1. LEGEMIDLETS NAVN

Dynastat 40 mg pulver til injeksjonsvæske, oppløsning

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

40 mg hetteglass: Hvert hetteglass inneholder 40 mg parekoksib (som 42,36 mg parekoksibnatrium) til rekonstituering. Etter rekonstituering er den endelige konsentrasjonen av parekoksib 20 mg/ml.

Etter rekonstituering i natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) oppløsning inneholder Dynastat ca. 0,44 mEq natrium per hetteglass.

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3. LEGEMIDDELFORM

Pulver til injeksjonsvæske, oppløsning.

Hvitt til off-white pulver.

4. KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1. Indikasjoner

Til korttidsbehandling av postoperativ smerte.

Beslutningen om å forskrive en selektiv COX-2 hemmer skal bygge på en vurdering av den enkelte pasients samlede risiko (se pkt. 4.3 og 4.4).

4.2. Dosering og administrasjonsmåte

Anbefalt dose er 40 mg administrert intravenøst (IV) eller intramuskulært (IM) etterfulgt av
20 mg eller 40 mg hver 6. til 12. time etter behov, men maksimalt 80 mg/dag. Intravenøs bolusinjeksjon kan gis raskt og direkte inn i en vene eller en eksisterende intravenøs tilgang. Intramuskulær injeksjon kan gis langsomt og dypt i muskelen. (se pkt. 6.6 for instruksjon vedrørende oppløsning).

Samtidig bruk med opioidanalgetika: Opioidanalgetika kan brukes samtidig med parekoksib, med dosering som beskrevet i avsnittet over. I alle kliniske undersøkelser ble parekoksib administrert ved faste tidsintervaller, mens opioider ble dosert ved behov.

Da den kardiovaskulære risikoen ved syklooksygenase-2 (COX-2) spesifikke hemmere kan øke med dose og varighet av eksponering skal behandlingen ha så kort varighet som mulig og laveste effektive daglige dose brukes.

Utfelling kan forekomme dersom Dynastat blandes med løsninger som inneholder andre legemidler. Dynastat skal derfor ikke blandes med andre legemidler, verken under oppløsning eller injeksjon. Hos pasienter hvor det samme IV infusjonssettet skal benyttes til å injisere et annet legemiddel, må infusjonssettet skylles grundig med en løsning man vet er kompatibel før og etter injeksjonen med Dynastat.

Kompatible løsninger i IV infusjonssett

Etter oppløsning med akseptable oppløsningsvæsker, skal Dynastat kun injiseres IV eller IM eller inn i IV infusjonssett med:

natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) oppløsning
glukose 50 mg/ml (5 %) infusjonsvæske
natriumklorid 4,5 mg/ml (0,45 %) og glukose 50 mg/ml (5 %) injeksjonsvæske

Ringer-laktat injeksjonsvæske.

Injeksjon inn i en eksisterende intravenøs tilgang med glukose 50 mg/ml (5 %) i Ringer-laktat injeksjonsvæske eller andre IV væsker som ikke er ført opp på listen ovenfor anbefales ikke, da det kan føre til utfelling fra løsningen.

Eldre: Det er vanligvis ikke nødvendig med dosejustering hos eldre pasienter (≥ 65 år). Til eldre som veier mindre enn 50 kg skal imidlertid behandlingen initieres med halvparten av anbefalt dose Dynastat og maksimum daglig dose reduseres til 40 mg (se pkt. 5.2).

Nedsatt leverfunksjon: Det er vanligvis ikke nødvendig med dosejustering til pasienter med lett nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh score 5 – 6). Behandlingen igangsettes med forsiktighet og som halvparten av normalt anbefalt dose til pasienter med moderat nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh score 7 – 9) og maksimal daglig dose reduseres til 40 mg. Det finnes ikke klinisk erfaring fra pasienter med betydelig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh score ≥10). Derfor er bruk hos disse pasientene kontraindisert. (se pkt. 4.3 og 5.2)

Nedsatt nyrefunksjon: På basis av farmakokinetikken er det ikke nødvendig med justering av dosen til pasienter med mild til moderat nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance 30 – 80 ml/min). Hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance < 30 ml/min) eller pasienter som kan være disponert for væskeretensjon skal parekoksib initieres ved laveste anbefalte dose og pasientens nyrefunksjon følges nøye (se pkt. 4.4 og 5.2).

Barn og ungdom: Det finnes ikke erfaring fra barn og ungdom. Preparatet anbefales derfor ikke til disse pasientene.

4.3. Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor et eller flere av hjelpestoffene (se pkt. 6.1).

Tidligere alvorlig allergisk reaksjon mot noe legemiddel, spesielt hudreaksjoner som f.eks. Stevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse, erythema multiforme, eller pasienter med kjent overfølsomhet mot sulfonamider (se pkt. 4.4 og 4.8).

Aktivt magesår eller gastrointestinal (GI) blødning.

Pasienter som har utviklet bronkospasme, akutt rhinitt, nesepolypper, angioneurotisk ødem, urtikaria eller andre allergilignende reaksjoner etter å ha tatt acetylsalisylsyre eller NSAIDs inklusive COX-2 (syklooksygenase-2) hemmere.

Tredje trimester av graviditeten og amming. (se pkt. 4.6 og 5.3)

Alvorlig nedsatt leverfunksjon (serumalbumin <25 g/l eller Child-Pugh score ≥10).

Inflammatorisk tarmsykdom.

Hjertesvikt (NYHA II-IV).

Behandling av postoperativ smerte etter koronar bypass-kirurgi (CABG) (se pkt. 4.8 og 5.1).

Etablert iskemisk hjertesykdom, perifer arteriesykdom og/eller cerebrovaskulær sykdom.

4.4. Advarsler og forsiktighetsregler

Det er kun begrenset erfaring med Dynastat-behandling i mer enn tre dager.

På grunn av risiko for mer bivirkninger ved høyere doser av parekoksib, andre COX-2 hemmere og NSAIDs, bør pasienter som behandles med parekoksib følges opp etter doseøkning, og ved fravær av en bedret effekt bør andre terapeutiske muligheter vurderes (se pkt. 4.2).

COX-2 hemmere har blitt forbundet med økt risiko for kardiovaskulære og trombotiske bivirkninger ved langtidsbruk. Nøyaktig hvor stor risiko som er forbundet med en enkeltdose er ikke fastslått, heller ikke nøyaktig sammenheng mellom behandlingsvarighet og økt risiko.

Pasienter med vesentlige risikofaktorer for kardiovaskulære hendelser (f.eks hypertensjon, hyperlipidemi, diabetes mellitus, røyking) skal kun behandles med parekoksibnatrium etter nøye vurdering (se 5.1).

Nødvendige tiltak må gjennomføres og seponering av parekoksib-behandling bør vurderes hvis det oppstår kliniske tegn på forverring av spesifikke kliniske symptomer hos disse pasientene (se pkt. 5.1).

Dynastat har ikke blitt undersøkt ved andre kardiovaskulære revaskulariserings-prosedyrer enn koronar bypass. Studier utført ved andre operasjons-prosedyrer enn koronar bypass-kirurgi inkluderte kun pasienter med ASA (American Society of Anaesthesiology) klinisk status klasse I-III.

COX-2 selektive hemmere erstatter ikke acetylsalisylsyre som profylakse mot kardiovaskulær tromboembolisk sykdom, på grunn av manglende platehemmende effekt. Platehemmende behandling skal derfor ikke avsluttes (se pkt. 5.1).

Øvre gastrointestinale komplikasjoner (perforasjoner, sår eller blødninger (PUB’s)), noen med fatale følger, har forekommet hos pasienter som ble behandlet med parekoksib. Forsiktighet anbefales ved behandling hos pasientene som har størst risiko for å utvikle gastrointestinale komplikasjoner med NSAIDs; eldre, pasienter som bruker andre NSAIDs eller acetylsalisylsyre samtidig, eller pasienter som tidligere har hatt gastrointestinal sykdom, som sår eller GI-blødning.

Det er en ytterligere økt risiko for gastrointestinale bivirkninger (gastrointestinal sårdannelse eller andre gastrointestinale komplikasjoner), når parekoksibnatrium tas samtidig med acetylsalisylsyre (også ved lave doser).

Dynastat har blitt undersøkt i dental-, ortopedisk-, gynekologisk- (i hovedsak hysterektomi) og koronar bypass-kirurgi. Det foreligger liten erfaring fra andre typer kirurgi, for eksempel gastrointestinal eller urologisk kirurgi.

Alvorlige hudreaksjoner, inklusive erythema multiforme, eksfoliativ dermatitt og Stevens-Johnsons syndrom (noen av dem fatale) er blitt rapportert etter markedsføringstidspunkt hos pasienter som har fått parekoksib.

I tillegg er fatale tilfeller av toksisk epidermal nekrolyse rapportert ved bruk av valdekoksib (den aktive metabolitten av parekoksib) etter markedsføringstidspunktet og kan ikke utelukkes for parekoksib (se pkt. 4.8). Pasienter synes å ha høyest risiko for å oppleve disse reaksjonene tidlig i behandlingsperioden; de fleste tilfellene oppstår i løpet av den første behandlingsmåneden.

Behandlende lege må ta hensiktsmessige forholdsregler for å monitorere alvorlige hudreaksjoner under behandlingen, f.eks. flere pasientkonsultasjoner. Pasienter skal rådes til å umiddelbart underrette deres lege om enhver plutselig hudforandring.

Parekoksib skal seponeres ved første tegn til hudutslett, mukosale lesjoner eller andre tegn til overfølsomhet. Alvorlige hudreaksjoner er kjent for å forekomme med NSAIDs inkludert selektive COX-2-hemmere så vel som andre legemidler. Allikevel synes hyppigheten av rapporterte alvorlige hudreaksjoner å være høyere for valdekoksib (den aktive metabolitten av parekoksib) sammenliknet med andre selektive COX-2-hemmere. Pasienter som har sulfonamidallergi kan ha større risiko for hudreaksjoner (se pkt. 4.3). Pasienter uten kjent sulfonamidallergi kan også risikere alvorlige hudreaksjoner.

Overfølsomhetsreaksjoner (anafylakse og angioødem) er rapportert hos pasienter som har fått valdekoksib og parekoksib (se pkt. 4.8). Noen av reaksjonene har forekommet hos pasienter som har sulfonamidallergi (se pkt. 4.3). Behandling med parekoksib skal avsluttes ved første tegn til overfølsomhet.

Akutt nyresvikt er rapporter i undersøkelser etter markedsføring hos pasienter som har fått parekoksib (se pkt 4.8). Siden hemming av prostaglandinsyntese kan resultere i svekket nyrefunksjon og væskeretensjon, bør forsiktighet utvises når Dynastat gis til pasienter med nedsatt nyrefunksjon (se pkt. 4.2) eller hypertensjon, eller til pasienter med nedsatt hjerte- eller lever-funksjon eller andre tilstander som disponerer for væskeretensjon.

Forsiktighet må utvises når behandling med Dynastat initieres hos dehydrerte pasienter. I slike tilfeller anbefales det å rehydrere pasienten først, og så starte behandlingen med Dynastat.

Dynastat bør brukes med forsiktighet til pasienter med moderat nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh score 7 - 9). (se pkt. 4.2)

Dersom pasienter blir verre under behandlingen med tanke på funksjonen i noen av organsystemene beskrevet ovenfor, skal nødvendige tiltak iverksettes og seponering av behandling med parekoksib skal vurderes.

Dynastat kan maskere feber og andre tegn på inflammasjon (se pkt. 5.1). I isolerte tilfeller er forverring av infeksjoner i bløtvev beskrevet i forbindelse med bruk av NSAIDs og i ikke-kliniske studier med Dynastat. (se pkt. 5.3). I tillegg må man utvise forsiktighet og kontrollere operasjonssåret for infeksjonstegn hos kirurgiske pasienter som behandles med Dynastat.

Forsiktighet må utvises når Dynastat gis samtidig med warfarin og andre perorale antikoagulantia (se pkt. 4.5).

Bruk av Dynastat, som andre preparater kjent for å hemme syklooksygenase/prostaglandin-syntese, anbefales ikke til kvinner som forsøker å bli gravide. (se pkt. 4.6 og 5.1)

4.5. Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Interaksjonsstudier er kun utført på voksne.

Farmakodynamiske interaksjoner

Antikoagulasjonsterapi bør monitoreres, spesielt i de første dagene etter at behandling med Dynastat initieres hos pasienter som får warfarin eller andre antikoagulantia, siden disse pasientene har en forhøyet risiko for blødningskomplikasjoner. Hos pasienter som får perorale antikoagulantia skal protrombintid INR derfor monitoreres nøye, spesielt i de første dagene etter at behandling med parekoksib initieres eller parekoksib-dosen endres (se pkt. 4.4).

Dynastat hadde ingen effekt på acetylsalisylsyre-mediert hemming av plateaggregering eller blødningstid. Kliniske forsøk indikerer at Dynastat kan gis sammen med lavdose acetylsalisylsyre (≤ 325 mg). Som for andre NSAIDs, er det i studier sett en forhøyet risiko for gastrointestinale sår eller andre gastrointestinale komplikasjoner ved samtidig bruk av lavdose acetylsalisylsyre, sammenlignet med bruk av parekoksib alene (se pkt. 5.1).

Samtidig administrering av parekoksibnatrium og heparin påvirket ikke farmakodynamikken til heparin (aktivert partiell tromboplastin-tid) sammenliknet med heparin alene.

NSAIDs kan redusere effekten av diuretika og antihypertensive legemidler. Som for NSAIDs, kan risikoen for akutt nyreinsuffisiens øke når ACE-hemmere eller diuretika gis samtidig med parekoksibnatrium.

Det har vært antydet at samtidig administrering av NSAIDs og ciklosporin eller takrolimus kan øke den nefrotoksiske effekten av ciklosporin eller takrolimus. Nyrefunksjon bør monitoreres når parekoksibnatrium og et av disse legemidlene gis samtidig.

Dynastat kan gis samtidig med opioidanalgetika. I kliniske studier ble daglig behov for opioider redusert signifikant når det ble gitt samtidig med parekoksib.

Effekten av andre legemidler på farmakokinetikken til parekoksib (eller dets aktive metabolitt valdekoksxib)

Parekoksib hydrolyseres raskt til den aktive metabolitten valdecoxib. Studier hos mennesker har vist at valdekoksib-metabolisme hovedsakelig skjer via CYP3A4 og 2C9 isoenzymer.

Eksponering for valdekoksib i plasma (AUC og C_max) økte (henholdsvis 62 % og 19 %) når legemidlet ble gitt samtidig med flukonazol (hovedsakelig en CYP2C9-hemmer), noe som indikerer at dosen parekoksibnatrium bør reduseres hos pasienter som også får behandling med flukonazol.

Eksponering for valdekoksib i plasma (AUC og C_max) økte (henholdsvis 38 % og 24 %) når legemidlet ble gitt samtidig med ketokonazol (CYP3A4-hemmer). Imidlertid vil det vanligvis ikke være nødvendig med dosejustering for pasienter som får ketokonazol.

Effekten av enzyminduksjon har ikke blitt undersøkt. Metabolismen av valdekoksib kan øke når det gis samtidig med enzyminduserende midler som rifampicin, fenytoin, karbamazepin eller deksametason.

Effekten av parekoksib (eller dets aktive metabolitt valdekoksib) på farmakokinetikken til andre legemidler.

Behandling med valdekoksib (40 mg to ganger daglig i 7 dager) ga en 3-dobling av plasmakonsentrasjoner av dekstrometorfan (CYP2D6-substrat). Forsiktighet må derfor utvises når Dynastat gis samtidig med legemidler som metaboliseres i hovedsak via CYP2D6 og som har smalt terapeutisk vindu (f.eks. flekainid, propafenon, metoprolol).

Plasmaeksponering for omeprazol (CYP 2C19-substrat) 40 mg en gang daglig økte med 46% etter administrering av valdekoksib 40 mg to ganger daglig i 7 dager, mens plasmaeksponeringen for valdekoksib var upåvirket. Dette indikerer at selv om valdekoksib ikke metaboliseres av CYP 2C19, kan det være en hemmer av dette isoenzymet. Forsiktighet bør derfor utvises når Dynastat administreres med legemidler som er kjent for å være substrater for CYP 2C19 (f.eks. fenytoin, diazepam eller imipramin).

I interaksjonsstudier hos pasienter med reumatoid artritt som ukentlig fikk metotreksat intramuskulært, hadde peroralt administrert valdekoksib (40 mg to ganger daglig) ingen klinisk signifikant effekt på plasmakonsentrasjonen av metotreksat. Imidlertid bør adekvat monitorering av metotreksat-relatert toksisitet vurderes når disse to legemidlene administreres samtidig.

Samtidig administrering av valdekoksib og litium ga signifikant nedgang i litium-clearance i serum (25 %) og renal clearance (30 %) med en serumkonsentrasjon 34 % høyere enn litium gitt alene. Litium serumkonsentrasjon bør monitoreres nøye hos pasienter som får litium dersom behandling med parekoksibnatrium initieres eller endres.

Samtidig administrering av valdekoksib med glibenklamid (CYP3A4-substrat) påvirket hverken farmakokinetikken (eksponeringen) eller farmakodynamikken (blod-glukose eller insulin-nivå) av glibenklamid.

Anestetika til injeksjon: Samtidig administrering av parekoksibnatrium 40 mg IV med propofol (CYP 2C9-substrat) eller midazolam (CYP 3A4-substrat) påvirket hverken farmakokinetikken (metabolisme og eksponering) eller farmakodynamikken (EEG-effekter, psykomotoriske tester og våkning fra sedasjon) for IV propofol eller IV midazolam. I tillegg hadde samtidig administrering av valdekoksib ingen klinisk signifikant effekt på den hepatiske eller intestinale CYP 3A4-medierte metabolismen for peroralt administrert midazolam. Administrering av 40 mg parekoksibnatrium IV hadde ingen signifikant effekt på farmakokinetikken for IV fentanyl eller IV alfentanil (CYP 3A4-substrater).

Anestetika til inhalasjon: Det er ikke gjort noen formelle interaksjonsstudier. I studier ved kirurgi der parekoksibnatrium ble administrert før operasjon har det ikke vært observert tegn på farmakodynamisk interaksjon hos pasienter som fikk parekoksibnatrium og inhalasjonsanestetikaene lystgass og isofluran. (se pkt. 5.1)

4.6. Graviditet og amming

Graviditet:

Det antas at parekoksibnatrium kan forårsake alvorlig fødselsskade når gitt i løpet av siste trimester av svangerskapet, fordi det som andre legemidler kjent for å hemme prostaglandinsyntesen, kan forårsake prematur lukking av ductus arteriosus eller nedsatt rieaktivitet. (se pkt. 4.3, 5.1 og 5.3)

Som for andre legemidler som hemmer COX-2, anbefales Dynastat ikke til kvinner som prøver å bli gravide (se pkt. 4.4, 5.1 og 5.3).

Dynastat er kontrainidsert (se pkt. 4.3) i siste trimester av svangerskapet.

Det finnes ingen adekvate data fra bruk av parekoksibnatrium hos gravide kvinner eller under veer. Dyrestudier har vist reproduksjonstoksisitet (se pkt. 5.1 og 5.3). Den potensielle risikoen for mennesker er ukjent. Dynastat skal ikke brukes under de to første trimesterne av svangerskapet med mindre helt nødvendig (f.eks når den potensielle fordelen for pasienten oppveier den potensielle risikoen for fosteret).

Amming:

Parekoksib, valdekoksib (dets aktive substans) og en aktiv metabolitt av valdekoksib utskilles i melken hos diende rotter. Det er ikke kjent om valdekoksib utskilles i morsmelk hos mennesker. Dynastat må ikke administreres til kvinner som ammer. (se pkt.4.3 og 5.3)

4.7. Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Ingen studier på effekten av Dynastat på evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner har blitt utført. Pasienter som opplever svimmelhet, eller trøtthet etter å ha fått Dynastat, bør imidlertid la være å kjøre bil eller betjene maskiner.

4.8. Bivirkninger

Innenfor hver frekvensgruppe er bivirkningene presentert med avtagende alvorlighetsgrad.

Av de pasientene som har blitt behandlet med Dynastat i kontrollerte studier var 1962 pasienter med post-operativ smerte.

De følgende bivirkninger hadde en hyppighet høyere enn placebo og har blitt rapportert blant 1543 pasienter som har fått Dynastat 20 eller 40 mg, som enkel eller gjentatt dosering (opp til 80 mg/dag), i 12 placebo-kontrollerte studier, som inkluderer dental, gynekologisk og ortopedisk kirurgi eller koronar by-pass kirurgi, samt pre-operativ administrering ved dental og ortopedisk kirurgi. Antallet som avbrøt behandling pga. bivirkninger i disse studiene var 5,0 % for pasienter som fikk Dynastat og 4,3 % for pasienter som fikk placebo.

[Svært vanlige (≥ 1/10), Vanlige (≥ 1/100, < 1/10), Mindre vanlige (≥ 1/1000, < 1/100), Sjeldne (≥ 1/10 000, < 1/1000), Svært sjeldne < 1/10 000), ikke kjent (kan ikke estimeres ut i fra tilgjengelige data.)]

Infeksiøse og parasitære sykdommer:

Mindre vanlige: unormal sternal serøs sårdrenasje, sårinfeksjon

Sykdommer i blod og lymfatiske organer:

Vanlige: post-operativ anemi

Mindre vanlige: thrombocytopeni

Stoffskifte –og ernæringsbetingede sykdommer

Vanlige: hypokalemi

Psykiatriske lidelser

Vanlige: agitasjon, søvnløshet

Nevrologiske sykdommer

Vanlige: hypoestesi

Mindre vanlige: cerebrovaskulær sykdom

Hjertesykdommer

Mindre vanlige: bradykardi

Karsykdommer

Vanlige: hypertensjon, hypotensjon

Mindre vanlige: økt hypertensjon

Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum

Vanlige: respirasjonssvikt, faryngitt

Gastrointestinale sykdommer

Vanlige: alveolar osteitt, dyspepsi, flatulens

Mindre vanlige: gastroduodenalsår

Hud- og underhudssykdommer

Vanlige: kløe

Mindre vanlige: ekkymose

Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett

Vanlige: ryggsmerter

Sykdommer i nyre og urinveier

Vanlige: oliguri

Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet

Vanlige: perifere ødemer

Undersøkelser

Vanlige: økning i kreatinin

Mindre vanlige: forhøyet ASAT, forhøyet ALAT, forhøyet urinstoff

Følgende sjeldne, alvorlige bivirkninger er rapportert i forbindelse med bruk av NSAIDs, og kan ikke utelukkes for Dynastat: bronkospasme og hepatitt.

Etter koronar bypass-kirurgi har pasienter som får Dynastat en høyere risiko for blant annet kardiovaskulære/tromboemboliske hendelser, postoperative sårinfeksjoner eller komplikasjoner ved leging av sternale operasjonssår. Kardiovaskulære/tromboemboliske hendelser inkluderer hjerteinfarkt, slag/TIA, pulmonal embolus og dyp venetrombose (se pkt. 4.3 og 5.1).

Etter at legemidlet kom på markedet, er følgende bivirkninger rapportert i forbindelse med bruk av parekoksib:

Sjeldne: akutt nyresvikt, nyresvikt, hjerteinfarkt, hjertesvikt, magesmerter, kvalme, brekninger, dyspné, takykardi og Stevens-Johnson syndrom.

Svært sjeldne: erythema multiforme, eksfoliativ dermatitt og overfølsomhetsreaksjoner inklusive anafylaksi og angioødem (se pkt. 4.4).

Etter at legemidlet kom på markedet, er følgende bivirkning rapportert i forbindelse med bruk av valdekoksib og kan ikke utelukkes for parekoksib: toksisk epidermal nekrolyse (se pkt. 4.4).

4.9. Overdosering

Ingen tilfeller av overdosering er rapportert..

I tilfelle overdose bør pasienter gis symptomatisk og understøttende behandling. Valdekoksib elimineres ikke ved hemodialyse. Forsert diurese eller alkalisering av urinen er sannsynligvis ikke nyttig på grunn av høy proteinbinding av valdekoksib.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1. Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Koksiber, ATC-kode: M01 AH04

Parekoksib er et prodrug for valdekoksib. Valdekoksib er en selektiv syklooksygenase-2 (COX-2) hemmer innenfor det kliniske doseområdet. Syklooksygenase er ansvarlig for dannelsen av prostaglandiner. To isoformer, COX-1 og COX-2, er identifisert. COX-2 er isoformen av enzymet som er vist å bli indusert av pro-inflammatoriske stimuli, og er postulert å være hovedansvarlig for syntesen av prostanoidmediatorer for smerte, inflammasjon og feber. COX-2 er også involvert i ovulasjon, implantasjon og lukking av ductus arteriosus, regulering av nyrefunksjonen og sentralnervøse funksjoner (feberinduksjon, smerteoppfattelse og kognitiv funksjon). Det kan også ha en rolle ved magesårtilheling. COX-2 er identifisert i vev omkring magesår hos menneske, men dets relevans for sårtilheling er ikke klarlagt.

Forskjellen i effekt på plateaggregering mellom enkelte COX-1 hemmende NSAIDs og COX-2 selektive hemmere, kan være av klinisk betydning hos pasienter med risiko for tromboemboliske hendelser. COX-2 selektive hemmere reduserer dannelsen av systemisk (og derfor muligens endotelial) prostasyklin uten å påvirke tromboksan i blodplatene. Den kliniske relevansen av disse observasjonene er ikke klarlagt.

Effekten av Dynastat ble dokumentert i studier ved dental-, gynekologisk- (hysterektomi), ortopedisk- (utskiftning av kne og hofteledd) og koronar bypass-operasjon. Den første merkbare smertestillende effekten ble påvist etter 7 – 13 minutter, med klinisk smertestillende effekt påvist etter 23 – 39 minutter og maks effekt innen 2 timer etter administrering av 40 mg IV eller IM Dynastat. Graden av smertestillende effekt etter en 40 mg dose var sammenlignbar med effekten av ketorolac 60 mg IM eller ketorolac 30 mg IV. Etter en enkelt dose var varigheten av den smertestillende effekten avhengig av dose og klinisk smertemodell, og den varte fra 6 til mer enn 12 timer.

Opioidsparende effekt: I en placebo-kontrollert studie ved ortopedisk og generell kirurgi (n=1050) fikk pasienter Dynastat som en initial parenteral dose på 40 mg IV etterfulgt av 20 mg to ganger daglig i minimum 72 timer, i tillegg til at de fikk standardbehandling inkludert pasientkontrollert smertelindring med opioider. Reduksjon i opioidbruk ved Dynastat-behandling på dag 2 og 3 var 7,2 mg og 2,8 mg (henholdsvis 37 % og 28 %). Denne reduksjonen i opioidbruk var forbundet med signifikant reduksjon i opioid-relaterte bivirkninger rapportert av pasientene. Det ble vist en ytterligere smertelindring sammenliknet med opioid brukt alene. Ytterligere studier ved andre typer operasjoner ga tilsvarende observasjoner. Det er ingen data som tyder på at det totalt sett er mindre bivirkninger dersom opioider kombineres med parekoksib enn ved kombinasjon med placebo.

Gastrointestinale studier: Insidensen av endoskopisk observerte gastroduodenale sår eller erosjoner hos friske unge og eldre (≥ 65 år) personer som fikk Dynastat i korttids-studier (7 dager) (5-21 %), var statistisk signifikant lavere enn insidensen sett med NSAIDs (66-90 %), men den var høyere enn placebo (5-12 %).

CABG postoperative sikkerhetsstudier: I tillegg til rutinerapportering av uønskede medisinske hendelser, ble forhåndsbestemte utfall avgjort av en uavhengig ekspertkomité, undersøkt i to placebokontrollerte sikkerhetsstudier hvor pasientene fikk parekoksibnatrium i minst 3 dager etterfulgt av oral valdekoksib for en total behandlingsvarighet på 10-14 dager. Alle pasientene mottok standard smertelindrende behandling i behandlingsperioden.

Pasientene fikk lavdose acetylsalisylsyre før randomisering og gjennom de to CABG-kirurgi-studiene.

I den første CABG-kirurgi-studien ble pasienter som ble behandlet med parekoksibnatrium 40 mg intravenøst to ganger daglig i minimum 3 dager, etterfulgt av behandling med valdekoksib 40 mg to ganger daglig (parekoksibnatrium/valdekoksib-gruppen) (n=311) eller placebo/placebo (n=151), evaluert i en 14 dager lang dobbelblind, placebokontrollert studie. Ni forhåndsbestemte utfall av uønskede medisinske hendelser ble evaluert (kardiovaskulære-tromboemboliske hendelser, perikarditt, hjertesvikt eller forverring av hjertesvikt, nyresvikt/-dysfunksjon, komplikasjoner ved sår i øvre del av GI, store blødninger ikke forbundet med gastrointestinale blødninger, infeksjoner, pulmonale komplikasjoner ikke forbundet med infeksjon og død). Det ble observert en signifikant (p<0,05) høyere forekomst av kardiovaskulære/tromboemboliske hendelser (hjerteinfarkt, iskemi, cerebrovaskulære hendelser, dyp venetrombose og pulmonal embolisme) i gruppen som ble behandlet med parekoksib/valdekoksib sammenlignet med placebo/placebo behandlingsgruppen både for den intravenøse behandlingsperioden (hhv. 2,2 % og 0,0 %) og i hele studieperioden (hhv. 4,8 % og 1,3 %). Komplikasjoner i operasjonssår (de fleste involverte sternale operasjonssår) ble observert hyppigere ved behandling med parekoksib/valdekoksib.

I den andre CABG-kirurgi-studien ble fire forhåndsbestemte utfall evaluert (kardiovaskulær/tromboembolisk; renal dysfunksjon/nyresvikt; øvre GI-sår/blødninger; komplikasjoner i operasjonssår). Pasientene ble randomisert til ulike behandlingsgrupper innen 24 timer etter gjennomgått CABG-kirurgi: parekoksib initialdose 40 mg intravenøst, deretter 20 mg intravenøst hver 12.time i minimum 3 dager etterfulgt av peroral valdekoksib (20 mg hver 12.time) (n=544) for de igjenværende dagene av den 10 dager lange behandlingsperioden; placebo intravenøst etterfulgt av peroral valdekoksib (n=544); eller placebo intravenøst etterfulgt av peroral placebo (n=548). Det ble observert en signifikant (p=0,033) høyere forekomst av kardiovaskulære/tromboemboliske hendelser i gruppen som ble behandlet med parekoksib/valdekoksib (2,0 %), sammenlignet med gruppen som ble behandlet med placebo/placebo (0,5 %). Placebo/valdekoksib behandling ble også forbundet med en høyere forekomst av kardiovaskulære-tromboemboliske hendelser sammenlignet med placebo, men denne forskjellen var ikke statistisk signifikant. Tre av de seks kardiovaskulære-tromboemboliske hendelsene som forekom i gruppen behandlet med placebo/valdekoksib, inntraff i behandlingsperioden med placebo; disse pasientene ble ikke behandlet med valdekoksib. De forhåndsbestemte utfallene som forekom med høyest hyppighet i alle tre behandlingsgruppene var komplikasjoner i operasjonssår, inkludert postoperative sårinfeksjoner og andre hendelser ved leging av sternale operasjonssår.

Det var ingen signifikante forskjeller mellom aktiv behandling og placebo for noen av de andre forhåndsbestemte utfallene (renal dysfunksjon/svikt, øvre GI-sår komplikasjoner eller komplikasjoner i operasjonssår).

Sikkerhetsstudier ved generell kirurgi: I en stor studie (N=1050) ved større ortopediske/kirurgiske inngrep, ble pasientene behandlet med en initial dose parekoksib 40 mg intravenøst, deretter 20 mg intravenøst hver 12.time i minimum 3 dager etterfulgt av peroral valdekoksib (20 mg hver 12.time) (n=525) for de igjenværende dagene av en 10 dagers behandlingsperiode, eller placebo intravenøst etterfulgt av peroral placebo (n=525). Det ble ikke observert signifikante forskjeller i den totale sikkerhetsprofilen, inkludert de fire forhåndsbestemte utfallene brukt i den andre CABG-kirurgi-studien beskrevet ovenfor, for parekoksibnatrium/valdekoksib sammenlignet med placebo hos disse postoperative pasientene.

Studier på blodplater: I en serie små studier med gjentatt dosering hos friske unge og eldre personer, hadde 20 mg eller 40 mg Dynastat to ganger daglig ingen effekt på plateaggregering eller blødningstid sammenlignet med placebo. Hos unge hadde 40 mg Dynastat to ganger daglig ingen klinisk signifikant effekt på acetylsalisylsyre-mediert hemming av blodplatefunksjonen. (se pkt. 4.5)

5.2. Farmakokinetiske egenskaper

Etter IV og IM injeksjon omdannes parekoksib raskt til valdekoksib, den farmakologisk aktive substansen, ved enzymatisk hydrolyse i leveren.

Absorpsjon

Eksponering for valdekoksib etter en enkelt dose Dynastat, målt både som areal under plasmakonsentrasjon mot tid-kurven (AUC) og maksimal konsentrasjon (C_max), er tilnærmet lineær i området for klinisk relevante doser; AUC og C_max etter dosering to ganger daglig er lineær opp til 50 mg IV og 20 mg IM. Steady-state plasmakonsentrasjon for valdekoksib ble nådd innen 4 dager med dosering to ganger daglig.

Etter enkeltdose på 20 mg parekoksibnatrium IV og IM , oppnås C_max for valdecoxib etter henholdsvis ca. 30 minutter og ca. en time. Eksponeringen for valdekoksib var lik både med hensyn til AUC og C_max etter IV og IM administrering. Eksponering for parekoksib var lik etter IV og IM administrering med hensyn til AUC. Gjennomsnittlig C_max for parekoksib etter IM dosering var lavere sammenliknet med bolus IV-dosering, dette tilskrives langsommere ekstravaskulær absorpsjon etter IM administrering. Denne forskjellen blir ikke sett som klinisk viktig siden C_max for valdekoksib er sammenliknbar etter IM og IV administrering av parekoksibnatrium.

Distribusjon

Distribusjonsvolum for valdekoksib etter IV administrering er ca. 55 l. Plasmaproteinbinding er omtrent 98 % over konsentrasjonsområdet oppnådd med høyeste anbefalte dose, 80 mg/dag. Valdekoksib, men ikke parekoksib, fordeles i stor grad inn i erytrocytter.

Metabolisme

Parekoksib omdannes raskt og tilnærmet fullstendig til valdekoksib og propionsyre in vivo, med en plasma halveringstid på ca. 22 minutter. Eliminering av valdekoksib skjer ved omfattende metabolisme i lever, som involverer sammensatte reaksjonsveier, inkludert cytokrom P450 (CYP) 3A4 og CYP 2C9 isoenzymer og glukuronidering (ca. 20 %) av sulfonamid-gruppen. En hydroksylert metabolitt av valdekoksib (via CYP-metabolisme) som er aktiv som en COX-2-hemmer har blitt identifisert i human plasma. Den utgjør ca. 10 % av konsentrasjonen av valdekoksib; på grunn av denne metabolittens lave konsentrasjon forventes den ikke å bidra til noen signifikant klinisk effekt etter administrering av terapeutiske doser parekoksibnatrium.

Eliminasjon

Valdekoksib elimineres via levermetabolisme med mindre enn 5 % uendret valdecoxib gjenfunnet i urinen. Ikke noe uomdannet parekoksib kan påvises i urin og kun så vidt påvisbare mengder i fæces. Omtrent 70 % av dosen utskilles i urin som inaktive metabolitter. Plasma clearance (CL_p) for valdekoksib er ca. 6 l/time. Etter IV eller IM dosering av parecoxibnatrium er halveringstiden (t_1/2) for valdekoksib ca. 8 timer.

Eldre pasienter: Dynastat er blitt gitt til 335 eldre pasienter (65 – 96 år gamle) i farmakokinetiske og terapeutiske studier. Hos friske eldre personer ble den tilsynelatende orale clearance av valdekoksib redusert, noe som resulterte i omtrent 40 % høyere plasmaeksponering for valdekoksib sammenlignet med hos friske unge personer. Ved justering for kroppsvekt var steady-state plasmaeksponeringen for valdekoksib 16 % høyere hos eldre kvinner sammenliknet med eldre menn. (se pkt. 4.2)

Nedsatt nyrefunksjon: Hos pasienter med varierende grad av nedsatt nyrefunksjon som har fått 20 mg IV Dynastat ble parekoksib raskt fjernet fra plasma. Fordi renal eliminasjon av valdekoksib har liten betydning for dets fordeling, ble det ikke funnet noen forskjell i clearance av valdekoksib selv hos pasienter med betydelig nedsatt nyrefunksjon eller hos pasienter som får dialyse. (se pkt. 4.2)

Nedsatt leverfunksjon: Moderat nedsatt leverfunksjon resulterte ikke i redusert hastighet eller mengde parekoksib omdannet til valdekoksib. Hos pasienter med moderat nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh skala 7-9) bør behandling initieres med halvparten av vanlig anbefalt dose Dynastat, og maksimal daglig dose bør reduseres til 40 mg, siden eksponering for valdekoksib var mer enn fordoblet (130 %) hos disse pasientene. Pasienter med betydelig nedsatt leverfunksjon har ikke blitt undersøkt og derfor anbefales ikke Dynastat til pasienter med betydelig nedsatt leverfunksjon. (se pkt. 4.2 og 4.3)

5.3. Prekliniske sikkerhetsdata

Prekliniske data indikerer spesiell fare for mennesker basert på konvensjonelle studier av sikkerhetsfarmakologi eller toksisitetstester ved gjentatt dosering ved to ganger maksimal human eksponering for parekoksibib. I toksisitetstester ved gjentatt dosering på hunder og rotter, var imidlertid systemiske eksponeringer for valdekoksibib (den aktive metabolitten av parekoksibib) omtrent 0,8 ganger den systemiske eksponeringen hos eldre mennesker ved maksimal anbefalt dosering på 80 mg daglig. Ved høyere doser ble det sett forverring og forsinket tilheling av hudinfeksjoner, en effekt som trolig er assosiert med COX-2-hemming.

I tester for reproduksjons toksisitetstester hos kanin ble det sett av post-implantasjonstap, resorpsjoner og nedsatt fostervekt ved doser som ikke ga maternell toksisitet. Det ble ikke funnet effekter av parekoksib på fertilitet i hannrotter eller hunnrotter.

Effekten av parekoksib har ikke blitt evaluert i slutten av drektigheten eller pre- og postnatal perioden.

Parekoksibnatrium administrert intravenøst til lakterende rotter som enkelt dose viste konsentrasjoner av parekoksib, valdekoksib og en aktiv valdekoksib-metabolitt i melken tilsvarende som i mordyrets plasma.

Det karsinogene potensialet av parekoksibnatrium er ikke evaluert.

6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1. Fortegnelse over hjelpestoffer

Pulver

Dinatriumhydrogenfosfat

Fosforsyre og/eller natriumhydroksid (for å justere pH)

6.2. Uforlikeligheter

Dette preparatet må ikke blandes med andre medisinske produkter enn de som er nevnt i pkt. 6.6.

Dynastat og opioider må ikke injiseres i samme sprøyte.

Bruk av Ringer-laktat injeksjonsvæske eller glukose 50 mg/ml (5 %) i Ringer-laktat injeksjonsvæske ved rekonstituering vil føre til at parekoksib feller ut fra løsningen og anbefales derfor ikke.

Bruk av vann til injeksjonsvæske anbefales ikke, da den endelige løsningen ikke vil bli isoton.

Dynastat må ikke injiseres inn i IV infusjonssett som inneholder andre legemidler. Før og etter Dynastat injeksjon må IV infusjonssettet skylles grundig med en løsning man vet er kompatibel (se pkt. 6.6).

Injeksjon inn i en eksisterende intravenøs tilgang med glukose 50 mg/ml (5 %) i Ringer-laktat injeksjonsvæske eller andre IV væsker som ikke er ført opp på listen i pkt. i 6.6 anbefales ikke, da det kan føre til utfelling fra løsningen.

6.3. Holdbarhet

3 år

Kjemisk og fysisk stabilitet av den ferdig tilberedte løsningen er vist i 24 timer ved 25 °C. Ut fra mikrobiologiske hensyn bør det aseptisk tilberedte produktet brukes umiddelbart. Dersom løsningen ikke brukes umiddelbart, er oppbevarings- tider og betingelser før anvendelse brukerens ansvar og skal vanligvis ikke være lengre enn 12 timer ved 25 °C, med mindre oppløsning har skjedd under kontrollerte og validerte aseptiske forhold.

6.4. Oppbevaringsbetingelser

Ingen spesielle forholdsregler vedrørende oppbevaringen før rekontituering.

Rekonstituert oppløsning må ikke oppbevares i kjøleskap eller fryses.

For oppbevaringsbetingelser av rekonstituert legemiddel se pkt. 6.3.

6.5. Emballasje (type og innhold)

Parekoksibnatrium hetteglass:

40 mg hetteglass: Type I fargeløse hetteglass (5 ml) med en laminert propp, forseglet med en lilla/fiolett ”flip-off” hette på aluminiumsforseglingen.

Dynastat er tilgjengelig i pakninger som inneholder 10 hetteglass.

6.6. Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

Dynastat må rekonstitueres før bruk. Dynastat inneholder ikke konserveringsmiddel. Aseptisk arbeidsteknikk kreves ved istandgjøring.

Oppløsningsvæsker

Akseptable oppløsningsvæsker for Dynastat er:

natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) oppløsning

glukose 50 mg/ml (5 %) infusjonsvæske

natriumklorid 4,5 mg/ml (0,45 %) og glukose 50 mg/ml (5 %) injeksjonsvæske.

Fremgangsmåte ved oppløsning

Bruk aseptisk arbeidsteknikk for å rekonstituere frysetørret parekoksib (som parekoksibnatrium). Fjern den lilla/fiolette ”flip-off” hetten for å åpne for den sentrale delen av gummiproppen på parekoksib 40 mg hetteglasset. Trekk med en steril nål og sprøyte opp 2 ml av en akseptabel oppløsningsvæske, stikk nålen gjennom den sentrale delen av gummiproppen, og overfør oppløsningsvæsken til parekoksib 40 mg hetteglasset. Løs pulveret fullstendig ved en forsiktig svingende bevegelse og se nøye på den oppløste løsningen før bruk. Trekk opp alt innholdet i hetteglasset ved en enkeltinjeksjon.

Etter oppløsning skal Dynastat kontrolleres visuelt for partikler eller misfarging før injeksjon. Løsningen skal ikke brukes hvis den er misfarget eller uklar, eller dersom partikler observeres. Dynastat skal administreres innen 24 timer etter oppløsning (se pkt. 6.3), eller kasseres.

Det rekonstituerte produktet er isotont.

Kompatible løsninger i IV infusjonssett

Etter oppløsning med akseptable oppløsningsvæsker, skal Dynastat kun injiseres IV eller IM eller inn i IV infusjonssett med:

natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) oppløsning
glukose 50 mg/ml (5 %) infusjonsvæske
natriumklorid 4,5 mg/ml (0,45 %) og glukose 50 mg/ml (5 %) injeksjonsvæske

Ringer-laktat injeksjonsvæske

Kun til engangs bruk. Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.

7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Pfizer Limited

Sandwich

Kent CT13 9NJ

Storbritannia

8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/02/209/005/NO

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillate: 22 mars 2002

Dato for første fornyelse: 22 mars 2007

10. OPPDATERINGSDATO

23.07.2009

Detaljert informasjon om dette legemiddel er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (European Medicines Agency, EMEA) http://www.emea.europa.eu/