1. LEGEMIDLETS NAVN

Atriance 5 mg/ml infusjonsvæske, oppløsning

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hver ml inneholder 5 mg nelarabin.

Hvert hetteglass inneholder 250 mg nelarabin.

Hjelpestoffer:

Hver ml inneholder 1,725 mg (75 mikromol) natrium.

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3. LEGEMIDDELFORM

Infusjonsvæske, oppløsning.

Klar, fargeløs oppløsning.

4. KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1. Indikasjoner

Nelarabin er indisert for behandling av pasienter med T-celle akutt lymfoblastisk leukemi (T-ALL) og T-celle lymfoblastisk lymfom (T-LBL) hos pasienter som ikke har respondert på, eller har hatt tilbakefall etter behandling med minst to kjemoterapiregimer.

På grunn av et lite antall pasienter med slik sykdom, er informasjonen for å støtte disse indikasjonene basert på begrenset mengde data.

4.2. Dosering og administrasjonsmåte

Nelarabin er kun for intravenøs bruk og må administreres under tilsyn av lege med erfaring fra bruk av cytotoksiske midler. Nelarabin skal administreres ufortynnet (se punkt 6.2).

Komplette blodtellinger, inkludert blodplater må overvåkes regelmessig (se punkt 4.4 og 4.8).

Pasienter som mottar nelarabin anbefales å få intravenøs hydrering i samsvar med standard medisinsk praksis for behandling av hyperuremi hos pasienter med risiko for tumor lysis syndrom. For pasienter med risiko for hyperuremi, bør bruk av allopurinol vurderes (se punkt 4.4).

Voksne og ungdom (16 år og eldre)

Anbefalt dose av nelarabin til voksne er 1.500 mg/m² administrert intravenøst over to timer på dag 1, 3 og 5, og gjentatt hver 21 dager.

Barn og ungdom (21 år og yngre)

Anbefalt dose av nelarabin for barn er 650 mg/m² administrert intravenøst over en time daglig i 5 påfølgende dager, gjentatt hver 21 dager.

I kliniske studier har det blitt brukt både 650 mg/m² og 1.500 mg/m² til pasienter i aldersgruppen 16 til 21 år. Effektivitet og sikkerhet var tilsvarende for begge regimene. Den forskrivende lege må vurdere hvilket regime som passer best når pasienter i denne aldersgruppen behandles.

Det er begrenset med kliniske farmakologidata for pasienter under fire år.

Dosejustering

Nelarabin må seponeres ved første tegn på nevrologisk hendelse på National Cancer Institute Common Terminilogy Criteria Adverse Event (NCI CTCAE) grad 2 eller høyere. Utsettelse av neste dose er et alternativ til annen toksisitet, inkludert hematologisk toksisitet.

Eldre

Et utilstrekkelig antall pasienter over 65 år har blitt behandlet med nelarabin for å avgjøre om de responderer annerledes enn yngre pasienter (se punktene 4.4 og 5.2).

Nedsatt nyrefunksjon

Nelarabin har ikke blitt studert hos personer med nedsatt nyrefunksjon. Nelarabin og 9-β-D-arabinofuranosylguanin (ara-G) blir delvis utskilt renalt (se punkt 5.2 — Nedsatt nyrefunksjon). Det finnes ikke nok data til å understøtte anbefalinger for dosejustering for pasienter med renal kreatininclearance på Cl_cr mindre enn 50 ml/min. Pasienter med nedsatt nyrefunksjon må overvåkes nøye for toksisiteter under behandling med nelarabin.

Nedsatt leverfunksjon

Nelarabin er ikke studert hos pasienter med nedsatt leverfunksjon. Disse pasientene må behandles med forsiktighet.

4.3. Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor et eller flere av hjelpestoffene.

4.4. Advarsler og forsiktighetsregler

Nevrotoksisitet er den dosebegrensende toksisiteten for nelarabin. Det er anbefalt at pasienter i terapi med nelarabin overvåkes nøye for tegn og symptomer på nevrologisk toksisitet.

Vanlige tegn og symptomer på nelarabin-relatert nevrotoksisitet inkuderer somnolens, forvirring, kramper, ataksi, parestesi og hypestesi. Alvorlig nevrologisk toksisitet kan manifestere seg som koma, status epilepticus, demyelinisering, eller oppadstigende nevropati som kan ligne på Guillain-Barré syndrom (se punkt 4.8).

Pasienter som er behandlet tidligere eller samtidig med intratekal kjemoterapi eller tidligere med kraniospinal stråling har potensielt økt risiko for nevrologiske bivirkninger (se punkt 4.2 - dosejustering), og derfor anbefales det ikke samtidig behandling med intratekal terapi og/eller kraniospinal stråling.

Immunisering ved bruk av levende vaksiner kan forårsake infeksjon hos immunsupprimerte verter. Derfor er ikke immunisering med levende vaksine anbefalt. 

Leukopeni, trombocytopeni, anemi, og nøytropeni, (inkudert febril nøytropeni) har vært forbundet med nelarabinterapi.

Komplette blodtellinger, inkludert blodplater må overvåkes regelmessig (se punkt 4.2 og 4.8).

Pasienter som får nelarabin anbefales å få intravenøs hydrering i samsvar med standard medisinsk praksis for behandling av hyperuremi hos pasienter med risiko for tumor lysis syndrom. For pasienter med risiko for hyperuremi, bør bruk av allopurinol vurderes.
Eldre

Kliniske studier av nelarabin inkluderte ikke et stort nok antall pasienter over 65 år til å bestemme om de responderer annerledes enn yngre pasienter. I en undersøkende analyse ble det vist at økende alder, spesielt 65 år og eldre, kunne være forbundet med økt forekomst av nevrologiske bivirkninger.

Karsinogenitet og mutagenitet

Karsinogenitetstesting av nelarabin har ikke blitt utført. Det er allikevel kjent at nelarabin er gentoksisk for mammalske celler (se punkt 5.3).

Natriumadvarsel

Dette legemidlet inneholder 1,725 mg/mL (75 mmol) natrium. Dette må tas hensyn til hos pasienter på en kontrollert natrium diett.

4.5. Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Nelarabin og ara-G hemmet ikke signifikant aktiviteten til de viktigste hepatiske cytokrom P450 (CYP) isoenzymene CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 eller CYP3A4 in vitro.

Samtidig administrering av nelarabin i kombinasjon med adenosindeaminasehemmere, som pentostatin, er ikke anbefalt. Samtidig administrering kan redusere effekten av nelarabin og/eller endre bivirkningsprofilen til en eller begge aktive substanser.

4.6. Graviditet og amming

Det finnes ingen data fra bruk av nelarabin hos gravide kvinner.

Dyrestudier har vist reproduktiv toksisitet inkludert misdannelser (se punkt 5.3). Den potensielle risikoen for mennesker er ukjent, allikevel er det sannsynlig at eksponering under svangerskap vil føre til avvik og misdannelser hos fosteret.

Nelarabin skal ikke brukes under graviditet hvis ikke strengt nødvendig. Hvis en pasient blir gravid under behandling med nelarabin, bør det informeres om den mulige risikoen for fosteret.

Både seksuelt aktive menn og kvinner må bruke effektiv prevensjon under behandling og i minst tre måneder etter seponering av behandling.

Effekten av nelarabin på fertilitet hos mennesker er ukjent. Basert på den farmakologiske virkningen av forbindelsen, er uønskede effekter på fertilitet mulig. Familieplanlegging bør diskuteres med pasienten hvis dette er aktuelt.

Det er ukjent om nelarabin eller dennes metabolitter skilles ut i human brystmelk. Utskillelsen av nelarabin i melk har ikke blitt studert i dyr. Amming bør allikevel avsluttes på grunn potensialet for alvorlige bivirkninger hos spedbarnet.

4.7. Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Det er ikke gjort undersøkelser vedrørende påvirkningen på evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner. Pasienter som behandles med nelarabin har en potensiell risiko for å lide av somnolens under og i flere dager etter behandling. Pasienter må advares om at somnolens kan påvirke utførelsen av oppgaver, som for eksempel kjøring.

4.8. Bivirkninger

Data fra kliniske studier

Pivotale data fra kliniske studier

Sikkerhetsprofilen fra pivotale kliniske studier av de anbefalte dosene av nelarabin hos voksne (1.500 mg/m²) er basert på data fra 103 voksne. For barn (650 mg/m²) er sikkerhetsprofilen basert på data fra 84 pediatriske pasienter. De hyppigst forekommende bivirkningene var trøtthet; gastrointestinale- ; hematologiske- ; respiratoriske- og nevrologiske bivirkninger og feber. Nevrotoksisitet er den dosebegrensende toksisiteten forbundet med nelarabinterapi (se punkt 4.4).

Følgende terminologi er brukt til klassifisering av frekvens: Svært vanlig (≥1/10), Vanlig (≥1/100 til <1/10), Mindre vanlig (≥1/1.000 til <1/100), Sjelden (≥1/10.000 til <1/1.000), Svært sjelden (<1/10.000), ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data)

Data fra NCI studier/compassionate use programme og fase I studier

I tillegg til bivirkningene sett i de pivotale kliniske studiene finnes det også data fra 875 pasienter fra NCI studier/compassionate use programme (694 pasienter) og Fase I (181 pasienter) studier av nelarabin. Følgende bivirkninger ble sett:

Benigne og maligne neoplasmer (inkludert cyster og polypper)

Tumor lysis syndrom – 7 tilfeller (se punkt 4.2 og 4.4)

4.9. Overdosering

Ingen tilfeller av overdose har blitt rapportert.

Nelarabin har i kliniske studier blitt administrert med doser opp til 75 mg/kg (omtrent 2.250 mg/m²) daglig i 5 dager til en pediatrisk pasient, en dose på opp til 60 mg/kg (omtrent 2.400 mg/m2) daglig i 5 dager til 5 voksne pasienter og opp til 2.900 mg/m² daglig til ytterligere 2 voksne pasienter på dag 1, 3 og 5.

Symptomer og tegn

Det er sannsynlig at nelarabinoverdose vil resultere i alvorlig nevrotoksisitet (mulig inkludert paralyse, koma), myelosuppresjon og potensielt dødsfall. Ved en dose på 2.200 mg/m² gitt på dag 1, 3, og 5 hver 21 dager, utviklet to pasienter en signifikant grad 3 oppadstigende sensorisk nevropati. MRI evalueringene fra de to pasientene viste funn i overensstemmelse med en demyeliniseringsprosess i den cervikale ryggmargen.

Behandling

Det er ingen kjent antidot mot nelarabin overdose. Støttende behandling i overensstemmelse med god klinisk praksis bør gis.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1. Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Antineoplastiske midler, antimetabolitter, purinanaloger, ATC-kode: L01B B 07

Nelarabin er et pro-drug av deoxyguanosinanalogen ara-G. Nelarabin blir hurtig demetylert av adenosin deaminase (ADA) til ara-G og så fosforylert intracellulært av deoxyguanosinkinase og deoxycytidinkinase til dens 5’-monofosfatmetabolitt. Monofosfatmetabolitten blir deretter konvertert til den aktive 5’-trifosfatformen, ara-GTP. Akkumulering av ara-GTP i leukoblaster tillater favorisert inkorporering av ara-GTP i deoxyribonukleinsyre (DNA) som fører til hemming av DNA-syntese. Dette resulterer i celledød. Andre mekanismer kan bidra til den cytotoksiske effekten av nelarabin. In vitro er T-celler mer sensitive enn B-celler overfor de cytotoksiske effektene av nelarabin.

Kliniske studier

Studier på voksne

I en åpen studie utført av Cancer and Leukaemia Group B og Southwest Oncology Group ble sikkerhet og effekt av nelarabin evaluert hos 39 voksne med T-celle akutt lymfoblastisk leukemi (T-ALL) eller lymfoblastisk lymfom (T-LBL). 28 av de 39 voksne hadde hatt tilbakefall eller var refraktære til minst to tidligere induksjonsregimer og var mellom 16 og 65 år (gjennomsnitt 34 år). Nelarabin i en dose på 1.500 mg/m²/dag ble administrert intravenøst over to timer på dag 1, 3 og 5 i en syklus på 21 dager. Fem av de 28 pasientene (18%) [95% CI (Confidence Interval): 6%-37%] som ble behandlet med nelarabin oppnådde komplett respons (lymfoblasttall i benmargen ≤ 5%, ingen andre tegn på sykdom, og full tilbakegang av lymfocyttall i perifert blod). Totalt 6 pasienter (21%) [95% CI 8%–41%] oppnådde en komplett respons med eller uten hematologisk rekonvalesens. Tid til komplett respons i begge responsklassifikasjonene varierte fra 2,9 til 11,7 uker. Varighet av respons (i begge responsklassifikasjonene (n=5) varierte mellom 15 og 195+ uker. Median total overlevelse var 20,6 uker [95% CI: 10,4–36,4]. Overlevelse ved et år var 29% [95% CI: 12%–45%].

Pediatriske studier

I en åpen multisenter studie utført av Childrens Oncology Group ble nelarabin administrert intravenøst over 1 time i 5 dager til 151 pasienter ≤ 21 år, der 149 hadde tilbakefall fra eller var refraktær til T-celle akutt lymfoblastisk leukemi (T-ALL) eller T-celle lymfoblastisk lymfom (T-LBL). 84 pasienter, der 39 hadde mottatt to eller flere induksjonsregimer tidligere og 31 hadde mottatt et induksjonsregime, ble behandlet med nelarabin i en dose på 650 mg/m²/dag administrert intravenøst over 1 time daglig i 5 påfølgende dager hver 21 dager.

Av de 39 pasientene som hadde mottatt to eller flere tidligere induksjonsbehandlinger, oppnådde 5 (13%) [95% CI: 4%–27%] en komplett respons (lymfoblasttall i benmarg ≤ 5%, ingen andre tegn på sykdom, og full rekonvalesens av lymfocyttall i perifert blod) og 9 (23%) [95% CI: 11%–39%] oppnådde komplett respons med eller uten full hematologisk rekonvalesens. Varighet av respons i begge responsklassifikasjonene varierte mellom 4,7 til 36,4 uker og median total overlevelse var 13,1 uker [95% CI 8,7–17,4] og overlevelse ved et år var 14% [95% CI: 3%–26%]. 13 (42%) av de 31 pasientene behandlet med et tidligere induksjonsregime oppnådde en komplett respons totalt sett. Hos ni av disse 31 pasientene uteble respons på tidligere induksjon (refraktære pasienter). Fire (44%) av de ni refraktære pasientene oppnådde en komplett respons på nelarabin.

Dette legemidlet er blitt godkjent på særskilt grunnlag.

Det innebærer at det ikke har vært mulig å få fullstendig dokumentasjon for legemidlet på grunn av lav sykdomsinsidens.

Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency, EMEA) vil årlig evaluere all ny tilgjengelig informasjon om legemidlet og denne preparatomtalen vil bli oppdatert etter behov.

5.2. Farmakokinetiske egenskaper

Nelarabin er et pro-drug av deoxyguanosinanalogen ara-G. Nelarabin blir hurtig demetylert av adenosin deaminase (ADA) til ara-G og så fosforylert intracellulært av deoxyguanosinkinase og deoxycytidinkinase til dens 5’-monofosfatmetabolitt. Monofosfatmetabolitten blir deretter konvertert til den aktive 5’-trifosfatformen, ara-GTP. Akkumulering av ara-GTP i leukoblaster tillater favorisert inkorporering av ara-GTP i deoxyribonukleinsyre (DNA) som fører til hemming av DNA-syntese. Dette resulterer i celledød. Andre mekanismer kan bidra til den cytotoksiske effekten av nelarabin. In vitro er T-celler mer sensitive enn B-celler overfor de cytotoksiske effektene av nelarabin.

I en meta analyse der det ble brukt resultater fra fire Fase I studier, ble farmakokinetikken av nelarabin og ara-G karakterisert hos pasienter under 18 år og voksne pasienter med refraktær leukemi eller lymfom.

Absorpsjon

Voksne

Plasma ara-G C_max verdier forekom generelt ved slutten av nelarabininfusjonen og var generelt høyere enn nelarabin C_max verdiene, noe som tyder på hurtig og utstrakt konvertering av nelarabin til ara-G. Etter infusjon av 1.500 mg/m² nelarabin over to timer hos voksne pasienter, var gjennomsnittlige verdier for (%CV) plasma nelarabin C_max 13,9 µM (81%) og AUC_inf 13,5 µM.h (56%). De gjennomsnittlige verdiene for plasma ara-G C_max var 115 µM (16%) og AUC_inf var 571 µM.h (30%). Intracellulær C_max for ara-GTP viste seg innen 3 til 25 timer på dag 1. Gjennomsnittlig (%CV) intracellulær ara-GTP C_max og AUC verdier var 95,6 µM (139%) og 2214 µM.h (263%) ved denne dosen.

Pediatriske pasienter

Etter infusjon av 400 eller 650 mg/m² nelarabin over en time hos 6 pediatriske pasienter, var gjennomsnittlige verdier for (%CV) plasma nelarabin C_max og AUC_inf justert til en 650 mg/m² dose, henholdsvis 45,0 µM (40%) og 38,0 µM.h (39%). Gjennomsnittlige verdier for plasma ara-G C_max var 60,1 µM (17%) og AUC_inf var 212 µM.h (18%).

Distribusjon

Nelarabin og ara-G er i sterk grad distribuert ut i kroppen basert på kombinert Fase I farmakokinetiske data av nelarabindoser fra 104 til 2.900 mg/m². For nelarabin var gjennomsnittlige verdier for (%CV) V_ss 115 l/m² (159%) hos voksne pasienter og 89,4 l/m² (278%) hos pediatriske pasienter. For ara-G var gjennomsnittlige verdier for V_ss/F 44,8 l/m²

(32%) hos voksne pasienter og 32,1 l/m² (25%) hos pediatriske pasienter.

Nelarabin og ara-G er ikke vesentlig bundet til humane plasmaproteiner (mindre enn 25%) in vitro, og bindingen er uavhengig av nelarabin eller ara-G konsentrasjoner opp til 600 µM.

Ingen akkumulering av nelarabin eller ara-G ble observert i plasma etter nelarabinadministrering daglig eller ved en dag 1, 3, 5-plan.

Intracellulær ara-GTP konsentrasjoner i leukoblaster var kvantifiserbare i en lengre periode etter nelarabinadministrering. Intracellulær ara-GTP akkumuleres ved gjentatt administrering av nelarabin. Ved dag 1, 3, og 5-planen var C_max verdien på dag 3 omtrent 50% større enn C_max verdien på dag 1, og AUC_(0-t) verdien på dag 3 var omtrent 30% større enn AUC_(0-t) verdien på dag 1.

Metabolisme

Den viktigste veien for metabolisme av nelarabin er O-demetylering av adenosindeaminase til ara-G, som gjennomgår hydrolyse og danner guanin. I tillegg blir noe nelarabin hydrolysert, og danner metylguanin, som blir O-demetylert og danner guanin. Guanin blir N-deaminert og danner xantin, som videre blir oksidert til urinsyre. 

Eliminering

Nelarabin og ara-G elimineres hurtig fra plasma: nelarabin med en halveringstid på omtrent 30 minutter, og ara-G med en halveringstid på omtrent 3 timer. Disse funnene ble vist hos pasienter med refraktær leukemi eller lymfom gitt en dose på 1.500 mg/m² nelarabin (voksne) eller 650 mg/m² (barn).

Kombinerte Fase 1 farmakokinetiske data ved nelarabindoser på 104 til 2.900 mg/m² indikerer at gjennomsnittlig (%CV) clearance (Cl)-verdier for nelarabin er 138 l/time/m² (104%) hos voksne og 125 l/time/m² (214%) hos pediatriske pasienter på dag 1 (n = 65 voksne, n = 21 pediatriske pasienter). Den tilsynelatende clearancen av ara-G (Cl/F) er sammenlignbar mellom de to gruppene [9,5 l/time/m² (35%) hos voksne pasienter og 10,8 l/time/m² (36%) hos pediatriske pasienter] på dag 1.

Nelarabin og ara-G blir delvis eliminert i nyrene. Hos 28 voksne pasienter, 24 timer etter nelarabininfusjon på dag 1, var gjennomsnittlig urinutskillelse av nelarabin 5,3% av administrert dose, og 23,2% av administrert dose for ara-G. Gjennomsnitt for renal clearance var 9,0 l/time/m² (151%) for nelarabin og 2,6 l/time/m² (83%) for ara-G hos 21 voksne pasienter.

På grunn av det forlengede tidsforløpet av intracellulær ara-GTP, kunne ikke elimineringshalveringstiden beregnes nøyaktig.

Barn

Det er begrenset med kliniske farmakologidata for pasienter under fire år.

Kombinerte Fase 1 farmakokinetiske data ved nelarabin doser på 104 til 2.900 mg/m², indikerer at clearance og V_ss verdier for nelarabin og ara-G er sammenlignbare mellom de to gruppene. Videre data som gjelder nelarabin og ara-G farmakokinetikk i den pediatriske populasjonen er gitt under andre punkt.

Kjønn

Kjønn har ingen effekt på nelarabin eller ara-G farmakokinetikk. Intracellulært ara-GTP C_max og AUC_(0–t) verdier ved samme dosenivå var 2– til 3– ganger større i gjennomsnitt hos voksne kvinnelige pasienter enn hos voksne mannlige pasienter.

Rase

Effekt av rase på farmakokinetikken til nelarabin og ara-G har ikke blitt studert spesifikt. I en

farmakokinetisk/farmakodynamisk meta analyse, hadde rase tilsynelatende ingen effekt på farmakokinetikken til nelarabin, ara-G, eller intracellulær ara-GTP.

Nedsatt nyrefunksjon

Farmakokinetikken til nelarabin og ara-G har ikke blitt studert spesifikt hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon eller pasienter på hemodialysebehandling. Nelarabin skilles ut av nyrene i liten utstrekning (5 til 10% av den administrerte dosen). Ara-G skilles ut av nyrene i større utstrekning (20 til 30% av den administrerte nelarabindosen). Voksne og barn i kliniske studier ble kategorisert i disse tre gruppene etter deres nedsatte nyrefunksjon: normal med Cl_cr større enn

80 ml/min (n = 56), mild med Cl_cr fra 50 til 80 ml/min (n = 12), og moderat med Cl_cr mindre enn 50 ml/min (n = 2). Den gjennomsnittlige tilsynelatende clearance (Cl/F) for ara-G var omtrent 7% lavere hos pasienter med mild nedsatt nyrefunksjon enn hos pasienter med normal nyrefunksjon (se punkt 4.2). Det finnes ingen data tilgjengelig for å gi doseanbefalinger for pasienter med Cl_cr under 50 ml/min.

Eldre

Alder har ikke effekt på farmakokinetikken til nelarabin eller ara-G. Nedsatt nyrefunksjon, som er vanligere hos eldre, kan redusere ara-G clearance (se punkt 4.2)

5.3. Prekliniske sikkerhetsdata

Bivirkninger som ikke ble observert i kliniske studier, men som ble sett hos dyr ved eksponering på nivåer som tilsvarer eksponering ved kliniske nivåer, og med mulig relevans til klinisk bruk, var som følger: nelarabin forårsaket histopatologiske endringer i sentralnervesystemet (hvit substans), vakuolisering og degenerative endringer i cerebrum, cerebellum, og ryggmargen hos aper etter behandling med nelarabin daglig i 23 dager, ved eksponeringer under den humane terapeutiske eksponering. Nelarabin viste in vitro cytotoksisitet på monocytter og makrofager.

Karsinogenitet

Karsinogenitetstesting av nelarabin har ikke blitt utført.

Mutagenitet

Nelarabin var mutagen til L5178Y/TK muselymfomceller med og uten metabolsk aktivering.

Reproduksjonstoksisitet

Sammenlignet med kontroller, forårsaket nelarabin økt insidens av fostermisdannelser, avvik, og endringer hos kaniner når de fikk doser som tilsvarer 24% av den humane dosen for voksne på en mg/m² basis under organogeneseperioden. Ganespalte ble sett hos kaniner som fikk omtrent dobbel human dose, manglende tomler ble sett hos kaniner som fikk omtrent 79% av den humane dosen, mens manglende galleblære, ekstra lungelapper, sammevokste eller ekstra ribbein og forsinket ossifikasjon ble sett ved alle doser. Kroppsvektøkning ved barsel og fosterets kroppsvekt var redusert hos kaniner som fikk omtrent 2 ganger dosen for voksne mennesker.

Fertilitet

Det har ikke blitt utført studier på dyr for å vurdere effekt av nelarabin på fertilitet. Det ble imidlertid ikke sett uønskede effekter på testikler eller ovarier hos aper som fikk nelarabin intravenøst med doser opp til omtrent 32% av den humane dosen for voksne på en mg/m² basis i 30 påfølgende dager.

6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1. Fortegnelse over hjelpestoffer

Natriumklorid

Vann til injeksjonsvæske

Saltsyre (for å justere pH)

Natriumhydroksid (for å justere pH)

6.2. Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3. Holdbarhet

2 år

Atriance er stabil i opp til 8 timer ved opp til 30 °C etter åpning av hetteglasset.

6.4. Oppbevaringsbetingelser

Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser.

6.5. Emballasje (type og innhold)

Klart glass (Type I) hetteglass med non-lateks bromobutyl gummipropp, forseglet med en aluminiumshette.

Hvert hetteglass inneholder 50 ml. Atriance kommer i pakker med 6 hetteglass.

6.6. Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

Den normale prosedyren for korrekt håndtering og destruksjon av anti-tumor legemidler bør brukes som følger:

— Personalet skal opplæres i håndtering og transportering av dette legemidlet. 

— Gravide skal ikke jobbe med dette legemidlet.

— Personell som håndterer dette legemidlet under håndtering/transport skal bruke verneutstyr, blant annet maske, briller og hansker.

— Alt utstyr brukt til administrering eller rengjøring, blant annet hansker, skal kastes i høyrisikoavfall for høy-temperatur forbrenning. Flytende avfall kan skylles ned med store mengder vann.

— Skyll umiddelbart med store mengder vann dersom legemidlet kommer i kontakt med hud eller øyne.
Ubrukt produkt eller avfallsmateriale skal kastes i henhold til lokale krav.

7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Glaxo Group Limited, Berkeley Avenue, Greenford, Middlesex UB6 0NN, United Kingdom

8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/07/403/001/NO

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

22.08.2007

10. OPPDATERINGSDATO

22.08.2007

Detaljert informasjon om dette legemiddel er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (European Medicines Agency, EMEA) http://www.emea.europa.eu/.