1. LEGEMIDLETS NAVN

CELSENTRI 300 mg tabletter, filmdrasjerte.

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hver filmdrasjerte tablett inneholder 300 mg maraviroc.

Hjelpestoffer:

Hver 300 mg filmdrasjerte tablett inneholder 1,68 mg soyalecitin.

For fullstendig liste over hjelpestoffer se pkt. 6.1.

3. LEGEMIDDELFORM

Filmdrasjert tablett.

Blå, bikonveks, oval filmdrasjert tablett merket med ”Pfizer” på en side og ”MVC 300” på den andre siden.

4. KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1. Indikasjoner

CELSENTRI er indisert til behandlingserfarne voksne pasienter med påvist kun CCR5-tropisk HIV-1 (se pkt. 4.2) i kombinasjon med andre antiretrovirale midler.

Denne indikasjonen er basert på sikkerhets- og effekts-data fra to dobbeltblinde, placebo-kontrollerte studier hos behandlingserfarne pasienter (se pkt. 5.1).

4.2. Dosering og administrasjonsmåte

Behandling skal initieres av lege med erfaring i behandling av pasienter med HIV-infeksjon.

Før bruk av CELSENTRI må det bekreftes at kun CCR5-tropisk HIV-1 er påvisbar (dvs. at CXCR4 eller dobbelt/blandet tropisk virus ikke er påvist), ved hjelp av en adekvat validert og følsom deteksjonsmetode fra en fersk blodprøve. I kliniske studier med CELSENTRI brukte man ”Monogram Trofile” som undersøkelsesmetode (se pkt. 4.4 og 5.10). Andre fenotypiske og genotypiske analysemetoder er for tiden under evaluering. Virus-tropisme kan ikke forutsies med sikkerhet ut fra behandlingshistorie og testing av lagrede prøver.

Det finnes for tiden ingen data angående gjenbruk av CELSENTRI hos pasienter som ved siste test har påvist kun CCR5-tropisk HIV-1, og som tidligere har hatt svikt i behandling med CELSENTRI (eller andre CCR5-antagonister) med et CXCR4- eller dobbelt/blandet tropisk virus. Det finnes ikke data angående bytte fra et legemiddel i en annen antiretroviral klasse til CELSENTRI hos virologisk supprimerte pasienter. Alternative behandlingsmuligheter bør vurderes.

Voksne: Anbefalt dose CELSENTRI er 150 mg, 300 mg eller 600 mg to ganger daglig avhengig av interaksjoner med samtidig administrert annen antiretroviral behandling og andre legemidler (se Tabell 2 i pkt. 4.5). Celsentri kan tas med eller uten mat.

Barn: CELSENTRI anbefales ikke brukt til barn på grunn av manglende data på sikkerhet, effekt og farmakokinetikk (se pkt. 5.2).

Eldre: det er begrenset erfaring hos pasienter >65 år (se pkt. 5.2), derfor bør CELSENTRI brukes med forsiktighet hos denne pasientgruppen.

Nedsatt nyrefunksjon: dosejustering anbefales kun til pasienter med nedsatt nyrefunksjon som får potente CYP3A4-hemmere som:

• proteasehemmere (unntatt tipranavir/ritonavir)
• ketokonazol, itrakonazol, klaritromycin, telitromycin

CELSENTRI skal brukes med forsiktighet til pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (CLcr < 30 ml/min) som behandles med potente CYP3A4-hemmere (se pkt. 4.4 og 5.2).

Dosen og doseintervallet for CELSENTRI bør modifiseres hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon (CLcr < 80 ml/min), inklusive pasienter med nyresykdom i terminal fase (ESRD), som krever dialyse (Tabell 1 under). Disse doseanbefalingene er basert på data fra en nyrepåvirkningsstudie (se pkt. 5.2) i tillegg til modellering av farmakokinetiske data hos personer med varierende grad av nedsatt nyrefunksjon.

Tabell 1: Justering i dose- og doseringsintervall til pasienter med nedsatt nyrefunksjon

Nedsatt leverfunksjon: begrensede data er tilgjengelig for pasienter med nedsatt leverfunksjon, derfor bør CELSENTRI brukes med forsiktighet hos denne pasientgruppen (se pkt. 4.4 og 5.2).

4.3. Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet, peanøtter eller soya, eller overfor et eller flere av hjelpestoffene.

4.4. Advarsler og forsiktighetsregler

CELSENTRI skal brukes som del av et antiretroviralt kombinasjonsregime. CELSENTRI skal helst kombineres med andre antiretrovirale midler som pasientens virus er følsom for (se pkt. 5.1).

CELSENTRI skal bare brukes når kun CCR5-tropisk HIV-1 er påvisbar (dvs. at CXCR4 eller dobbel/blandet tropisk virus ikke er påvist) ved en adekvat, validert og følsom deteksjonsmetode (se pkt. 4.1, 4.2 og 5.1). Undersøkelsesmetoden ”Monogram Trofile” ble brukt i kliniske studier med CELSENTRI. Andre fenotypiske og genotypiske analysemetoder er for tiden under evaluering. Virustropisme kan ikke bestemmes ut fra behandlingshistorie, eller analyse av lagrede prøver.

Endring i virustropisme oppstår over tid hos HIV-1 smittede pasienter. Det er derfor nødvendig å begynne behandling kort tid etter en tropismeanalyse.

Det har blitt vist at bakgrunnsresistens mot andre klasser antiretrovirale midler i mindretallet av viruspopulasjonen av tidligere ikke-påvist CXCR4-tropisk virus, er lik det som er sett i CCR5-tropisk virus.

Basert på resultatene fra en klinisk studie kan det ikke anbefales at CELSENTRI brukes i behandlingen av behandlingsnaive pasienter (se pkt. 5.1).

Dosejustering: legen skal sikre riktig justering av CELSENTRI-dosen når CELSENTRI administreres samtidig med CYP3A4-hemmere og/eller -indusere, da konsentrasjon og terapeutisk effekt av maraviroc kan bli påvirket (se pkt. 4.2 og 4.5). Se også de respektive preparatomtalene for de andre antiretrovirale legemidlene brukt i kombinasjonen.

Informasjon til pasienter: pasienter bør informeres om at det ikke er vist at antiretroviral behandling, inklusive CELSENTRI, forhindrer risiko for overføring av HIV til andre ved seksuell kontakt eller smitte via blod. De bør fortsette å ta nødvendige forholdsregler. Pasienter bør også informeres om at CELSENTRI ikke er en kur mot HIV-1-infeksjon.

Postural hypotensjon: når CELSENTRI ble gitt til friske frivillige i studier ved høyere dose enn anbefalt dose ble symptomatisk postural hypotensjon sett i høyere frekvens enn med placebo. Når CELSENTRI ble gitt i anbefalt dose til pasienter med HIV-infeksjon i fase-3-studiene ble imidlertid postural hypotensjon sett like hyppig som for placebo (omtrent 0,5 %). Forsiktighet bør utvises hvis CELSENTRI gis til pasienter som tidligere har hatt postural hypotensjon eller som tar andre legemidler man vet kan redusere blodtrykket.

Potensiell effekt på immunitet: CCR5-antagonister kan muligens redusere immunresponsen overfor visse infeksjoner. Dette bør tas hensyn til ved behandling av infeksjoner som aktiv tuberkulose og invasive soppinfeksjoner. Forekomsten av AIDS-definerte infeksjoner var lik mellom CELSENTRI- og placebo-armen i de pivotale studiene.

Kardiovaskulær sikkerhet: det foreligger kun begrensede data for bruk av CELSENTRI til pasienter med alvorlig kardiovaskulær sykdom, spesiell forsiktighet må derfor utvises når disse pasientene behandles med CELSENTRI.

Immunt rekonstitusjonssyndrom: hos pasienter smittet med HIV som har alvorlig immunsvikt på det tidspunkt antiretroviral kombinasjonsbehandling institueres kan det oppstå en inflammatorisk reaksjon på asymptomatiske eller gjenværende opportunistiske patogener. Dette kan føre til alvorlige kliniske tilstander eller forverring av symptomer. Slike reaksjoner har typisk blitt sett innen de første få ukene eller månedene etter at kombinasjonsbehandling er initiert. Relevante eksempler er cytomegalovirus-retinitt, generell og/eller fokal mykobakterieinfeksjoner, og pneumoni forårsaket av Pneumocystis jiroveci (tidligere kjent som Pneumocystis carinii). Inflammatoriske symptomer bør evalueres og behandling initieres når dette er nødvendig.

Osteonekrose: selv om etiologien er vurdert som multifaktoriell (inklusive bruk av kortikosteroider, alkoholforbruk, alvorlig immunsuppresjon, høyere kroppsmasseindeks) har det blitt rapportert om osteonekrose, spesielt hos pasienter med avansert HIV-sykdom og /eller eksponering for antiretroviral kombinasjonsbehandling (CART) over lang tid. Pasienter bør anbefales å søke medisinsk rådgivning hvis de opplever verking og smerter i ledd, stivhet i ledd eller bevegelsesproblemer.

Lever-sikkerhet: sikkerhet og effekt av CELSENTRI har ikke blitt undersøkt spesifikt hos pasienter med betydelig underliggende leversykdom.

Et tilfelle av hepatotoksisitet med allergisk preg, muligens indusert av CELSENTRI, har blitt rapportert i en studie på friske frivillige. I tillegg ble det observert en økning av leverbivirkninger med CELSENTRI i studier på behandlingserfarne pasienter med HIV-infeksjon, selv om det ikke var noen total økning av ACTG grad 3/4 leverfunksjonsabnormaliteter (se pkt. 4.8). Pasienter med preeksisterende leverdysfunksjon, inklusive kronisk aktiv hepatitt, kan ha en forhøyet frekvens av leverfunksjonsforstyrrelser ved antiretroviral kombinasjonsbehandling og skal monitoreres i henhold til standard praksis.

Seponering av CELSENTRI skal vurderes hos pasienter med tegn eller symptomer forenlig med akutt hepatitt, spesielt dersom legemiddelrelatert hypersensitivitet mistenkes, eller ved forhøyede levertransaminaser kombinert med utslett eller andre systemiske symptomer på potensiell hypersensitivitet (f.eks. pruritisk utslett, eosinofili eller forhøyet IgE).

Da det foreligger svært begrensede data fra pasienter med hepatitt B/C koinfeksjon skal spesiell forsiktighet utvises når disse pasientene behandles med CELSENTRI. I tilfelle samtidig antiviral behandling for hepatitt B og/eller C, se også relevant produktinformasjon for disse legemidlene.

Det foreligger begrenset erfaring hos pasienter med nedsatt leverfunksjon, CELSENTRI skal derfor brukes med forsiktighet til disse pasientene (se pkt. 4.2 og 5.2).

Nedsatt nyrefunksjon: En økt risiko for postural hypertensjon kan oppstå hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon som er behandlet med boosterdose proteasehemmere (PI) og CELSENTRI. Risikoen er forårsaket av potensiell økning i maraviroc maksimalkonsentrajon når CELSENTRI gis samtidig med boosterdose PI til disse pasientene. Risikoen for postural hypertensjon er størst når CELSENTRI gis samtidig med PIer som har størst hemmende effekt på CYP3A4 (sakinavir/ritonavir, darunavir/ritonavir, lopinavir/ritonavir). Pasienter med svekket nyrefunksjon kan ofte ha kardiovaskulær sykdom også, og kan ha høyere risiko for kardiovaskulære bivirkninger utløst av postural hypotensjon. Det er ikke utført studier med pasienter som har alvorlig nedsatt nyrefunksjon som også behandles med CYP3A4-hemmere. Dosejusteringer er basert på modellering og simuleringer (se pkt. 4.2, 4.5 og 5.2)

Soyalecitin: CELSENTRI inneholder soyalecitin. Dersom en pasient er overfølsom overfor peanøtter eller soya skal CELSENTRI ikke brukes.

4.5. Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Maraviroc er et substrat for cytokrom P450 CYP3A4. Samtidig administrering av CELSENTRI med legemidler som induserer CYP3A4 kan redusere konsentrasjonen av maraviroc og redusere dets terapeutiske effekt. Samtidig administrering av CELSENTRI med legemidler som hemmer CYP3A4 kan øke plasmakonsentrasjonen av maraviroc. Dosejustering av CELSENTRI er anbefalt når CELSENTRI gis samtidig med CYP3A4-hemmere og/eller indusere. Ytterligere detaljer for samtidig administrering av legemidler er gitt under (se tabell 2).

Studier på humane levermikrosomer og rekombinante enzymsystemer har vist at maraviroc ikke hemmer noen av de viktigste P450-enzymene ved klinisk relevante konsentrasjoner (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 og CYP3A4). Maraviroc hadde ingen klinisk relevant effekt på farmakokinetikken til midazolam, de orale antikonsepsjonsmidlene etinyløstradiol og levonorgestrel, eller forholdet 6β-hydroksykortisol/kortisol i urinen. Dette tyder på at det ikke er noen hemming eller induksjon av CYP3A4 in vivo. Ved høyere eksponering for maraviroc kan potensiell hemming av CYP2D6 ikke utelukkes. Basert på in vitro og kliniske data er det lite potensial for at maraviroc skal påvirke farmakokinetikken til andre legemidler administrert samtidig.

Renal utskillelse står for omtrent 23 % av total clearance for maraviroc når maraviroc administreres uten CYP3A4-hemmere. Både passive og aktive prosesser er involvert, og det er mulighet for konkurranse med andre aktive substanser som skilles ut renalt. Ved samtidig administrering av CELSENTRI med tenofovir (substrat for renal eliminasjon) og trimetoprim-sulfa (inneholder trimetoprim, en hemmer av kation-transport i nyrene) ble det imidlertid ikke vist noen effekt på farmakokinetikken til maraviroc. I tillegg så man ingen effekt av maraviroc på farmakokinetikken til lamivudin (hovedsakelig renal clearance) eller zidovudin (ikke-P450-metabolisme og renal clearance) når CELSENTRI ble gitt samtidig med lamivudin/zidovudin. In vitro resultater indikerer at maraviroc muligens hemmer P-glykoprotein i tarmen og følgelig kan påvirke biotilgjengeligheten av visse legemidler.

Tabell 2. Interaksjoner og doseanbefalinger med andre legemidler

4.6. Graviditet og amming

Det foreligger ingen relevante kliniske data for bruk under graviditet. Studier på rotter og kaniner viste reproduktiv toksisitet ved høy eksponering. Primær farmakologisk aktivitet (CCR5-reseptor affinitet) var begrenset hos disse artene (se pkt. 5.3). CELSENTRI skal brukes under graviditet bare hvis den potensielle fordelen oppveier en potensiell risiko for fosteret.

Studier på diende rotter indikerer at maraviroc i stor grad skilles ut i melk hos rotte. Primær farmakologisk aktivitet (CCR5-reseptor affinitet) var begrenset hos disse artene. Det er ikke kjent om maraviroc utskilles i morsmelk. Mødre bør informeres om å unngå amming hvis de får CELSENTRI på grunn av potensiale for HIV-smitte, samt mulige uønskede effekter på det diende barnet.

4.7. Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Det er ikke gjort undersøkelser vedrørende påvirkningen på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner.

CELSENTRI kan forårsake svimmelhet. Pasienter bør informeres om at dersom de opplever svimmelhet bør de unngå potensielt farlige aktiviteter som å kjøre bil eller bruke maskiner.

4.8. Bivirkninger

Sikkerhetsprofilen for CELSENTRI er basert på 1349 pasienter med HIV-1 smitte som fikk minst en dose CELSENTRI i kliniske studier. Dette inkluderer 427 pasienter som fikk den anbefalte dosen på 300 mg to ganger daglig, og ytterligere 401 pasienter som fikk 300 mg en gang daglig i minst 24 uker. Vurdering av behandlingsrelaterte uønskede hendelser er basert på data ved anbefalt dosering fra to fase-3-studier (MOTIVATE-1 og MOTIVATE -2) i CCR5-tropiske HIV-1 infiserte pasienter.

De bivirkningene som ble rapportert med høyest frekvens i fase-3-studiene ved anbefalt dosering, uavhengig av insidensen sammenliknet med OBT alene, var diaré, kvalme og hodepine. Disse bivirkningene var vanlige (≥ 1/100 til < 1/10). Rapportert frekvens av disse bivirkningene og andel som seponerte på grunn av bivirkninger var lik hos pasienter som fikk CELSENTRI 300 mg to ganger daglig + OBT sammeliknet med de som fikk OBT (optimalisert bakgrunnsterapi) alene.

Bivirkningene er listet etter organklassesystem og frekvens. Innenfor hver frekvensgruppe er bivirkninger presentert etter synkende alvorlighetsgrad. Frekvenser er definert som svært vanlige (≥1/10), vanlige (≥1/100 til <1/10) og mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100). Bivirkningene og laboratorieavvik listet nedenfor er ikke justert for eksponering.

Tabellen under viser bivirkninger som oppsto numerisk hyppigere blant pasienter som fikk CELSENTRI 300 mg to ganger daglig + OBT enn pasienter på OBT alene, med en insidens på ≥ 1 %. 

Tabell 3. Bivirkninger som oppsto numerisk hyppigere hos pasienter som fikk CELSENTRI 300 mg 2 ganger daglig + OBT enn pasienter på OBT alene, med en insidens på ≥ 1 %.

Klinisk viktige bivirkninger som oppsto hos færre enn 1 % av voksne pasienter som fikk CELSENTRI i fase-3 studier er listet under.

Tabell 4. Klinisk viktige bivirkninger som oppsto hos færre enn 1 % av voksne pasienter som fikk CELSENTRI i fase-3 studier:

Hos HIV-infiserte pasienter som har alvorlig immunsvikt på det tidspunkt antiretroviral kombinasjonsbehandling institueres, kan det oppstå en inflammatorisk reaksjon på asymptomatiske eller gjenværende opportunistiske patogener (se pkt. 4.4).

Laboratorieavvik

Tabell 5 viser insidens på ≥ 1 % av grad 3 – 4 abnormaliteter (ACTG-kriterier) basert på maksimal endring i laboratorieprøve-verdier uten at det er tatt hensyn til verdi ved baseline.

Tabell 5: insidens på ≥ 1 % av grad 3 – 4 abnormaliteter (ACTG-kriterier) basert på maksimal endring i laboratorieverdier uten hensyn til verdi ved baseline i studiene MOTIVATE 1 og MOTIVATE 2 (samlede data, opptil 48 uker)

_{ULN: Upper Limit of Normal = øvre normalgrense}

_{* prosent basert på totalt antall pasienter evaluert for hver laboratorieparameter}

Tilfeller av osteonekrose har blitt rapportert, spesielt hos pasienter med kjente risikofaktorer, avansert HIV-sykdom eller langtidseksponering for antiretroviral kombinasjonsbehandling (CART). Frekvens er ikke kjent (se pkt. 4.4).

4.9. Overdosering

Den høyeste administrerte dose i kliniske studier var 1200 mg. Den dosebegrensende bivirkningen var postural hypotensjon.

Forlengelse av QT-intervallet ble sett hos hunder og aper ved plasmakonsentrasjoner henholdsvis 6 og 12 ganger høyere enn det som er forventet hos mennesker ved maksimal anbefalt dose på 300 mg to ganger daglig. Det ble imidlertid ikke sett noen signifikant QT-forlengelse sammenliknet med OBT alene i fase-3-studiene der man brukte den anbefalte dosen maraviroc, eller i en spesifikk farmakokinetisk studie der man evaluerte CELSENTRIs kapasitet til å forlenge QT-intervallet.

Det finnes intet spesifikt antidot ved overdose med CELSENTRI. Behandling ved overdose bør bestå av generell støttende behandling inklusive stabilt sideleie, nøye observasjon av pasientens vitale tegn, blodtrykk og EKG.

Ved behov kan aktivt maraviroc som ikke er absorbert fjernes ved brekning eller ventrikkelskylling. Administrering av aktivt kull kan også brukes for å bidra til å fjerne ikke-absorbert legemiddel. Siden maraviroc bare i moderat grad bindes til plasmaproteiner kan også dialyse være fordelaktig for å eliminere medikamentet.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1. Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Antivirale midler til systemisk bruk, andre antivirale midler, ATC-kode: J05AX09.

Virkningsmekanisme:

Maraviroc tilhører en terapeutisk legemiddelgruppe som kalles CCR5-antagonister. Maraviroc bindes selektivt til human kjemokin-reseptor CCR5, og hindrer CCR5-tropisk HIV-1 i å komme inn i cellen.

Antiviral aktivitet in vitro:

Maraviroc har ingen aktivitet mot virus som benytter seg av CXCR4 som koreseptor (dobbelt-tropisk eller CXCR4-tropisk, betegnet med samlebetegnelsen ‘CXCR4-benyttende’ under). Serumjustert EC90-verdi hos 43 primære kliniske isolater av HIV-1 var 0,57 (0,06 – 10,7) ng/ml uten signifikante endringer mellom de ulike subtyper som ble testet. Den antivirale aktiviteten av maraviroc mot HIV-2 er ikke evaluert. For detaljer, se http://www.emea.europa.eu/htms/human/epar/eparintro.

Brukt sammen med andre antiretrovirale midler i cellekultur var kombinasjonen med maraviroc ikke antagonistisk mot en rekke NRTIer, NNRTIer, PIer eller HIV fusjonshemmeren enfuvirtide.

Resistens:

Virusoverlevelse for maraviroc kan skje på 2 måter: ved seleksjon av virus som kan bruke CXCR4 som koreseptor (CXCR4-benyttende virus) for å trenge inn i cellen, eller seleksjon av virus som fortsetter å bruke CCR5 (CCR5-tropisk virus).

In vitro:

HIV-1 varianter med redusert følsomhet for maraviroc har blitt selektert in vitro, etter passering av to CCR5-tropiske virus (0 laboratoriestammer, 2 kliniske isolater). Virus resistente mot maraviroc forble CCR5-tropiske og det var ikke noen konversjon fra CCR5-tropiske virus til CXCR4-benyttende virus.

Fenotypisk resistens: Konsentrasjon-responskurver for maraviroc-resistent virus ble karakterisert fenotypisk med kurver som ikke nådde opp til 100 % inhibisjon i analyser der man har brukt seriefortynning av maraviroc. Tradisjonelle tester på forholdet IC₅₀/IC₉₀ var ikke en nyttig parameter for å måle fenotypisk resistens, siden disse verdiene i noen tilfeller var uendret til tross for at sensitiviteten var betydelig redusert.

Genotypisk resistens: det er sett at mutasjoner akkumuleres i gp120 delen av glykoproteinet (det proteinet i virus som binder til CCR5-koreseptor). Posisjon for disse mutasjonene var ulik for forskjellige isolater. Man vet derfor ikke hvor relevant disse mutasjonene er for følsomhet overfor maraviroc i andre virus.

Kryss-resistens in vitro:

Kliniske isolater av HIV-1 som var resistent mot nukleosidanalog revers transkriptasehemmere (NRTI), non-nukleosidanalog revers transkriptasehemmere (NNRTI), proteasehemmere (PI) og enfuvirtide var alle følsomme for maraviroc i cellekultur. Maraviroc-resistent virus som oppsto in vitro forble følsomme for fusjonshemmeren enfuvirtide og proteasehemmeren sakinavir.

In vivo:

Behandlingserfarne pasienter:

I de pivotale studiene (MOTIVATE-1 og MOTIVATE-2) fikk 7,6 % av pasientene en endring i tropismeresultat fra CCR5-tropisk til CXCR4-tropisk eller dobbelt/blandet-tropisk fra screening til baseline (en periode på 4-6 uker).

Behandlingssvikt ved CXCR4-benyttende virus:

Ved svikt ble CXCR4-benyttende virus påvist hos omtrent 60 % av pasientene som sviktet på CELSENTRI, sammenliknet med 6 % av pasienter som opplevde behandlingssvikt i armen med OBT alene. For å undersøke sannsynlig opphav av CXCR4-benyttende virus under behandling ble det utført en detaljert klonal analyse på virus fra 20 representative tilfeller (16 tilfeller fra CELSENTRI-armen og 4 tilfeller fra armen som sto på OBT alene) der CXCR4-benyttende virus ble påvist ved behandlingssvikt. Denne analysen indikerer at CXCR4-virus er oppstått fra et tidligere CXCR4-benyttende reservoar som ikke har blitt oppdaget ved baseline, snarere enn fra mutasjon av CCR5-tropisk virus tilstede ved baseline. En tropismeanalyse utført etter svikt på CELSENTRI-behandling med CXCR4-benyttende virus hos pasienter som hadde CCR5-virus ved baseline viste at viruspopulasjonen endres tilbake til CCR5-tropisk hos 33 av 36 pasienter etter mer enn 35 dagers oppfølging.

Basert på tilgjengelige data ved svikt med CXCR4-benyttende virus er resistensmønsteret overfor andre antiretrovirale midler tilsynelatende likt det for CCR5-tropisk populasjon ved baseline. Av dette følger at man ved bestemmelse av behandlingsregime kan anta at virus som utgjør deler av tidligere ikke påvist CXCR4-benyttende populasjon (dvs. viruspopulasjonen i mindretall) skjuler samme resistensmønster som den CCR5-tropiske populasjonen.

Behandlingssvikt ved CCR5-tropisk virus:

Fenotypisk resistens: hos pasienter med CCR5-tropisk virus ved behandlingssvikt med CELSENTRI hadde 22 av 58 pasienter virus med redusert følsomhet for maraviroc. Hos de gjenstående 36 pasientene var det ikke noen tegn på at viruset hadde redusert følsomhet, slik det er definert ved undersøkende virologiske analyser på en representativ gruppe. Hos den siste gruppen ble det sett tegn som kan ha sammenheng med lav compliance (lave og variable nivåer av legemiddel og ofte en høy beregnet gjenværende følsomhetsscore for OBT). Hos pasienter med kun R5-virus påvist og som svikter på behandling, kan man anta at maraviroc fortsatt er aktivt dersom maksimal prosent hemming (MPI)-verdi er ≥95 % (”Phenosense Entry assay”). Gjenværende aktivitet in vivo for virus med MPI-verdi <95 % er ikke bestemt.

Genotypisk resistens: På grunn av høy variabilitet på V3-sekvensen og analyse av et lavt antall prøver kan man foreløpig ikke si noe om hvilke mutasjoner (V3-loopen) som er avgjørende.

Kliniske resultater

Studier på CCR5-tropiske behandlingserfarne pasienter:

Klinisk effekt av CELSENTRI (i kombinasjon med andre antiretrovirale legemidler) på plasma HIV-RNA nivåer og CD4+-tall har blitt undersøkt i to pivotale pågående randomiserte, dobbeltblinde, multisenter kliniske studier (MOTIVATE-1 og MOTIVATE-2, n = 1076) på pasienter infisert med CCR5-tropisk HIV-1 virus, bestemt ved ”Monogram Trofile^”undersøkelsesmetode.

Pasienter kvalifisert for disse studiene var tidligere eksponert for minst 3 antiretrovirale klasser av legemidler [≥ 1 nukleosid revers transkriptasehemmer (NRTI), ≥ 1 non-nukleosid revers transkriptasehemmer (NNRTI), ≥ 2 proteasehemmere (PI) og/eller enfuvirtide] eller dokumentert resistens til minst et legemiddel i hver klasse. Pasienter ble randomisert i forholdet 2:2:1 til CELSENTRI 300 mg (eller ekvivalent dose) en gang daglig, to ganger daglig eller placebo i kombinasjon med en optimalisert bakgrunnsbehandling som besto av 3 til 6 antiretrovirale legemidler (unntatt lavdose ritonavir). Optimalisert bakgrunnsbehandling (OBT) ble valgt ut på bakgrunn av pasientens tidligere behandling og måling av genotypisk og fenotypisk virusresistens ved baseline.

Tabell 6: Demografiske karakteristika for pasienter i studiene MOTIVATE 1 og MOTIVATE 2 (Samlet analyse) ved baseline

^{_{“GeneSeq resistance assay”}}

Et fåtall pasienter av annen etnisitet enn kaukasiere ble inkludert i de pivotale kliniske studiene, data fra disse pasientpopulasjonene er derfor svært begrenset.

Gjennomsnittlig økning i CD4+-tall fra baseline hos pasienter som sviktet med en endring i tropismeresultat til dobbel/blandet tropisme eller CXCR4 var større i gruppen som fikk CELSENTRI 300 mg to ganger daglig + OBT (+56 celler/mm³) enn det som ble sett hos pasienter som sviktet på OBT alene (+13,8 celler/mm³) uavhengig av tropisme.

Tabell 7. Resultat av randomisert behandling ved uke 48 (samlet for studiene MOTIVATE 1 og MOTIVATE 2)

^{1 p-verdi <0,0001}

^{2 For alle effektendepunkter var konfidensintervallet 95 %, unntatt for HIV-1 RNA endring fra baseline som var 97,5 %}

CELSENTRI 300 mg to ganger daglig + OBT var bedre enn OBT alene for alle pasient-subgrupper som ble analysert (se Tabell 8). Pasienter med svært lave CD4+-tall ved baseline (dvs. < 50 celler/μl) hadde et mindre gunstig utfall. Denne subgruppen hadde en høy grad av prognostisk dårlige markører, for eksempel uttalt resistens og høy virusload ved baseline. Likevel ble det fortsatt vist en signifikant fordel av behandling med CELSENTRI sammenliknet med OBT alene (se tabell 8).

Tabell 8. Andel pasienter som oppnådde <50 kopier/ml ved uke 48 per subgruppe (samlet for studiene MOTIVATE 1 og MOTIVATE 2, ITT)

^{1 avsluttet behandling eller virologisk svikt er vurdert som svikt.}

^{2 Basert på GSS}

Studier på non-CCR5-tropisk behandlingserfarne pasienter:

Studie A4001029 var en undersøkende studie på pasienter infisert med dobbelt/blandet- eller CXCR4-tropisk HIV-1 med tilsvarende design som studiene MOTIVATE 1 og MOTIVATE 2. I denne studien ble det verken demonstrert at CELSENTRI var bedre eller ikke-bedre enn OBT alene selv om man ikke så noen negative resultater på virusload eller CD4+-tall.

Studier på behandlingsnaive pasienter:

I en pågående randomisert, dobbeltblindet studie (MERIT) undersøkes CELSENTRI versus efavirenz, begge i kombinasjon med zidovudin/lamivudin (n=271, 1:1). Etter 48 ukers behandling oppnådde ikke CELSENTRI non-inferiority til efavirenz, for endepunktet HIV-1 RNA < 50 kopier/ml (henholdsvis 65,3 vs 69,3 %, lavere konfidensgrense -11,9%). Flere pasienter på CELSENTRI avsluttet behandling på grunn av manglende effekt (43 vs. 15). og blant pasientene med manglende effekt var andelen som utviklet resistens mot NRTI (hovedsakelig mot lamivudin) høyere i CELSENTRI-armen. Færre pasienter avsluttet behandling med CELSENTRI på grunn av bivirkninger (15 vs. 49).

5.2. Farmakokinetiske egenskaper

Absorpsjon: absorpsjonen av maraviroc er variabel med flere topper. Median for maksimal plasmakonsentrasjon av maraviroc nås etter 2 timer (i området 0,5-4 timer) etter en enkelt oral dose på en 300 mg tablett gitt til friske frivillige. Farmakokinetikken for maraviroc er ikke proporsjonal over doseområdet. Absolutt biotilgjengelighet av en 100 mg dose er 23 % og er antatt å være 33 % ved 300 mg. Maraviroc er substrat for den sekretoriske transportøren P-glykoprotein.

Administrasjon av en 300 mg tablett samtidig med et fettrikt frokostmåltid reduserte C_max og AUC for maraviroc med 33 % hos friske frivillige. Det var ingen matrestriksjoner i studiene som viste sikkerhet og effekt av maraviroc (se pkt. 5.1). CELSENTRI kan derfor tas med eller uten mat ved anbefalt dosering (se pkt. 4.2).

Distribusjon: maraviroc bindes (med omtrent 76 %) til humane plasmaproteiner, og har moderat affinitet for albumin og alfa-1-syre glykoprotein. Distribusjonsvolumet for maraviroc er omtrent 194 l.

Metabolisme: studier med mennesker og in vitro-studier med humane levermikrosomer og uttrykte enzymer har vist at maraviroc fortrinnsvis metaboliseres av cytokrom P450-systemet til metabolitter som hovedsaklig er inaktive mot HIV-1. In vitro-studier indikerer at CYP 3A4 er det viktigste enzymet for metabolisme av maraviroc. In vitro-studier indikerer også at de polymorfe enzymene CYP 2C9, CYP 2D6 og CYP 2C19 ikke bidrar i noen stor grad til metabolismen av maraviroc.

Maraviroc er den viktigste sirkulerende komponenten (omtrent 42 % radioaktivitet) etter en enkelt oral dose på 300 mg. Den viktigste sirkulerende metabolitten hos mennesker er et sekundært amin (omtrent 22 % radioaktivitet) dannet ved N-dealkylering. Denne polare metabolitten har ingen signifikant farmakologisk aktivitet. Andre metabolitter er produkter av mono-oksidering og er kun ubetydelige komponenter av radioaktivitet i plasma.

Eliminering: en studie på masse-balanse/utskillelse ble utført med en enkelt 300 mg dose med ¹⁴C-merket maraviroc. Omtrent 20 % av radiomerket substans ble gjenfunnet i urinen og 76 % prosent ble gjenfunnet i fæces over 168 timer. Maraviroc var den største komponenten funnet i urinen (gjennomsnittlig 8 % av dosen) og fæces (gjennomsnittlig 25 % av dosen). Det resterende ble utskilt som metabolitter. Etter intravenøs administrering (30 mg) var halveringstiden for maraviroc 13,2 timer, 22 % av dosen ble skilt ut uendret i urinen og verdiene for total clearance og renal clearance var henholdsvis 44,0 l/h og 10,17 l/h.

Barn: farmakokinetikk for maraviroc hos barn er ikke klarlagt (se pkt. 4.2).

Eldre: det har blitt utført en populasjonsanalyse på fase-1, -2a og fase-3 studiene (16 – 65 år) og det er ikke sett noen effekt for alder (se pkt. 4.2).

Nedsatt nyrefunksjon: I en studie sammenliknet man farmakokinetikken for en enkeltdose 300 mg CELSENTRI gitt til pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (CLcr < 30 ml/min, n=6) eller terminal nyresvikt (ESRD) med friske frivillige (n=6). Det geometriske gjennomsnittet AUC_inf (CV %) for CELSENTRI var som følger: friske frivillige (normal nyrefunksjon) 1348,4 ng·t/ml (61 %), alvorlig nedsatt nyrefunksjon 4367,7 ng·t/ml (52 %), ESRD (dosering etter dialyse) 2677,4 ng·t/ml (40 %) og ESRD (dosering før dialyse) 2805,5 ng·t/ml (45 %). C_max (CV %) var 335,6 ng/ml (87 %) hos friske frivillige (normal nyrefunksjon), 801,2 ng/ml (56 %) ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon, 576,7 ng/ml (51 %) ved ESRD (dosering etter dialyse) og 478,5 ng/ml (38 %) ved ESRD (dosering før dialyse). Dialyse hadde minimal effekt på eksponeringen hos pasienter med ESRD. Eksponering observert hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon eller ESRD var innenfor variasjonen sett ved en enkeltdose CELSENTRI 300 mg til friske frivillige med normal nyrefunksjon. Det er derfor ikke nødvendig med dosejustering til pasienter med nedsatt nyrefunksjon som får CELSENTRI uten en potent CYP3A4-hemmer (se pkt. 4.2, 4.4 og 4.5).

I tillegg sammenliknet man i studien farmakokinetikken for gjentatte doser CELSENTRI i kombinasjon med sakinavir/ritonavir 1000/100 mg to ganger daglig (en potent CYP3A4-hemmer) i 7 dager til personer med mildt nedsatt nyrefunksjon (CLcr > 50 og ≤80 ml/min, n=6) og moderat nedsatt nyrefunksjon (CLcr ≥ 30 og ≤ 50 ml/min, n=6) med friske frivillige (n=6). Personene fikk 150 mg CELSENTRI ved ulike doseringsintervall (friske frivillige hver 12. time, mildt nedsatt nyrefunksjon hver 24. time, moderat nedsatt nyrefunksjon hver 48. time). Gjennomsnittlig konsentrasjon (Cavg) for CELSENTRI over 24 timer var 445,1 ng/ml, 338,3 ng/ml og 223,7 ng/ml for personer med henholdsvis normal, mildt nedsatt og moderat nedsatt nyrefunksjon. Gjennomsnittlig konsentrasjon  (Cavg) for CELSENTRI fra 24-48 timer for personer med moderat nedsatt nyrefunksjon var lav (Cavg 32,8 ng/ml). Doseringsintervall på mer enn 24 timer til personer med nedsatt nyrefunksjon kan derfor resultere i utilstrekkelig konsentrasjon mellom 24 - 48 timer etter dosering.

Dosejustering er nødvendig til pasienter med nedsatt nyrefunksjon som får CELSENTRI samtidig som de får CYP3A¤-hemmere (se pkt. 4.2, 4.4 og 4.5).

Nedsatt leverfunksjon: maraviroc metaboliseres og elimineres hovedsaklig i lever. I en studie sammenlignet man en enkeltdose 300 mg CELSENTRI hos pasienter med mild (Child-Pugh klasse A, n=8), og moderat (Child-Pugh klasse B, n=8) nedsatt leverfunksjon med friske personer (n=8). Ved sammenlikning med de som hadde normal leverfunksjon, var geometrisk gjennomsnitt for C_max og AUC_last henholdsvis 11 % og 25 % høyere for personer med mildt nedsatt leverfunksjon, og henholdsvis 32 % og 46 % høyere for personer med moderat nedsatt leverfunksjon. Effektene av moderat nedsatt leverfunksjon kan være underestimert pga. begrensede data hos disse individene på nedsatt metabolsk kapasitet og høyere renal clearance. Resultatene bør derfor tolkes med forsiktighet. Farmakokinetikken for maraviroc har ikke blitt undersøkt hos personer med alvorlig nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.2 og 4.4).

Rase: det er ikke sett relevante forskjeller mellom kaukasiere, asiatiske eller svarte personer. Farmakokinetikken hos andre raser er ikke undersøkt.

Kjønn: det er ikke sett noen relevante forskjeller i farmakokinetikk.

5.3. Prekliniske sikkerhetsdata

Primær farmakologisk aktivitet (CCR5-reseptoraffinitiet) var tilstedeværende hos aper (100 % av reseptorene besatt) og begrenset hos mus, rotte, kanin og hund. Hos mus og mennesker som mangler CCR5-reseptor ved at de er utslettet genetisk er det ikke rapportert om viktige negative konsekvenser.

In vitro- og in vivo-studier viste at maraviroc har kapasitet til å øke QTc-intervallet ved supra-terapeutiske doser, uten at det er sett tegn på arrytmi.

I toksisitetstester ved gjentatt dosering på rotter er leveren identifisert som det primære organet for toksisitet (økning i transaminaser, gallegangshyperplasi, nekrose).

Maraviroc ble undersøkt for karsinogent potensiale i en 6 måneders transgen musestudie og en 24 måneders studie på rotter. Det ble ikke rapportert noen statistisk signifikant økning i insidens av tumor hos mus ved eksponering fra 7 til 39 ganger høyere enn human eksponering (fritt AUC ved 0-24 t målinger) ved dose på 300 mg to ganger daglig. Administrasjon av maraviroc til rotter ved systemisk eksponering 21 ganger høyere enn det som er forventet ved human eksponering førte til utvikling av thyroidea-adenomer assosiert med adaptive endringer i lever. Relevans for mennesker er vurdert som lav. I tillegg ble det rapportert om cholangiocarcinom (2/60 hanner ved 900 mg/kg) og cholangiom (1/60 hunner ved 500 mg/kg) i en studie på rotter ved systemisk eksponering minst 15 ganger høyere enn ved human eksponering.

Maraviroc var ikke mutagent eller gentoksisk i en samling av in vitro- og in vivo-tester inkludert bakteriell tilbakemutasjon, kromosomaberrasjon i humane lymfocytter og mikronukleus i benmarg hos rotter.

Maraviroc påvirket ikke parring eller fertilitet hos hunn- eller hann-rotter, og påvirket ikke spermiene hos rotter behandlet med opp til 1000 mg/kg. Eksponering på dette dosenivået tilsvarer 39 ganger den estimerte AUC ved kliniske doser på 300 mg to ganger daglig.

Embryoføtale utviklingsstudier ble utført på rotter og kaniner i doser opptil 39 og 34 ganger høyere enn estimert fri klinisk AUC for en dose på 300 mg to ganger daglig. Hos kanin, hadde 7 fostre eksterne anomalier ved toksisk dose på mordyr og 1 foster ved middels stor dose på 75 mg/kg.

Pre-og post-natale utviklingsstudier ble utført på rotter ved doser opptil 27 ganger høyere enn estimert fri klinisk AUC ved en dose på 300 mg to ganger daglig. Det ble sett en svak økning i motorisk aktivitet hos hannrotter som fikk høydose, både ved avvenning og som voksne. Det ble ikke sett noen effekt på hunnrotter. Administrasjon av maraviroc til mødre påvirket ikke andre parametre for utvikling, inklusive fertilitet og reproduktiv yteevne, hos avkommet.

6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1. Fortegnelse over hjelpestoffer

Tablettkjerne:

Cellulose, mikrokrystallinsk

Kalsiumhydrogenfosfat, vannfritt

Natriumstivelsesglykolat

Mangesiumstearat

Filmdrasjering:

Polyvinylalkohol

Titandioksid

Makrogol 3350

Talkum

Soyalecitin

Indigokarmin aluminium lake (E 132)

6.2. Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3. Holdbarhet

4 år.

6.4. Oppbevaringsbetingelser

Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser.

6.5. Emballasje (type og innhold)

Tablettbokser av high density polyetylen (HDPE) med polypropylen lokk med barnesikring og en aluminiumsfolie/polyetylen varmeindusert forsegling. Inneholder 180 filmdrasjerte tabletter.

Blisterark av polyvinylklorid (PVC) med aluminiumsfolie bakside i en kartong som inneholder 30, 60, 90 filmdrasjerte tabletter og samlepakninger inneholdende 180 (2 pakninger à 90) filmdrasjerte tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

6.6. Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.

7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

ViiV Healthcare UK Ltd

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Storbritannia

8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/07/418/006/NO – 010/NO

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

18.september 2007

10. OPPDATERINGSDATO

05.05.2010

Detaljert informasjon om dette legemiddel er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (European Medicines Agency, EMEA) http://www.emea.europa.eu/.