1. LEGEMIDLETS NAVN

ATACAND PLUS 

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Virkestoff: 1 tablett inneholder 16 mg kandesartancileksetil og 12,5 mg hydroklortiazid.

For fullstendig liste over hjelpestoffer se pkt 6.1

3. LEGEMIDDELFORM

Tabletter, udrasjert.

4. KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1. Indikasjoner

Hypertensjon når monoterapi med angiotensin II-reseptorantagonist ikke har gitt tilstrekkelig effekt.

4.2. Dosering og administrasjonsmåte

Dosering: Anbefalt dosering er 1 tablett 1 gang daglig. Titrering av de enkelte monokomponentene anbefales før bytte til Atacand Plus. Direkte overgang fra monoterapi til Atacand Plus kan overveies hvis det er klinisk hensiktsmessig. Maksimal blodtrykkssenkende effekten oppnås vanligvis innen 4 uker etter påbegynt behandling.

Administrasjon: Atacand Plus kan tas med eller uten mat.

Eldre: Dosetitrering av candesartan cilexetil før behandling med Atacand Plus anbefales til eldre (anbefalt startdose av candesartan cilexetil til eldre pasienter over 75 år er 4 mg). 

Nedsatt nyrefunksjon: Loop-diuretika foretrekkes fremfor tiazider hos denne pasientgruppen. Dosetitrering av candesartan cilexetil før behandling med Atacand Plus anbefales for pasienter med nedsatt nyrefunksjon ≥30 ml/min/1,73 m² BSA.Preparatet bør ikke brukes av pasienter med sterkt nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance <30 ml/min/1,73 m² BSA).

Nedsatt leverfunksjon: Dosetitrering av candesartan cilexetil for behandling med Atacand Plus er anbefalt for pasienter med mildt til moderat nedsatt leverfunksjon.Atacand Plus bør ikke brukes av pasienter med sterkt nedsatt leverfunksjon og/eller cholestase.

Barn: Effekt og sikkerhet i forbindelse med behandling av barn er ikke fastslått.

4.3. Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for noen av innholdsstoffene eller sulfonamidderivater (hydroklortiazid er et sulfonamidderivat). Graviditet og amming (se 4.6 ). Sterkt nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance <30 ml/min/1,73 m² BSA). Sterkt nedsatt leverfunksjon og/eller cholestase. Refraktær hypokalemi og hyperkalsemi. Urinsyregikt.

4.4. Advarsler og forsiktighetsregler

Nyrearteriestenose: Andre legemidler som påvirker renin-angiotensin-aldosteronsystemet, f.eks. ACE-hemmere, kan øke serumurea og serumkreatinin hos pasienter med bilateral nyrearteriestenose eller nyrearteriestenose hos pasienter med en gjenværende nyre. Dette er ikke påvist med Atacand Plus, men kan tenkes å forekomme også med angiotensin-II-reseptorantagonister.

Minsket blodvolum: Hos pasienter med redusert blodvolum og/eller natriummangel kan symptomatisk hypotensjon inntreffe, som beskrevet for andre legemidler med innvirkning på renin-angiotensin-aldosteronsystemet. Dette skal derfor korrigeres før man starter behandlingen med Atacand Plus.

Anestesi og kirugi

Hypotensjon kan oppstå ved anestesi og kirugi hos pasienter som behandles med angiotensin II antagonister på grunn av blokkade av renin-angiotensin systemet. I svært sjedne tilfeller kan hypotensjonen være alvorlig slik at det er nødvendig med intravenøs væsketilførsel og/eller et karkontraherende middel.

Nedsatt nyrefunksjon/nyretransplantasjon: Loop-diuretika foretrekkes fremfor tiazider til denne pasientgruppen. Ved bruk av Atacand Plus til pasienter med nedsatt nyrefunksjon anbefales regelmessig overvåking av kalium, kreatinin og urinsyrenivåene. Det er ingen erfaring med behandling med Atacand Plus til pasienter som nylig har gjennomgått nyretransplantasjon.

Nedsatt leverfunksjon: Tiazider bør brukes med forsiktighet hos pasienter med nedsatt leverfunksjon eller progressiv leversykdom, siden små forstyrrelser av væske og elektrolyttbalansen kan utløse hepatisk koma. Det er ingen klinisk erfaring med Atacand Plus til pasienter med nedsatt leverfunksjon.

Aorta- og mitralstenose (obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati): Som med andre kardilaterende legemidler, skal forsiktighet utvises ved behandling av pasienter med hemodynamisk relevant aorta- eller mitralstenose eller obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati.

Primær hyperaldosteronisme: Pasienter med primær hyperaldosteronisme vil generelt ikke respondere på antihypertensiv behandling med legemidler som virker ved hemming av renin-angiotensin-aldosteron systemet. Bruk av Atacand Plus anbefales derfor ikke.

Forstyrrelser i elektrolyttbalansen: Alle pasienter som behandles med diuretika bør regelmessig kontrolleres for bestemmelse av serumelektrolytter.

Tiazider, inklusive hydroklortiazid, kan forårsake væske eller elektrolyttforstyrrelser (hyperkalsemi, hypokalemi, hyponatremi, hypomagnesemi og hypokloremisk alkalose).

Tiazid diuretika kan minske kalsiumutskillelsen i urinen og kan forårsake uregelmessig og svakt økende serum kalsium konsentrasjoner.

Betydelig hyperkalsemi kan være et tegn på skjult hyperparatyreoidisme. Tiazider bør seponeres før tester av paratyreoidea funksjonen utføres.

Hydroklortiazid øker doseavhengig utskillelse av kalium i urin, noe som kan føre til hypokalemi. Denne effekten av hydroklortiazid synes å forekomme i mindre omfang i kombinasjon med candesartan cilexetil. Risikoen for hypokalemi kan være økt i pasienter med leverkirrose, hos pasienter som har kraftig diurese, hos pasienter med et ufullstendig inntak av elektrolytter og hos pasienter som samtidig behandles med kortikosteroider eller adrenokortikotropt hormon (ACTH).

Basert på tidligere erfaring med andre legemidler som påvirker renin-angiotensin-aldosteronsystemet, kan samtidig behandling med Atacand Plus og kaliumsparende diuretika, kaliumtilskudd eller salterstatningsmidler eller andre legemidler som kan øke serum kalimnivået (f.eks. heparin natrium) føre til en økning i serumkalium.

Behandling med ACE-hemmere eller angiotensin II reseptorantagonister kan forårsake hyperkalsemi, spesielt hos pasienter med hjertesvikt og/eller nedsatt nyrefunksjon. Dette er dog ikke rapportert under behandling med Atacand Plus.

Tiazider øker urinutskillelsen av magnesium, noe som kan resultere i hypomagnesemi.

Metabolske og endokrine virkninger: Behandling med tiaziddiuretika kan forverre glukosetoleransen. Dosejustering av antidiabetika, inklusive insulin, kan være nødvendig. Latent diabetes mellitus kan bli manifest ved tiazidbehandling. Økning i kolesterol og triglyseridnivåene kan være assosiert med tiaziddiuretika terapi. Minimal eller ingen effekt er imidlertid rapportert ved tiazidinnholdet 12,5 mg i Atacand Plus. Tiaziddiuretika øker serumkonsentrasjonen av urinsyre og kan utløse gikt hos predisponerte pasienter.

Generelt: Når kartonus og nyrefunksjon hovedsakelig avhenger av renin-angiotensin-aldosteronsystemets aktivitet (f.eks. pasienter med alvorlig hjertesvikt eller underliggende nyresykdom inklusive nyrearteriestenose), har behandling med andre legemidler som påvirker dette systemet blitt assosiert med akutt hypotensjon, azotemi, oliguri eller, i sjeldne tilfeller, akutt nyresvikt. Som med andre blodtrykkssenkende midler kan altfor kraftig blodtrykksfall hos pasienter med iskemisk hjertesykdom eller aterosklerotisk cerebrovaskulær sykdom føre til hjerteinfarkt eller slag.

Pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, en spesiell form for hereditær laktosemangel (Lapp lactose deficiering) eller glukosegalaktose malabsorpsjon bør ikke ta dette legemidlet.

Hypersensitivitets reaksjoner på hydroklortiazid kan forekomme. Pasienter med allergi eller bronkial astma i anamnesen er mest utsatt for slike reaksjoner.

Akutt forverring eller aktivering av systemisk lupus erythematosus har blitt rapportert ved bruk av tiaziddiuretika.

4.5. Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Ingen interaksjoner av klinisk betydning er identifisert for candesartan cilexetil. Substanser som er undersøkt i kliniske farmakokinetikkstudier er bl.a. hydroklortiazid, warfarin, digoxin, perorale prevensjonsmidler (f.eks. etinylestradiol/levonorgestrel), glibenklamid og nifedipin.

Biotilgjengeligheten av candesartan cilexetil påvirkes ikke av mat.

Den antihypertensive effekten av Atacand Plus kan øke ved samtidig bruk av andre antihypertensiva.

Hydroklortiazids kaliumtømmende effekt kan forventes å bli potensert av andre midler som assosieres med kaliumtap og hypokalemi (f.eks. andre kaliuretiske diuretika, laksativer, amfotericin, carbenoxolon, penicillin G natrium, salisylsyrederivater).

Diuretikaindusert hypokalemi og hypomagnesemi predisponerer for den potensielt kardiotoksiske effekten av digitalisglykosider og antiarytmika. Regelmessig kontroll av serumkalium anbefales når Atacand Plus brukes samtidig med slike preparater.

Samtidig tilførsel av litium og ACE-hemmere eller hydroklortiazid er rapportert å gi reversibel økning av serumkonsentrasjon og toksisitet av litium. Dette kan også forekomme med angiotensinII-resptorantagonister, og derfor anbefales nøye kontroll av serumlitiumnivåene ved samtidig bruk.

Når angiotensin II reseptorantagonister samtidig med NSAIDs (for eksempel selektive COX-2-hemmere, acetylsalicylsyre (>3g per dag) og ikke-selektive NSAIDs, kan dette svekke den antihypertensive virkningen.

Som med ACE-hemmere, kan samtidig bruk av angiotensin II-reseptorantagonister og NSAIDs føre til økt risiko for forverring av nyrefunksjonen, inkludert mulig akutt nyresvikt, og en økning i serumkalium, spesielt hos pasienter med allerede dårlig nyrefunksjon.

Kombinasjonen bør kun administreres med forsiktighet, spesielt til eldre. Pasienter bør hydreres tilstrekkelig og man bør vurdere monitorering av nyrefunksjonen ved start av samtidig behandling og også senere periodisk.

Den diuretiske, natriumutskillende og antihypertensive effekten av hydroklortiazid svekkes ved samtidig bruk av NSAID-preparater.

Absorpsjonen av hydroklortiazid reduseres ved samtidig bruk av kolestipol eller kolestyramin.

Effekten av ikke-depolariserende skjelett muskelrelakserende midler (f.eks. tubocurarin) kan forsterkes av hydroklortiazid.

Tiaziddiuretika kan øke serumkalsium nivåer ved å minske utskillelsen. Hvis kalsiumsupplement eller vitamin D må forskrives, bør serumkalsium nivå kontrolleres og dosetilpasning utføres i overensstemmelse med dette.

Den hyperglykemiske effekten av betablokkere og diazoxid kan forsterkes av tiazider.

Antikolinergika (f. eks atropin, biperiden) kan øke biotilgjengeligheten av tiazider ved å minske gastrointestinal motilitet og redusere magetømmings hastigheten.

Tiazider kan øke risikoen for bivirkninger av amantadin.

Tiazider kan redusere renal utskillelse av cytotoksiske legemidler (f. eks cyklofosfamid, metotrexat) og forsterke deres beinmarg suppressive effekt.

 Risikoen for hypokalemi kan forsterkes ved samtidig bruk av steroider eller adrenokortikotropt hormon (ACTH).

Postural hypotensjon kan bli forverret ved samtidig inntak av alkohol, barbiturater eller anestetika.

Behandling med tiaziddiuretika kan forverre glukosetoleransen. Dosejustering av antidiabetika, inklusive insulin, kan være nødvendig.

Hydroklortiazid kan minske den arterielle responsen av pressoraminer (f. eks adrenalin), men ikke nok til å oppheve pressoreffekten.

Hydroklortiazid kan øke risikoen for akutt nyresvikt spesielt etter høye doser av iodinerte røntgenkontrastmidler.

Det finnes ingen klinisk signifikant interaksjon mellom hydroklortiazid og mat.

4.6. Graviditet og amming

Graviditet: Kontraindisert ved graviditet se pkt 4.4 Kontraindikasjoner.

Farmakodynamiske effekter kan være skadelige for svangerskapsforløpet, fosteret og det nyfødte barnet. Effekten på renin-angiotensin-aldosteronsystemet av candesarta cilexetil kan gi føtale skader i nyrene. Hos mennesker begynner renal perfusjon i andre trimester av graviditeten, og risikoen for fosteret øker i andre og tredje trimester av graviditeten. Hydroklortiazid kan forsterke nyreskadene ved å redusere plasmavolumet. Hydroklortiazid kan forårsake nedsatt uteroplacental blodflyt og trombocytopeni hos nyfødte. Preparatet må ikke brukes ved graviditet.

Amming: Kontraindisert ved amming se pkt 4.4.

Det er sannsynlig at barn som ammes kan få skadelige effekter. Hydroklortiazid jemmer laktasjonen. Preparatet må ikke brukes under amming.

4.7. Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Det er ikke utført studier, men legemidlet antas ikke å påvirke evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner. Pasienten bør imidlertid informeres om at tilfeldig svimmelhet eller tretthet kan forekomme ved blodtrykksbehandling, og at pasienten bør ta hensyn til dette ved bilkjøring eller bruk av maskiner.

4.8. Bivirkninger

I kontrollerte kliniske studier var bivirkningene milde og forbigående og sammenlignbare med placebo. Andelen av pasienter som avsluttet behandlingen på grunn av bivirkninger, var lik for candesartan cilexetil/hydroklortiazid (3,3%) og placebo (2,7%)

Vanlige bivirkninger (>1/100) rapportert i kliniske studier (poolede analyser), basert på en innsidens minst 1 % høyere enn insidensen sett på med placebo er:

Kandesartancileksetil

Følgende bivirkninger er rapportert i svært sjeldne tilfeller (<1/10 000) etter introduksjon av candesartan cilexetil på markedet:

Hydroklortiazid

Følgende bivirkninger er rapporter med hydroklortiazid i monoterapi, vanligvis med doser større eller ikke med 25 mg med følgende frekvenser: Vanlige (>1/100), mindre vanlige (>1/100 og <1/100) og sjeldne (<1/100:

Laboratorieverdier

Økning av urinsyre i serum, blodglukose samt serum-ALAT (SGPT) er rapportert noe oftere for candesartan cilexetil/hydroklortiazid (frekvens 1,1%, 1,0% resp. 0,9%) enn for placebo (0,4%, 0,2% resp. %). En mindre nedgang i hemoglobin og økning i serum-ASAT (SGOT) er observert hos enkelte pasienter som er behandlet med candesartan cilexetil/hydroklortiazid. Økng i kreatinin, urea eller kalsium og nedgang i natrium er observert.

4.9. Overdosering

Symptomer: Med henvisning til de farmakologiske egenskapene er det sannsynlig at en overdose av candesartan cilexetil kan gi symptomatisk hypotensjon og svimmelhet.

Enkeltrapporter beskriver restituering uten komplikasjoner etter overdoser opptil 672 mg kandesartancileksetil.

Hovedeffekten av en overdose hydroklortiazid er akutt tap av væske og elektrolytter. Symptomer som svimmelhet, hypotensjon, tørste, takykardi, ventrikulære arytmier, sedasjon/bevissthetsforstyrrelser samt muskelkramper kan også forekomme.

Behandling: Det finnes ikke tilgjengelig spesifikk informasjon om behandling av overdosering med Atacand Plus. Følgende tiltak kan imidlertid foreslås ved en eventuell overdosering.

Ved behov skal brekninger fremkalles eller ventrikkelskylling overveies. Dersom symptomatisk hypotensjon skulle opptre, skal symptomatisk behandling og  overvåking av livsviktige funksjoner innledes. Pasienten skal ligge med hodet lavt, beina hevet. Hvis dette ikke er tilstrekkelig, skal plasmavolumet økes ved infusjon av isoton natriumkloridoppløsning. Serumelektrolytter og syrebalansen skal kontrolleres og behandles ved behov. Dersom dette ikke er tilstrekkelig kan man også behandle med sympatomimetika.

Candesartan cilexetil kan ikke elimineres med hemodialyse. Det er ikke kjent i hvilken grad hydroklortiazid elimineres med hemodialyse.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1. Farmakodynamiske egenskaper

ATC-nr.: C09D A06

Angiotensin II er det viktigste vasoaktive hormonet i renin-angiotensin-aldosteronsystemet og spiller en viktig rolle i patofysiologien for hypertensjon og andre kardiovaskulære sykdommer. Det har også en viktig rolle i patogenesen for hypertrofi og skader på målorganene. De viktigste farmakologiske effektene av angiotensin II, (som f.eks. vasokonstriksjon, aldosteronstimulering, regulering av salt og vannhomeostase og stimulering av celletilveksten) medieres via type 1 (AT₁) reseptoren.

Candesartan cilexetil er en prodrug som raskt omdannes til det virksomme stoffet candesartan ved esterhydrolyse under absorpsjonen fra mage-tarm kanalen. Candesartan er en angiotensin-II-reseptorantagonist og bindes selektivt til AT₁-reseptorer. Bindingen er sterk og dissosiasjonen fra reseptoren skjer langsomt. Candesartan har ingen agonistaktivitet.

Candesartan påvirker ikke ACE eller andre enzymsystem, noe som vanligvis assosieres med bruk av ACE-hemmere. Da det ikke forekommer noen effekt på nedbrytningen av kininer eller på metabolismen av andre substanser som f.eks. substans P, er behandling med angiotensin-II-reseptorantagonister trolig ikke assosiert med hoste. I kontrollerte kliniske studier der candesartan cilexetil ble sammenlignet med ACE-hemmere, forekom hoste i lavere frekvens hos pasienter som fikk candesartan cilexetil. Candesartan bindes ikke til og blokkerer ikke andre hormonreseptorer eller ionekanaler av betydning for hjerte-karfunksjonen. Hemmingen av angiotensin II (AT₁) reseptorene medfører doserelatert økning av plasmanivåene av renin, angiotensin I og II og en reduksjon av plasmakonsentrasjonen av aldosteron.

Hydroklortiazid hemmer den aktive reabsorpsjonen av natrium, hovedsakelig i distale nyretubuli, og fremmer utskillelse av natrium, klorid og vann. Den renale utskillelsen av kalium og magnesium øker doseavhengig. Reabsorpsjon av kalsium øker. Hydroklortiazid reduserer plasmavolumet og den ekstracellulære væsken og reduserer derved hjerteminuttvolum og blodtrykk. Ved langtidsbehandling reduseres den perifere motstanden, noe som bidrar til senking av blodtrykket.

Candesartan og hydroklortiazid har additive antihypertensive effekter. Hos hypertensive pasienter gir Atacand Plus en effektiv og langtidsvirkende reduksjon av blodtrykket, mens hjertefrekvensen ikke påvirkes. Ingen tegn på alvorlig hypotensjon er sett etter den initielle dosen, heller ikke reboundeffekt etter avsluttet behandling. Den antihypertensive effekten inntrer vanligvis innen 2 timer etter en engangsdose av Atacand Plus. Ved kontinuerlig behandling oppnås vanligvis mesteparten av blodtrykksreduksjonen innen 4 uker, og effekten opprettholdes ved langtidsbehandling. Atacand Plus gitt en gang daglig gir effektiv og jevn blodtrykkssenking over 24 timer, og forskjellen mellom høyeste og laveste effekt i doseintervallet er liten. I en dobbeltblind, randomisert studie ble det vist at Atacand Plus reduserte blodtrykket signifikant mer, og kontrollerte signifikant flere pasienter enn et lignende fast kombinasjonspreparat inneholdende en angiotensin II reseptor antagonist og hydroklortiazid. I dobbeltblinde, randomiserte studier var antall rapporterte bivirkninger, spesielt hoste, lavere ved behandling med Atacand Plus enn ved behandling med kombinasjoner av ACE-hemmere og hydroklortiazid.

Pasientens alder og kjønn har ingen innvirkning på effekten av Atacand Plus.

Foreløpig foreligger det ingen data rundt effekten av candesartan cilexetil og candesartan cilexetil/hydroklortiazid på sykelighet og dødelighet i hypertensive personer.

Store kliniske studier har vist at langtidsbehandling med hydroklortiazid reduserer risikoen for kardiovaskulær sykelighet og død.

Det er foreløpig ingen data rundt bruk av candesartan cilexetil/hydroklortiazid i pasienter med nyresykdom/nefropati, redusert venstre ventrikkelfunksjon/ kongestiv hjertesvikt og tidligere hjerteinfarkt.

5.2. Farmakokinetiske egenskaper

Absorpsjon og distribusjon: Candesartan cilexetil

Etter oral administrering omdannes candesartan cilexetil til aktivt candesartan. Den absolutte biotilgjengeligheten for candesartan er ca. 40% etter en oral oppløsning av candesartan cilexetil. Den relative biotilgjengeligheten for en tablett som inneholder candesartan cilexetil sammenlignet med tilsvarende oral oppløsning er ca. 34% med meget liten variabilitet. Gjennomsnittlig max. serumkonsentrasjon (C_max) oppnås 3-4 timer etter tablettinntak. Serumkonsentrasjonen av candesartan øker lineært med økende dose innenfor det terapeutiske doseintervallet. Det er ikke påvist kjønnsrelaterte forskjeller i farmakokinetikken for candesartan. Arealet under serumkonsentrasjonskurven (AUC) for candesartan påvirkes ikke signifikant av mat.

Plasma proteinbinding: mer enn 99%. Tilsynelatende distribusjonsvolum: 0,1 l/kg.

Hydroklortiazid

Hydroklortiazid absorberes raskt fra mage-tarm kanalen med en absolutt biotilgjengelighet på ca. 70%. Samtidig inntak av mat øker absorpsjonen med ca. 15%. Biotilgjengeligheten kan være lavere hos pasienter med hjertesvikt og uttalt ødem.

Plasma proteinbinding: ca. 60%. Tilsynelatende distribusjonsvolum er ca. 0,8 l/kg.

Metabolisme og eliminasjon: Candesartan cilexetil

Candesartan elimineres hovedsakelig uforandret via urin og galle og i mindre grad via metabolisering i lever (CYP2C9). Tilgjengelige interaksjonsstudier indikerer ingen effekt på CYP2C9 og CYP3A4. Basert på in vitro data, forventes ingen interaksjoner in vivo med substanser som metaboliseres via CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 eller CYP3A4. Terminal halveringstid er ca. 9 timer. Det skjer ingen akkumulering etter gjentatt dosering. Halveringstiden for candesartan (ca. 9 timer) er uforandret ved administrering i kombinasjon med hydroklortiazid. Det er en svak, men klinisk ubetydelig økning i AUC (15-18%) og C_max (23-24%) for candesartan gitt samtidig med hydroklortiazid. Dessuten er det anbefalt med dosetitrasjon av enkelt komponentene før skifte til Atacand Plus. Det skjer ingen akkumulering av candesartan ved gjentatt dosering med kombinasjonen sammenlignet med monoterapi.

Total plasmaclearance er ca. 0,37 ml/min/kg med renal clearance omkring 0,19 ml/min/kg. Renal utskillelse av candesartan skjer ved både glomulær filtrasjon og aktiv tubulær sekresjon. Etter tilførsel av en oral dose radioaktivt merket candesartan cilexetil ble ca. 26% av dosen gjenfunnet i urin som candesartan og 7% som en inaktiv metabolitt, mens ca. 56% av dosen ble gjenfunnet i feces som candesartan og 10% som inaktiv metabolitt.

Hydroklortiazid

Hydroklortiazid metaboliseres ikke og utskilles nesten utelukkende uforandret via glomulær filtrasjon og aktiv tubulær sekresjon. Terminal halveringstid er ca. 8 timer. Ca 70% av en oral dose utskilles via urin innen 48 timer. Halveringstiden for hydroklortiazid er uforandret (ca. 8 timer) ved administrering av hydroklortiazid i kombinasjon med candesartan cilexetil. Det skjer ingen akkumulering av hydroklortiazid ved gjentatt dosering med kombinasjonen sammenlignet med monoterapi.

Pasientfaktorer: Candesartan cilexetil

Hos eldre (over 65 år) øker C_max og AUC av candesartan med 50% resp. 80% sammenlignet med yngre. Påvirkning på blodtrykk og bivirkningsfrekvens etter gitt dose Atacand Plus er dog likeartet hos yngre og eldre pasienter (se 4.2.).

Hos pasienter med lett til moderat nedsatt nyrefunksjon økte C_max og AUC for candesartan ved gjentatt dosering med 50% resp. 70%, mens den terminale halveringstiden var uforandret sammenlignet med pasienter med normal nyrefunksjon. Tilsvarende forandring hos pasienter med sterkt nedsatt nyrefunksjon var 50% resp. 110%. Den terminale halveringstiden for candesartan ble omtrent fordoblet hos pasienter med sterkt nedsatt nyrefunksjon. Hemodialysebehandlede pasienter hadde likeartet farmakokinetikk som pasienter med sterkt nedsatt nyrefunksjon.

Hos pasienter med lett til moderat nedsatt leverfunksjon er det vist en  økning på ca. 20% av AUC for candesartan. I pasienter med moderat til alvorlig nedsatt leverfunksjon var økningen av AUC for candesartan ca. 80%.

Hydroklortiazid

Den terminale halveringstiden for hydroklortiazid er forlenget hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon.

5.3. Prekliniske sikkerhetsdata

Det er ikke gjort kvalitative nye toksiske funn med kombinasjonen sammenlignet med enkeltkomponentene. I prekliniske sikkerhetsstudier har candesartan hatt effekt på nyrene og røde celleparametre ved høye doser i mus, rotte, hund og ape. Candesartan ga en reduksjon av parametre for røde blodceller (erytrocytter, hemoglobin, hematokrit). Effekten på nyrene (som regenerasjon, dilatasjon og basofili i tubuli, økt serumurea og serumkreatinin) ble indusert av candesartan. Denne kan være sekundær til den hypotensive effekten som fører til endringer i renal perfusjon. Tillegg av hydroklortiazid potenserer candesartans nefrotoksisitet. Videre induserte candesartan hyperplasi/hypertrofi i juxtaglomerulære celler. Disse endringene anses å være forårsaket av candesartans farmakologiske virkningsmekanisme og ha liten klinisk betydning.

Det er observert sene fosterskadelige effekter med candesartan. Tillegg av hydroklortiazid potenserte ikke disse effektene i foster utviklingsstudier i rotte, mus og kanin.

Candesartan og hydroklortiazid har begge vist gentoksisk aktivitet i veldig høye konsentrasjoner/doser. Data fra in vivo og in vitro genotoksiske tester har vist at candesartan og hydroklortiazid ikke har mutagen eller clastogen aktivitet ved betingelsene for klinisk bruk.

Karsinogenitet er ikke påvist ved noen av substansene.

6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1. Fortegnelse over hjelpestoffer

Karmellosekalsium, hydroksypropylcellulose, jernoksid rød-brunt E 172, jernoksid gult E 172, laktosemonohydrat, magnesiumstearat, maisstivelse og makrogol 8000.

6.2. Uforlikeligheter

Ikke relevant

6.3. Holdbarhet

2 år

6.4. Oppbevaringsbetingelser

Ingen spesielle forholdsregler vedrørende oppbevaringen.

6.5. Emballasje (type og innhold)

Gjennompressbar blisterpakning av varmebehandlet PVC/PVDC med et lag av aluminiumsfolie til lukking.

Blisterpakninger á 28, 98 og 50x1 (endose). Blisterarket til 28 og 98 stk er merket med ukedager (kalenderpakning)

6.6. Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

Ingen spesielle forholdsregler.

7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

AstraZeneca AS, Oslo

8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

99-2649

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Første gang:      17.08.00

10. OPPDATERINGSDATO

20.11.2006