i løpet av 24 timer etter initial respons, kan en andre dose tas. Ved behov for en andre dose, bør man vente minst 2 timer etter første dose. Hvis pasienten ikke responderer på den første dosen, er det lite sannsynlig at en andre dose vil gi effekt ved det samme migreneanfallet.

Preparatet skal ikke doseres mer enn 2 ganger i døgnet, og den totale døgndosen skal ikke overstige 10 mg.

Zomig Nasal har ikke indikasjon for profylaktisk behandling av migrene.

Barn (under 12 år):

Sikkerhet og klinisk effekt av Zomig Nasal nesespray er ikke vurdert hos barn. Zomig nasal nesespray anbefales derfor ikke til barn.

Ungdommer (12-17 år):

Sikkerhet og klinisk effekt av Zomig Nasal nesespray er ikke vurdert hos ungdommer. Zomig Nasal nesespray anbefales derfor ikke ungdom.

Eldre (> 65 år):

Sikkerhet og klinisk effekt er ikke dokumentert hos personer over 65 år, og preparatet anbefales derfor ikke til denne aldersgruppen.

Nedsatt leverfunksjon:

Dosejustering er ikke nødvendig for pasienter med lett til moderat nedsatt leverfunksjon. For pasienter med sterkt nedsatt leverfunksjon anbefales en maksimaldose på 5 mg i døgnet.

Nedsatt nyrefunksjon:

Dosejustering er ikke nødvendig ved kreatininclearance over 15 ml/min.

(Se pkt. 4.3. Kontraindikasjoner og 5.2 Farmakokinetikk.)

Interaksjoner som krever dosejustering (se 4.5)

Anbefalt maksimumsdoser er 5 mg per døgn for pasienter som tar MAO-A-hemmere, cimetidine eller spesifikke hemmere av CYP 1A2, som for eksempel fluvoksamin og kinoloner (f.eks. ciprofloksacin).

4.3. Kontraindikasjoner

Kjent overfølsomhet overfor zolmitriptan eller noen av de andre innholdsstoffene i produktet.

Moderat eller alvorlig hypertensjon eller ved ukontrollert mild hypertensjon.

Klassen 5-HT_IB/1D reseptoragonister har vært assosiert med koronar vasospasme, og av den årsak er pasienter med iskemisk hjertesykdom ekskludert fra kliniske studier.

Zomig Nasal anbefales derfor ikke til pasienter som har hatt hjerteinfarkt eller har iskemisk hjertesykdom, har koronar vasospasme (Prinzmetals angina) perifer karsykdom, pasienter som har symptomer eller tegn som svarer til iskemisk hjertesykdom.

Samtidig bruk av ergotamin, derivater av ergotamin (inklusive metysergid), og andre 5-HT_IB/1D reseptoragonister er kontraindisert (se 4.5).

Pasienter med cerebrovaskulær sykdom eller transitoriske iskemiske anfall (TIA) i anamnesen.

Pasienter med kreatininclearance under 15 ml/min.

4.4. Advarsler og forsiktighetsregler

Preparatet skal kun gis til pasienter hvor en klar migrenediagnose er stillet. Andre alvorlige nevrologiske lidelser bør utelukkes før man behandler pasienter med nydiagnostisert migrene eller migrenepasienter med atypiske symptomer. Zolmitriptan bør ikke brukes ved hemiplegisk, basilaris- eller oftalmoplegisk migrene. Migrenepasienter kan ha risiko for visse cerebrovaskulære hendelser. Hjerneblødning, subaraknoidalblødning, slag og andre cerebrovaskulære hendelser er rapportert hos pasienter som behandles med 5HT_1B/1D reseptoragonister.

Bør ikke administreres til pasienter med symptomgivende Wolff-Parkinson-White syndrom eller arytmier forårsaket av andre ledningsforstyrrelser.

5-HT_1B/ID reseptoragonister har i meget sjeldne tilfeller vært assosiert med koronar vasospasme, angina pectoris og hjerteinfarkt. Pasienter med risikofaktorer for iskemisk hjertesykdom (f.eks. røyking, hypertensjon, hyperlipidemi, diabetes mellitus, arvelig predisponert) bør utredes før behandling med zolmitriptan startes. (Se 4.3) Man bør være spesielt oppmerksom på postmenopausale kvinner og menn over 40 år med disse risikofaktorene. En slik evaluering identifiserer imidlertid ikke alle pasienter med hjertesykdom, og i svært sjeldne tilfeller har alvorlige kardiale hendelser oppstått hos pasienter uten underliggende kardiovaskulær sykdom.

Som for andre 5-HT_1B/ID reseptoragonister, er tunghets-, spennings- eller trykkfølelse over prekordium observert etter behandling med zolmitriptan (se 4.8). Hvis pasienten får brystsmerter eller symptomer som kan tyde på iskemisk hjertesykdom, bør det ikke tas flere doser zolmitriptan før en passende utredning er gjort.

Som for andre 5-HT_1B/1D reseptoragonister er det sett en forbigående økning i det systemiske blodtrykket hos pasienter med eller uten hypertensjon i anamnesen. I sjeldne tilfeller har disse økningene i blodtrykket vært forbundet med signifikante kliniske hendelser.

Den anbefalte dosen med zolmitriptan skal ikke overstiges.

Uønskede effekter kan opptre hyppigere ved samtidig bruk av triptaner og urtepreparater som inneholder Johannesurt (Hypericum perforatum).

Serotonin syndrom (inkludert endret mental status, autonom ustabilitet og neuromuskulære abnormaliteter) har blitt rapportert ved samtidig behandling med triptaner og selektive serotonin reopptakshemmere (SRRI) eller serotonin noradrenalin reopptakshemmere (SNRI). Disse reaksjonene kan være alvorlige. Dersom samtidig behandling med zolmitriptan og SSRI eller SNRI er klinisk indikert, anbefales nøye observasjon av pasienten, spesielt ved oppstart av behandling, ved doseøkninger eller ved tilleggelse av annet serotonergt medikament (se avsnitt 4.5).

Langvarig inntak av ethvert smertestillende legemiddel til bruk mot hodepine, kan medføre en forverring av hodepinen (MOH – medication–overuse headache). Dersom denne situasjonen oppstår eller mistenkes, bør lege kontaktes og behandling seponeres. Ved overforbruk av smertestillende bør diagnosen MOH mistenkes dersom pasienter har daglig hodepine til tross for (eller på grunn av) regelmessig inntak av smertestillende tabletter for hodepine.

4.5. Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Kliniske interaksjonsstudier har vært gjort med koffein, ergotamin, dihydroergotamin, paracetamol, metoklopramid, pizotifen, fluoksetin, rifampicin og propranolol. Det ble ikke funnet klinisk relevante forskjeller i de farmakokinetiske parametre for zolmitriptan eller den aktive metabolitten.

Data fra friske frivillige tyder ikke på klinisk signifikant interaksjon mellom zolmitriptan og ergotamin. Imidlertid er det teoretisk en økt risiko for spasmer i koronarkar. Samtidig tilførsel er derfor kontraindisert. Det bør gå minst 24 timer etter tilførsel av legemiddel inneholdende ergotamin før zolmitriptan administreres. Omvendt bør det gå minst 6 timer etter tilførsel av zolmitriptan før legemiddel inneholdende ergotamin administreres (se 4.3. Kontraindikasjoner)

Administrering av moklobemid, en spesifikk MAO-A hemmer, ga en liten økning (26 %) i AUC for zolmitriptan, og en 3-foldig økning i AUC for den aktive metabolitten. Som en følge av dette, anbefales en maksimaldose på 5 mg zolmitriptan i døgnet til pasienter som bruker MAO-A hemmer. Preparatene bør ikke brukes samtidig hvis moklobemid gis i høyere doser enn 300 mg pr. døgn.

Etter administrering av cimetidin, en generell P450 hemmer, økte halveringstiden for zolmitriptan med 44% og AUC økte med 48%. I tillegg ble halveringstiden og AUC for den aktive N-desmetyl metabolitten (183C91) fordoblet. For pasienter som står på behandling med cimetidin anbefales en maksimaldose av zolmitriptan på 5 mg i døgnet. Basert på den totale interaksjonsprofilen, kan interaksjon med spesifikke hemmere av CYP 1A2 ikke utelukkes. Derfor anbefales samme dosereduksjon for zolmitriptan ved samtidig behandling med preparater i denne gruppen, slik som fluvoksamin og kinoloner (f. eks. ciprofloksacin).

Selegilin (en MAO-B hemmer) og fluoksetin (et SSRI) ga ingen farmakokinetiske interaksjoner med zolmitriptan. Likevel finnes det rapporter som beskriver pasienter med symptomer forenlig med serotonin syndrom (inkludert endret mental status, autonom ustabilitet og neuromuskulære abnormaliteter) ved samtidig bruk av selektive serotoninreopptakshemmere (SSRI) eller serotonin noradrenalin reopptakshemmere (SNRI) og zolmitriptan (se avsnitt 4.4).Som for andre 5-HT_IB/1D reseptoragonister, kan zolmitriptan forsinke absorpsjonen av andre legemidler.

Absorpsjon og farmakokinetikk for nesesprayen endres ikke ved forutgående bruk av xylometazolin.

4.6. Graviditet og amming

Graviditet: Sikkerhet for zolmitriptan hos gravide kvinner er ikke klarlagt. Dyreforsøk viser ikke tegn på direkte teratogen effekt. Imidlertid har visse funn i embryotoksisitetsstudier antydet en effekt på overlevelsesevnen til embryet. Preparatet bør kun benyttes hos gravide, dersom nytte av behandlingen anses å rettferdiggjøre mulig risiko for fosteret.

Amming: Studier viser at zolmitriptan passerer over i morsmelk hos diegivende dyr. Opplysninger om overgang i human melk foreligger ikke. Forsiktighet må utvises ved eventuell bruk av zolmitriptan hos ammende. Amming bør unngås de første 24 timer etter inntak, for å minimere eksponeringen av barnet.

4.7. Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Hos en liten gruppe friske frivillige så man ingen signifikant påvirkning av prestasjonsevnene i psykomotoriske tester ved doser opp til 20 mg. Forsiktighet anbefales for pasienter som kjører bil eller betjener maskiner, da trøtthet og andre symptomer kan opptre ved et migreneanfall.

4.8. Bivirkninger

Bivirkningene er vanligvis milde til moderate, av forbigående og ikke alvorlig natur og opphører oftest spontant uten spesielle tiltak. Eventuelle bivirkninger kommer vanligvis i løpet av de 4 første timene etter at dosen er inntatt, og forekommer ikke hyppigere ved gjentatt dosering.

Følgende definisjoner angir frekvensen av bivirkningene:

Svært vanlig (≥ 1/10); vanlig (≥ 1/100, <1/10), mindre vanlig (≥ 1/1000, <1/100), sjeldne (≥ 1/10000, <1/1000), svært sjeldne (<1/10000).

Innenfor hver frekvensgruppering, presenteres bivirkningene etter avtagende alvorlighetgrad.

Følgende bivirkninger har vært rapportert ved bruk av zolmitriptan:

Svært vanlige (≥1/10):CNS: Smaksforstyrrelser.

Vanlige (>1/100, <1/10):

CNS:Unormal eller forstyrret sansefornemmelse, svimmelhet, hodepine, hyperestesi, parestesi, trøtthet, varmefølelse,

Kardiovaskulære:Palpitasjoner.

Sykdommer i respirasjonsystemet: Neseblod, ubehag følelse i nesen.

Gastrointestinale:Magesmerter, kvalme, brekninger, munntørrhet.

Muskel/skjelett:Muskelsvakhet, myalgi.

Generelle:Asteni, tyngdefølelse, tranghetsfølelse, smerte eller trykkende følelse i strupe, hals, ekstremiteter eller bryst.

Mindre vanlige (>1/1000, <1/100):

Sirkulatoriske:Takykardi, lett blodtrykksstigning. Forbigående stigninger i det systemiske blodtrykket

Sykdommer i nyre og urinveier:Polyuri, økt hyppighet av vannlating

Sjeldne (>1/10.000, <1/1000):

Immunologiske:Overfølsomhetsreaksjoner inkludert urtikaria, angioødem og anafylaktiske reaksjoner.

Svært sjeldne (<1/10.000):

Sirkulatoriske:Hjerteinfarkt,angina pectoris og koronar vasospasme.

Gastrointestinale:Iskemi eller infarkt (f.eks intestinal iskemi, intestinal infarkt, miltinfarkt), som kan ses i form av blodig diaré eller abdominale smerter.

Sykdommer i nyre og urinveier:Trengende vannlating.

Noen av symptomene kan være relatert til selve migreneanfallet.

4.9. Overdosering

Hos frivillige forsøkspersoner gitt en enkeltdose på 50 mg zolmitriptan var døsighet hyppig forekommende.

Halveringstiden er 2 ½ - 3 timer (se pkt. 5.2 Farmakokinetikk). Det er derfor nødvendig å holde pasienter med overdose av zolmitriptan under observasjon i minst 15 timer, eller til symptomer på overdosering opphører.

Det finnes ingen spesifikk antidot til zolmitriptan. I tilfelle alvorlig forgiftning, anbefales intensiv medisinsk overvåkning, inkludert sikring av frie luftveier, tilfredsstillende ventilering og oksygenering, samt kardiovaskulær overvåkning.

Eventuell effekt av hemodialyse og peritoneal dialyse på serumkonsentrasjonen av zolmitriptan er ukjent.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1. Farmakodynamiske egenskaper

ATC-kode: N02C C03

Zolmitriptan er vist å være en selektiv agonist for 5-HT_1B/1Dreseptorer som medierer vaskulær kontraksjon. Zolmitriptan har høy affinitet til 5-HT_1B/1Dreseptorer, men med liten bindingsevne til 5-HT_1Areseptorer. Zolmitriptan har ingen signifikant affinitet til eller farmakologisk aktivitet på andre 5-HT reseptorer av subtypene 5-HT₂, 5-HT₃, 5-HT₄. Det samme gjelder adrenerge, histaminerge, muskarinerge eller dopaminerge reseptorer.

I dyremodeller gir zolmitriptan vasokonstriksjon av arteria carotis. Dyreeksperimentelle studier tyder på at zolmitriptan inhiberer både sentral og perifer aktivitet i trigeminusnerven. Dette medfører at frisetting av neuropeptidene calcitonin gen relatert peptid (CGRP), vasoaktivt intestinalt protein (VIP) og substans P inhiberes.

I en klinisk studie for Zomig Nasal som inkluderte over 1300 migrenepasienter som ble behandlet for opptil 3 migrene anfall, oppnådde man for de pasientene som fikk 5 mg/dose, 2 timer etter administrering en reduksjon av hodepine fra kraftig/moderat til mild/ingen ved 70% av anfallene og smertefrihet ble oppnådd i 36% av anfallene. De tilsvarende tallene for placebo var hhv. 31% og 8%. Statistisk signifikant initiell effekt på hodepine ble sett allerede etter 15 minutter. Som følge av ulik farmakokinetisk profil for oral og nasal formulering, vil pasienter med nesespray kanskje ikke oppnå tilstrekkelig effekt ved senere tidspunkt sammenlignet med samme dose tabletter. Andelen pasienter som opplevde bivirkninger økte med økende dosering (se avsnitt 4.8).

Zolmitriptan, administrert som tabletter, har sammenlignbar effekt ved behandling av migrene så vel med som uten aura, samt ved menstruasjonsrelatert migrene. Det er ikke dokumentert at zolmitriptan, administrert som tabletter, kan forhindre migrenehodepine når det tas i aurafasen. Zomig Nasal bør derfor tas i hodepinefasen.

En kontrollert klinisk studie med 696 ungdommer med migrene kunne ikke vise at zolmitriptan tabletter i doser på 2, 5 mg, 5 mg og 10 mg var bedre enn placebo. Effekt kunne ikke bekreftes.

5.2. Farmakokinetiske egenskaper

Zolmitriptan gitt som nesespray absorberes raskt og gjenfinnes i plasma innen 5 minutter etter dosering. En del av dosen absorberes direkte via nese/svelgrommet. Den individuelle farmakokinetiske profilen av zolmitriptan etter nesespray administrering viser tydelig to toppunkt 0,5 til 5 timer etter administrasjon. Median Tmax er ca 2 timer. 40% av Cmax oppnås innen 15 minutter når zolmitriptan nesespray administreres til friske frivillige.

Zolmitriptan metaboliseres ved CYP1A2, og danner en aktiv metabolitt, N-desmetylzolmitriptan (183C91). Den aktive metabolitten metaboliseres videre via MAO-A. For 183C91 er median Tmax litt senere (ca 5 timer etter doser på 5 mg). Plasmakonsentrasjonen av zolmitriptan og metabolitten 183C91 opprettholdes i opptil 6 timer, der gjennomsnittlig konsentrasjon etter 6 timer er ca 40% av Cmax for zolmitriptan og 60% av Cmax for 183C91.

Eliminasjon av zolmitriptan og den aktive metabolitten 183C91 er sammenlignbar for oral og intranasal administrering, gjennomsnittlig halveringstid er ca 3 timer. Biotilgjengeligheten ved intranasal administrering er 102% sammenlignet med peroralt inntak.

Zolmitriptan absorberes hurtig og godt (minst 64%) etter peroralt inntak hos mennesker. Den absolutte biotilgjengeligheten av morsubstansen er ca. 40%.

Det finnes en aktiv N-desmetyl metabolitt (183C91), som også er en 5-HT_1B/1Dreseptoragonist, og som i dyrestudier har vist 2 - 6 ganger høyere potens enn zolmitriptan.

Absorpsjonen av zolmitriptan er uavhengig av samtidig matinntak. Det er ingen holdepunkter for akkumulering ved gjentatt dosering ved peroralt inntak.

Plasmakonsentrasjonen av zolmitriptan og dets metabolitter er lavere de 4 første timene etter oralt inntak under et migreneanfall sammenlignet med en migrenefri periode. Dette tyder på forsinket absorpsjon, noe som kan forklares med forsinket magesekkstømming ved migreneanfall.

Zolmitriptan elimineres hovedsakelig via metabolisering i leveren fulgt av ekskresjon av metabolittene i urinen. Det er 3 hovedmetabolitter: indoleddiksyre metabolitten (hovedmetabolitt i plasma og urin), N-oksid- og N-desmetyl-analogene. N-desmetyl metabolitten er den eneste farmakologisk aktive metabolitten. Plasmakonsentrasjonen av N-desmetylmetabolitten er omtrent halvparten av modersubstansens, og den bidrar sannsynligvis til den terapeutiske effekten. Over 60% av en enkeltdose skilles ut i urinen (hovedsakelig som indoleddiksyre metabolitt), mens ca. 30% utskilles uforandret i fæces.

Nesespray og konvensjonelle tabletter har sammenlignbar plasmakonsentrasjon og farmakokinetikk for zolmitriptan og de tre hovedmetabolittene.

Etter intravenøs injeksjon er gjennomsnittlig plasmaclearance ca 10 ml/kg/min. Omlag en fjerdedel av dette er renal clearance. Renal clearance er større enn den glomerulære filtrasjonen, noe som tyder på renal tubulær sekresjon. Distribusjonsvolumet etter intravenøs administrasjon er ca. 2,4 l/kg og plasmaproteinbindingen av zolmitriptan og N-desmetylmetabolitten er ca. 25 %. Zolmitriptan har en gjennomsnittlig eliminasjons halveringstid på ca. 2,5-3 timer. Halveringstiden for metabolittene er tilsvarende, noe som tyder på at utskillelsen er begrenset av dannelseshastigheten.

Renal clearance av zolmitriptan og metabolittene ble redusert (7-8 ganger) hos pasienter med moderat til alvorlig nedsatt nyrefunksjon i forhold til friske frivillige. AUC for zolmitriptan og den aktive metabolitten ble kun moderat forhøyet (16 % respektive 35 %) med 1 times økning i halveringstid til 3 -3,5 timer. Verdiene er innenfor de verdier som ble sett hos friske individer.

Ved nedsatt leverfunksjon reduseres metabolismen av zolmitriptan proporsjonalt med reduksjonen i leverfunksjon. AUC og Cmax økte med henholdsvis 226% og 50%, og halveringstiden ble forlenget til 12 timer i pasienter med alvorlig leversykdom sammenlignet med friske personer. Eksponering for metabolittene, inkludert den aktive metabolitten, ble minsket.

Farmakokinetikken for zolmitriptan hos eldre friske individer liknet farmakokinetikken hos yngre friske frivillige.

5.3. Prekliniske sikkerhetsdata

I toksisitetsstudier etter singel- eller gjentatt dosering ble prekliniske effekter kun observert ved doser som langt overstiger maksimal human eksponering.

Funn fra in vitro og in vivo gentoksisitetsstudier viser at gentoksiske effekter ikke kan forventes ved vanlig klinisk bruk.

Ingen tumorer relevante for den kliniske anvendelsen ble sett ved karcinogenisitetsstudier hos mus og rotte.

Som for andre 5-HT_IB/1Dreseptoragonister, bindes zolmitriptan til melanin.

6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1. Fortegnelse over hjelpestoffer

Sitronsyre, dinatriumfosfat (dihydrat eller dodekahydrat), renset vann.

6.2. Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3. Holdbarhet

30 mnd.

6.4. Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares ved høyst 25ºC.

6.5. Emballasje (type og innhold)

Ph Eur Type I glass med klorbutyl gummipropp i en endoseenhet som består av en beholder, en spraypumpe og en beskyttelseshette.

Pakning: 6 x 0,1 ml endosespraybeholder.

6.6. Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

Beskyttelseshetten må ikke fjernes før like før bruk. Se pakningsvedlegget for nærmere opplysninger.

7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

AstraZeneca AS, Oslo

8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

01-8594

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

10.05.02.

10. OPPDATERINGSDATO

23.12.2009