1. LEGEMIDLETS NAVN

Spiriva 18 mikrogram inhalasjonspulver, hard kapsel

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hver kapsel inneholder 22,5 mikrogram tiotropiumbromidmonohydrat ekvivalent med 18 mikrogram tiotropium.

En levert dose (dosen som forlater munnstykket på inhalatoren HandiHaler) er 10 mikrogram tiotropium.

Hjelpestoff: Laktosemonohydrat

For fullstendig liste over hjelpestoffer se pkt. 6.1.

3. LEGEMIDDELFORM

Inhalasjonspulver, hard kapsel.

Lys grønn hard kapsel med produktkoden TI 01 og firmalogo.

4. KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1. Indikasjoner

Tiotropium er indisert som bronkodilaterende vedlikeholdsbehandling for å lindre symptomer hos pasienter med kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS).

4.2. Dosering og administrasjonsmåte

Anbefalt dosering av tiotropiumbromid er inhalasjon av innholdet i én kapsel én gang pr. døgn ved hjelp av HandiHaler, til samme tid hver dag.

Anbefalt dosering bør ikke overskrides.

Tiotropiumbromid kapsler må ikke svelges.

Tiotropiumbromid skal inhaleres kun ved hjelp av inhalatoren HandiHaler.

Bruksanvisning

	Følg nøye legens anvisninger for bruk av Spiriva. HandiHaler er spesielt utviklet til inhalasjon av Spiriva og må ikke brukes til andre legemidler. Du kan bruke HandiHaler i inntil ett år.
	HandiHaler 1. Beskyttelseshette 2. Munnstykke 3. Underdel 4. Knapp til å stikke hull i kapselen med 5. Kapselkammer

	1. For å åpne beskyttelseshetten, trykk den grønne knappen (4) helt inn og gi slipp.
	2. Åpne beskyttelseshetten helt ved å trekke den oppover. Åpne deretter munnstykket ved å trekke det oppover.
	3. Ta en Spiriva kapsel ut av pakningen (kun umiddelbart før bruk) og plasser den i kammeret (5) som vist på figuren. Det spiller ingen rolle hvilken ende av kapselen som vender ned i kammeret.
	4. Lukk munnstykket godt igjen til du hører et klikk. Beskyttelseshetten skal fortsatt være åpen.
	5. Hold HandiHaler-inhalatoren slik at munnstykket vender opp. Trykk den grønne knappen (4) helt inn kun én gang og slipp den så helt. Det er nå stukket hull i kapselen slik at pulveret kan inhaleres.
	6. Pust godt ut. OBS! Det er viktig at du ikke puster ut gjennom munnstykket.

7. Før HandiHaler til munnen og lukk leppene fast om munnstykket. Hold hodet opprett og trekk pusten langsomt og dypt inn, men likevel så raskt at du hører eller føler kapselen vibrere. Trekk pusten inn til lungene føles helt fulle, hold pusten så lenge det føles behagelig og ta samtidig HandiHaler bort fra munnen. Pust rolig ut etter inhalasjonen og pust detter normalt igjen. Gjenta pkt. 6 og 7 for å tømme kapselen helt.

8. Åpne munnstykket igjen. Tøm ut den tomme kapselen og kast den. Lukk munnstykket og beskyttelseshetten før du legger fra deg din HandiHaler-inhalator.

Rengjøring av HandiHaler:

Rengjør HandiHaler 1 gang i måneden. Åpne beskyttelseshetten og munnstykket. Åpne deretter underdelen ved å løfte opp knappen (4). Skyll hele inhalatoren med varmt vann for å fjerne pulverrester. Tørk inhalatoren ved å tømme ut vann på et mykt papir og la HandiHaler deretter lufttørke med beskyttelseshetten, munnstykket og underdelen åpen. Det tar 24 timer å lufttørke inhalatoren, så rengjør den umiddelbart etter bruk slik at den er klar til neste dose. Utsiden av munnstykket kan ved behov rengjøres med et fuktig (ikke vått) mykt papir.

Hvordan kapslene tas ut av pakningen:

	A. Del blisterarket i to ved å rive langs perforeringen
	B. Hold i fliken og trekk folien tilbake inntil en kapsel er fullt synlig (gjøres umiddelbart før bruk). Trekk av folien kun for én kapsel av gangen. Hvis neste kapsel utilsiktet utsettes for luft, må denne kapselen kastes.

C. Ta ut kapselen.

Spiriva kapsler inneholder kun en liten mengde pulver, derfor er kapselen bare delvis fylt.

Spesielle pasientgrupper:

Eldre pasienter kan bruke tiotropiumbromid i anbefalt dose.

Pasienter med nedsatt nyrefunksjon kan bruke tiotropiumbromid i anbefalt dose. For pasienter med moderat til alvorlig nedsatt nyrefunksjon (creatininclearance ≤ 50 ml/min) se 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler og 5.2 Farmakokinetiske egenskaper.

Pasienter med nedsatt leverfunksjon kan bruke tiotropiumbromid i anbefalt dose (se 5.2 Farmakokinetiske egenskaper).

Barn: Sikkerhet og effekt av tiotropiumbromid inhalasjonspulver hos barn er ikke klarlagt. Preparatet bør derfor ikke brukes til pasienter under 18 år.

4.3. Kontraindikasjoner

Tiotropiumbromid inhalasjonspulver er kontraindisert hos pasienter med overfølsomhet overfor tiotropiumbromid, atropin eller dets derivater, f eks ipratropium eller oxitropium eller overfor hjelpestoffet laktosemonohydrat som inneholder melkeprotein.

4.4. Advarsler og forsiktighetsregler

Tiotropiumbromid er en bronkodilatator til vedlikeholdsbehandling en gang pr. døgn. Legemidlet skal ikke brukes til innledende behandling av akutte episoder av bronkospasme, f eks til behandling ved behov.

Akutte hypersensitivitetsreaksjoner kan forekomme etter administrering av tiotropiumbromid inhalasjonspulver.

På grunn av den anikolinerge effekten, skal tioptropiumbromid brukes med forsiktighet hos pasienter med trangvinkelglaukom, prostatahyperplasi eller blærehalsobstruksjon (se pkt. 4.8 Bivirkninger).

Legemidler som inhaleres kan forårsake inhalasjonsindusert bronkospasme.

Hos pasienter med moderat til alvorlig nedsatt nyrefunksjon (creatininclearance ≤ 50 ml/min) øker plasmakonsentrasjonen når nyrefunksjonen reduseres. Tiotropiumbromid skal derfor kun brukes til disse pasientene hvis den forventede nytten av behandlingen oppveier den potensielle risikoen. Det er ingen erfaring over lang tid hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (se 5.2 Farmakokinetiske egenskaper).

Pasientene bør advares mot å få pulveret i øynene. De bør informeres om at dette kan utløse eller forverre trangvinkelglaukom, gi øyesmerter eller ubehag, forbigående tåkesyn, halo eller fargefenomen sammen med røde øyne som følge av økt blodtilførsel i konjunktiva eller ødem i kornea. Hvis symptomer på trangvinkelglaukom skulle oppstå, skal pasienten slutte å bruke tiotropiumbromid og kontakte lege umiddelbart. 

Munntørrhet, som er observert ved antikolinerg behandling, kan over lengre tid forårsake karies.

Tiotropiumbromid skal ikke brukes oftere enn én gang pr. døgn (se 4.9 Overdosering).

Spiriva kapsler inneholder 5,5 mg laktosemonohydrat.

4.5. Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Selv om ingen formelle interaksjonsstudier er utført, har tiotropiumbromid inhalasjonspulver vært brukt samtidig med andre legemidler uten kliniske tegn på legemiddelinteraksjoner. Disse omfatter adrenerge bronkodilatatorer, metylxantiner, perorale- og inhalasjons-steroider, vanligvis brukt ved behandling av KOLS.

Samtidig administrering av tiotropiumbromid og andre antikolinerge legemidler er ikke undersøkt og anbefales derfor ikke.

4.6. Graviditet og amming

For tiotropiumbromid foreligger ingen kliniske data på bruk under graviditet. Dyrestudier har vist reproduksjonstoksiske effekter i forbindelse med toksiske effekter hos mordyret (se pkt. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata). Mulig risiko for mennesker er ukjent. Spiriva skal derfor kun brukes under graviditet hvis strengt nødvendig.

Det er ukjent hvorvidt tiotropiumbromid utskilles i human brystmelk. Til tross for at studier på gnagere har vist at tiotropiumbromid kun utskilles i liten mengde i brystmelk, anbefales ikke Spiriva ved amming. Tiotropiumbromid er en langtidsvirkende substans. Ved avgjørelse om hvorvidt man skal fortsette/ avbryte amming eller fortsette/avbryte behandling med Spiriva bør fordelen ved å amme barnet og fordelen ved å behandle kvinnen med Spiriva tas i betraktning.

4.7. Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Det er ikke gjort undersøkelser vedrørende påvirkning av evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner. Svimmelhet, tåkesyn eller hodepine kan påvirke evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner. 

4.8. Bivirkninger

Generelt

Mange av de angitte bivirkningene kan tilskrives Spirivas antikolinerge egenskaper.

b) Tabell over bivirkninger

Frekvensen angitt for bivirkningene nedenfor er basert på insidensen av bivirkninger (dvs. hendelser tilskrevet tiotropiumbromid) observert i tiotropiumgruppen (9149 pasienter) i 26 samlede placebokontrollerte kliniske studier med behandlingsvarighet fra fire uker til fire år.

Frekvensene er definert etter følgende konvensjon:

Svært vanlige (≥1/10), vanlige (≥1/100 til <1/10), mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100), sjeldne (≥1/10 000 til <1/1000), svært sjeldne (<1/10 000), ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data).

*ingen hendelser tilskrevet tiotropium hos 9149 pasienter behandlet med tiotropium. Hendelsene anses likevel som bivirkninger som kan forekomme ved bruk av tiotropium.

c) Informasjon om alvorlige og/eller vanlige bivirkninger

I kontrollerte kliniske studier var antikolinerge bivirkninger rapportert å være de vanlige bivirkningene, slik som munntørrhet som forekom hos ca. 4 % av pasientene. I 26 kliniske utprøvinger førte munntørrhet til seponering av behandlingen hos 18 av 9149 behandlede pasienter (0,2 %).

Alvorlige uønskede hendelser som skyldes antikolinerge effekter omfatter glaukom, forstoppelse og intestinal obstruksjon inkl. paralytisk ileus så vel som urinretensjon.

Tilleggsinformasjon om spesielle populasjoner

Økt insidens av antikolinerge effekter kan forekomme med økende alder.

4.9. Overdosering

Høye doser tiotropiumbromid kan føre til antikolinerge symptomer.

Det forekom imidlertid ingen systemiske antikolinerge bivirkninger etter en enkelt inhalert dose på inntil 340 mikrogram tiotropiumbromid hos friske forsøkspersoner. Dessuten fant man ingen relevante bivirkninger, bortsett fra munntørrhet, ved 7 dagers dosering med inntil 170 mikrogram tiotropiumbromid til friske forsøkspersoner. I en studie med gjentatt dosering til KOLS-pasienter med en maksimal daglig dose på 43 mikrogram tiotropiumbromid i fire uker ble ingen signifikante bivirkninger observert.

Akutt forgiftning ved utilsiktet oralt inntak av tiotropiumbromid kapsler er usannsynlig på grunn av lav oral biotilgjengelighet.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1. Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Antikolinergikum, ATC-kode: R03B B04

Tiotropiumbromid er en langtidsvirkende spesifikk muskarin reseptorantagonist, i klinisk medisin oftest kalt antikolinergikum. Ved binding til de muskarine reseptorene i bronkienes glatte muskulatur, hemmer tiotropiumbromid de kolinerge effektene (bronkokonstriksjon) av acetylcholin som frigjøres fra parasympastiske nerveender. Tiotropiumbromid har lik affinitet til subtypene av muskarine reseptorer, M₁ til M₅. I luftveiene viser tiotropiumbromid kompetitiv og reversibel antagonisme til M₃-reseptorene, som fører til relaksering. Effekten var doseavhengig og varte i mer enn 24 timer. Den langvarige effekten skyldes sannsynligvis den svært langsomme frisettingen fra M₃-reseptorene, med fremvisning av en signifikant lengre dissosiasjonshalveringstid enn ipratropium. Som et N-kvartært antikolinergikum er tiotropiumbromid lokalt (bronko-)selektivt når det administreres ved inhalasjon og viser en akseptabel terapeutisk bredde før systemiske antikolinerge effekter forekommer. Bronkodilatasjonen er primært en lokal effekt (i luftveiene), ikke en systemisk.

Dissosiasjonen fra M₂-reseptorene er raskere enn fra M₃, som i funksjonelle in vitro studier fremkalte (kinetisk kontrollert) reseptor subtype selektivitet for M₃ over M₂. Den kraftige effekten og langsomme reseptordissosiasjonen kan korreleres klinisk til signifikant og langvarig bronkodilatasjon hos pasienter med KOLS.

Elektrofysiologi: I en spesifikk QT-studie med 53 friske frivillige, viste Spiriva 18 mikrogram og 54 mikrogram (dvs. tre ganger terapeutisk dose) i 12 dager ingen signifikant forlengelse av QT-intervallene i EKG.

Det kliniske studieprogrammet inkluderer fire studier over ett år og to studier over 6 måneder, alle randomiserte og dobbel blinde, som totalt omfattet 2663 pasienter (1308 fikk tiotropiumbromid). Studiene som gikk over ett år besto av to placebo-kontrollerte studier og to studier med en aktiv kontroll (ipratropium). De to 6-måneders studiene var både salmeterol- og placebo-kontrollerte. Lungefunksjon og helserelaterte parametre som dyspné, eksaserbasjoner og livskvalitet ble studert.

I ovennevnte studier fant man at tiotropiumbromid, gitt en gang daglig, ga en signifikant bedring i lungefunksjonen (forsert ekspiratorisk volum over ett sekund, FEV₁ og forsert vitalkapasitet, FVC) innen 30 minutter etter første dose. Virkningen vedvarte i 24 timer. Farmakodynamisk steady state ble nådd i løpet av en uke. Vanligvis ble maksimal bronkodilatasjon observert fra tredje dag. Tiotropiumbromid ga en signifikant bedring i PEFR (peak expiratory flow rate) morgen og kveld, målt ved pasientenes daglige registreringer. Den bronkodilaterende effekten av tiotropiumbromid vedvarte over en ettårs behandlingsperiode uten tegn til toleranseutvikling.

En randomisert, placebo-kontrollert klinisk studie av 105 KOLS-pasienter viste at bronkodilatasjonen vedvarte over hele doseringsintervallet på 24 timer sammenlignet med placebo, uavhengig av om legemidlet ble administrert morgen eller kveld.

Langtidsstudiene (6 måneder og ett år) viste følgende helserelaterte effekt:

Tiotropiumbromid bedret dyspné signifikant, vurdert på bakgrunn av Transition Dyspnea Index. Bedringen vedvarte gjennom hele behandlingsperioden.

Den betydning bedringen av dyspné hadde på anstrengelsestoleranse ble undersøkt i to randomiserte, dobbel-blinde, placebo-kontrollerte kliniske studier av 433 pasienter med KOLS. I disse studiene ga 6 ukers behandling med Spiriva en signifikant bedring i symptombegrenset utholdenhet på ergometersykkel ved 75 % av maksimal arbeidskapasitet på 19,7 % (studie A: 640 sekunder med Spiriva vs. 535 sekunder med placebo sammenlignet med 492 sekunder før behandling) og 28,3 % (studie B: 741 sekunder med Spiriva vs. 577 sekunder med placebo sammenlignet med 537 sekunder før behandling).

I en randomisert, dobbel-blind, placebo-kontrollert studie av 1829 pasienter med moderat til svært alvorlig KOLS, ga tiotropiumbromid en statistisk signifikant reduksjon i andelen pasienter som opplevde eksaserbasjoner av KOLS (32,2 % til 27,8 %) og en statistisk signifikant reduksjon i antall eksaserbasjoner på 19 % (1,05 til 0,85 tilfeller pr. pasientår med eksponering).  7,0 % av pasientene i tiotropiumbromidgruppen og 9,5 % av pasientene i placebogruppen ble innlagt i sykehus pga eksaserbasjon av KOLS (p=0,056). Antall sykehusinnleggelser pga. KOLS ble redusert med 30 % (0,25 til 0,18 tilfeller pr. pasientår med eksponering).

I en 9 måneders randomisert, dobbelblind, placebokontrollert klinisk studie av 492 pasienter bedret Spiriva helserelatert livskvalitet bestemt ved St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) total score. Andel pasienter som oppnådde en relevant bedring i SGRQ total score (dvs. > 4 enheter) ved behandling med Spiriva var 10,9 % høyere enn med placebo (59,1 % i Spiriva-gruppene mot 48,2 % i placebogruppen (p=0,029). Gjennomsnittlig forskjell mellom gruppene var 4,19 enheter (p=0,001; konfidensintervall: 1,69 - 6.68). Selv om SGRQ underpunktene ”aktivitet” og ”påvirkning på dagligliv” ikke ble signifikant bedret, var bedringen i total score et resultat av en betydelig bedring i SGRQ underpunktet sykdomsrelaterte ”symptomer”.

I en 4 års randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert klinisk studie av 5993 randomiserte pasienter (hvor 3006 fikk placebo og 2987 fikk Spiriva), var det en konstant bedring av FEV₁ over fire år med Spiriva sammenlignet med placebo. Sammenlignet med placebogruppen, fullførte en høyere andel pasienter ≥45 måneders behandling med Spiriva (63,8 % vs. 55,4 %, p<0,001). Årlig reduksjon av FEV₁ var lik mellom Spiriva og placebo. I løpet av behandlingen var risikoen for død redusert med 16 %. Dødsraten var 4,79 per 100 pasientår i placebogruppen vs. 4,10 per 100 pasientår i tiotropiumgruppen (risikoratio (tiotropium/placebo) = 0,84, 95 % KI = 0,73, 0,97). Behandling med tiotropium reduserte risikoen for respirasjonssvikt (som registrert via bivirkningsrapporteringen) med 19 % (2,09 vs. 1,68 tilfeller per 100 pasientår, relativ risiko (tiotropium/placebo) = 0,81, 95 % KI = 0,65, 0,999).

5.2. Farmakokinetiske egenskaper

a) Generell innledning

Tiotropiumbromid er en ikke-kiral kvartær ammoniumforbindelse og lite løselig i vann. Tiotropiumbromid administreres som inhalasjonspulver. Ved inhalasjon deponeres mesteparten av administrert dose i mavetarmkanalen og i mindre grad i målorganet, lungene. Flere av de farmakokinetiske data som beskrives i det følgende ble vist ved høyere dosering enn den som anbefales til behandling.

b) Generell beskrivelse av den aktive substansen etter administrering av legemidlet

Absorpsjon: Etter inhalasjon av inhalasjonspulver hadde unge friske forsøkspersoner, en absolutt biotilgjengelighet på 19.5 %, noe som tyder på at den fraksjonen som når lungene i høy grad er biotilgjengelig. Den kjemiske strukturen (kvartær ammoniumforbindelse) og in-vitro eksperimenter med tiotropiumbromid tyder på lav absorpsjon fra mavetarmkanalen (10-15 %). Orale oppløsninger av tiotropiumbromid har en absolutt biologisk tilgjengelighet på 2-3 %. Maksimal plasmakonsentrasjon av tiotropiumbromid ble observert 5 minutter etter inhalasjon. Mat forventes ikke å påvirke absorpsjonen av denne kvartære ammoniumforbindelsen.

Distribusjon: Legemidlet er 72 % bundet til plasmaproteiner og har et distribusjonsvolum på 32 l/kg. Ved steady state var den maksimale plasmakonsentrasjonen av tiotropiumbromid hos KOLS-pasienter 17-19 pg/ml 5 minutter etter inhalasjon av en dose på 18 mikrogram. Plasmakonsentrasjonen falt raskt i en ”multi compartment” modell. Minimum plasmakonsentrasjon ved steady state var 3-4 pg/ml. Konsentrasjonen i lungene er ikke kjent, men administrasjonsmåten tyder på en betydelig høyere konsentrasjon i lungene. Studier i rotte har vist at tiotropiumbromid ikke passerer blod-hjerne barrieren i vesentlig grad.

Metabolisme: Tiotropiumbromid metaboliseres i liten grad. Dette vises tydelig hos unge friske frivillige forsøkspersoner ved 74 % renal utskillelse av uforandret substans etter intravenøs tilførsel. Esteren av tiotropiumbromid gjennomgår ikke-enzymatisk spalting til alkohol (N-metylskopin) og syre (ditienylglykolsyre) som begge er inaktive ved muskarine reseptorer. In vitro studier med humane levermikrosomer og hepatocyter viser at ytterligere en del av legemidlet (< 20 % av dosen etter intravenøs tilførsel) metaboliseres ved cytokrom P450 (CYP)-avhengig oksidasjon og påfølgende glutation-konjugering til en rekke fase II-metabolitter.

In vitro studier med levermikrosomer viser at den enzymatiske nedbrytningen, kan inhiberes av CYP2D6 (og 3A4) -inhibitorer, kinidin, ketokonazol og gestoden. CYP2D6 og 3A4 er altså involvert i metabolismen av en mindre del av dosen. Selv ved supraterapeutiske konsentrasjoner hemmer ikke tiotropiumbromid cytokrom CYP 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 eller 3A i humane levermikrosomer.

Utskillelse: Den terminale eliminasjonshalveringstiden for tiotropiumbromid etter inhalasjon er mellom 5 og 6 dager. Total clearance var 880 ml/min, med en interindividuell variasjon på 22 %, etter intravenøs dosering til unge friske forsøkspersoner. Intravenøst administrert tiotropiumbromid utskilles hovedsakelig uforandret i urinen (74 %). Etter inhalasjon av pulver var urinutskillelsen 14 % av dosen. Resten var først og fremst substans som ikke absorberes i mavetarmkanalen, men elimineres via fæces. Renal clearance av tiotropiumbromid er større enn kreatininclearance og tyder på utskillelse i urinen. Etter gjentatt inhalasjon en gang daglig til KOLS pasienter, oppnås farmakokinetisk steady state etter 2-3 uker. Det var ingen akkumulering etter at steady state var nådd.

Linearitet/non-linearitet: Tiotropiumbromid viser lineær farmakokinetikk i det terapeutiske område, både etter intravenøs administrasjon og etter inhalasjon av pulver.

c) Spesielle pasientgrupper

Eldre pasienter: Som for alle legemidler som hovedsakelig utskilles renalt, kan høy alder relateres til redusert renal clearance for tiotropiumbromid (326 ml/min hos KOLS-pasienter < 58 år til 163 ml/min hos KOLS-pasienter > 70 år), som kan forklares med redusert nyrefunksjon. Urinutskillelsen av tiotropiumbromid sank fra 14 % hos unge friske forsøkspersoner til ca. 7 % hos KOLS-pasienter, mens det ikke ble sett signifikante forandringer i plasmakonsentrasjonen med stigende alder hos KOLS-pasientene sammenlignet med inter- og intra-individuell variasjon (43 % økning av AUC_0-4timer etter tilførsel av inhalasjonspulver).

Pasienter med nedsatt nyrefunksjon: Som for alle legemidler som hovedsakelig utskilles renalt, kan økt konsentrasjon av legemidlet i plasma relateres til nedsatt nyrefunksjon og redusert renal clearance av legemidlet, både etter intravenøs infusjon og inhalasjon av pulver. Svakt nedsatt nyrefunksjon (CL_CR 50-80 ml/min) som ofte forekommer hos eldre pasienter, økte plasmakonsentrasjonen av tiotropiumbromid noe (39% økning av AUC_0-4timer etter intravenøs infusjon). Hos KOLS-pasienter med moderat til alvorlig nedsatt nyrefunksjon (CL_CR < 50 ml/min) førte intravenøs administrering av tiotropiumbromid til en dobling av plasmakonsentrasjonen (82 % økning av AUC_0-4timer), noe som ble bekreftet av plasmakonsentrasjoner etter inhalasjon av pulver.

Pasienter med nedsatt leverfunksjon: Leverinsuffisiens forventes ikke å ha noen relevant innflytelse på tiotropiumbromidets farmakokinetikk. Tiotropiumbromid elimineres hovedsakelig ved renal utskillelse (74 % hos unge friske forsøkspersoner) og ved enkel ikke-enzymatisk esterspalting til farmakologisk inaktive produkter.

Barn: Se 4.2 Dosering og administrasjonsmåte.

d) Farmakokinetisk/farmakodynamisk relasjon

Det finnes ingen direkte sammenheng mellom farmakokinetikk og farmakodynamikk

5.3. Prekliniske sikkerhetsdata

Mange effekter som ble observert i konvensjonelle studier av sikkerhetsfarmakologi, kronisk toksisitet og reproduksjonstoksisitet kunne forklares ut fra de antikolinerge egenskapene til tiotropiumbromid. I dyrestudier ble redusert fôrinntak, hemmet vektøkning, tørr munn og nese, redusert utskillelse av tårevæske og spytt, mydriasis og økt hjertefrekvens observert. Andre relevante effekter observert i toksisitetsstudier med gjentatt dosering var mild irritasjon i luftveiene hos rotte og mus, som viste seg som rhinitt og epitelforandringer i nesehulen og strupehodet; prostatitt samt proteinavleiring og stendannelse i urinblæren hos rotte.

Skadelige effekter med hensyn til graviditet, embryonal/føtal utvikling, forløsning eller postnatal utvikling kunne bare vises ved doser som var toksiske for mordyret. Tiotropiumbromid var ikke teratogent hos rotte eller kanin. De respiratoriske (irritasjon) og urogenitale (prostatititt) forandingene samt de reproduksjonstoksiske effektene ble observert ved lokale og systemiske doser som var mer enn fem ganger terapeutisk dose. Studier av gentoksisitet og karsinogent potensiale viste ingen spesiell risiko for menneske.

6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1. Fortegnelse over hjelpestoffer

Laktosemonohydrat (som inneholder melkeprotein)

6.2. Uforlikeligheter

Ikke relevant

6.3. Holdbarhet

2 år

Etter anbrudd av blister: 9 dager

HandiHaler skal kastes etter 12 måneder bruk.

6.4. Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares ved høyst 25°C.

Må ikke fryses.

6.5. Emballasje (type og innhold)

Aluminium/PVC/Aluminium blister som inneholder 10 kapsler.

HandiHaler er en enkeltdose inhalator laget av plastmaterialer (ABS) og rustfritt stål.

Pakningsstørrelser:

·         Kartong med 30 kapsler (3 blisterark)

·         Kartong med 60 kapsler (6 blisterark)

·         Kartong med 90 kapsler (9 blisterark)

·         Kartong med HandiHaler inhalator

·         Kartong med HandiHaler inhalator og 10 kapsler (1 blisterark)

·         Kartong med HandiHaler inhalator og 30 kapsler (3 blisterark)

·         Sykehuspakning: 5 kartonger á 30 kapsler og HandiHaler inhalator.

·         Sykehuspakning: 5 kartonger á 60 kapsler

Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført·        

6.6. Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

Ingen spesielle forholdsregler.

7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Str. 173

D-55216 Ingelheim am Rhein

Tyskland

8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

01-12293

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

2002-05-10/ 2006-10-09

10. OPPDATERINGSDATO

23.09.2009