1. LEGEMIDLETS NAVN

ATACAND 4 mg tabletter
ATACAND 8 mg tabletter
ATACAND 16 mg tabletter
ATACAND 32 mg tabletter

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Virkestoff:

En tablett inneholder 4 mg, 8 mg, 16 mg eller 32 mg kandesartan cileksetil.
For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3. LEGEMIDDELFORM

Tablett, udrasjert

Atacand tabletter 4 mg er runde (diameter 7 mm), hvite, med delestrek, preget A/CF på den

ene siden,

og 004 på den andre siden.

Atacand tabletter 8 mg er runde (diameter 7 mm), lys rosa, med delestrek, preget A/CG på den ene siden, og 008 på den andre siden.

Atacand tabletter 16 mg er runde (diameter 7 mm), rosa, med delestrek, preget A/CH på den ene siden, og 016 på den andre siden.

Atacand tabletter 32 mg er runde (diameter 9.5 mm), rosa, med delestrek, preget A/CL på den ene siden og 032 på den andre.

4. KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1. Indikasjoner

Hypertensjon.

Behandling av hjertesviktpasienter med nedsatt systolisk venstre ventrikkel funksjon (venstre ventrikkels ejeksjonsfraksjon ≤ 40%) som tilleggsbehandling til ACE-hemmere eller når ACE-hemmere ikke tolereres (se pkt 5.1 Farmakodynamiske egenskaper)

4.2. Dosering og administrasjonsmåte

Hypertensjon
Anbefalt startdose og vanlig vedlikeholdsdose er 8 mg en gang daglig. Dosen kan økes til 16 mg daglig. Hvis blodtrykket ikke er tilstrekkelig kontrollert etter 4 ukers behandling med 16 mg en gang daglig, kan dosen økes ytterligere til maksimalt 32 mg en gang daglig (se pkt 5.1 Farmakodynamiske egenskaper). Hvis blodtrykkskontroll ikke oppnås med denne dosen, bør andre behandlingsalternativer vurderes. Behandlingen skal tilpasses blodtrykksresponsen. Mesteparten av den antihypertensive effekten oppnås innen 4 uker etter behandlingsstart.

Eldre:  Det er ikke nødvendig med spesiell startdosering til eldre.

Hypovolemi: En startdose på 4 mg kan vurderes til pasienter med risiko for hypotensjon, som for eksempel pasienter med mulig hypovolemi (se også pkt 4.4 Forsiktighetsregler).

Nedsatt nyrefunksjon Startdose er 4 mg til pasienter med nedsatt nyrefunksjon, inkludert pasienter på hemodialyse. Dosen bør titreres etter respons. Det er begrenset erfaring med pasienter med svært alvorlig nedsatt nyrefunksjon eller terminal nyresvikt (Kreatininclearance < 15 ml/min). Se pkt 4.4 Forsiktighetsregler.

Nedsatt leverfunksjon: En lavere startdose, 4 mg en gang daglig bør vurderes til pasienter med mild til moderat nedsatt leverfunksjon. Dosen kan justeres etter respons. Det er ingen erfaring med bruk av kandesartan til pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon.

Samtidig behandling: Bruk av diuretika av tiazod-typen som for eksempel hydroklortiazid i tillegg til kandesartan er vist å gi en antihypertensiv tilleggseffekt.

Etniske ulikheter: Den antihypertensive effekten av kandesartan er mindre hos svarte (av afrikansk opprinnelse) enn ikke-svarte pasienter. Det kan derfor være hyppigere behov for opptitrering og for tilleggsbehandling for å oppnå blodtrykkskontroll hos svarte pasienter (se pkt 5.1 Farmakodynamiske egenskaper).

Hjertesvikt
Vanlig anbefalt startdose  er 4 mg en gang daglig. Opptitrering til måldosen på 32 mg en gang daglig eller til den høyeste tolererte dosen gjøres ved å doble dosen med intervaller på minst 2 uker (se pkt 4.4).

Spesielle pasientgrupper: Det er ikke nødvendig med spesill startdosering til eldre eller pasienter med hypovolemi, nedsatt nyrefunksjon eller mild til moderat nedsatt leverfunksjon.

Samtidig behandling: Atacand kan gis sammen med annen hjertesviktbehandling inkludert ACE-hemmere, betablokkere, diuretika og digitalis eller en kombinasjon av disse (se også pkt 4.4 og pkt 5.1).

Administrering: Atacand tas en gang daglig med eller uten mat.

Barn og unge: Sikkerhet og effekt av Atacand er ikke vist hos barn og unge under 18 år.

4.3. Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for kandesartan eller noen av innholdsstoffene i preparatet. Graviditet og amming (se pkt. 4.6). Alvorlig nedsatt leverfunksjon og/eller kolestase.

4.4. Advarsler og forsiktighetsregler

Nedsatt nyrefunksjon: Som med andre medikamenter som hemmer renin-angiotensin-aldosterone-systemet, kan man forvente endringer i nyrefunksjonen hos disponerte pasienter som behandles med Atacand.

Når Atacand gis til hypertensive pasienter med nedsatt nyrefunksjon, anbefales regelmessig overvåking av serumkalium- og kreatininnivåer. Det er begrenset erfaring med bruk til pasienter med svært alvorlig nedsatt nyrefunksjon eller terminal nyresvikt (Kreatinin clearance< 15 mg/min). Hos disse pasientene bør Atacand titreres forsiktig med nøye overvåking av blodtrykket.

Evaluering av pasienter med hjertesvikt bør inkludere jevnlige vurderinger av nyrefunksjonen, spesielt hos eldre pasienter (75 år og eldre) og hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Ved dosetitrering anbefales kontrollering av kreatinin og kalium. De kliniske studiene med hjertesviktpasienter inkluderte ikke pasienter med serumkreatinin > 265 mikromol/L (> 3 mg/dl).

Samtidig behandling med ACE-hemmer ved hjertesvikt: Risiko for bivirkninger, spesielt nedsatt nyrefunksjon og hyperkalemi, kan øke når kandesartan brukes i kombinasjon med en ACE-hemmer (se pkt 4.8 Bivirkninger). Pasienter på slik behandling bør kontrolleres grundig og regelmessig .

Hemodialyse: Ved dialyse blir blodtrykket spesielt sensitivt for AT₁–reseptorblokkade som et resultat av redusert plasmavolum og aktivering av renin-angiotensin-aldosteron-systemet. Atacand bør derfor titreres forsiktig og med nøye overvåking av blodtrykket hos pasienter på hemodialyse.

Nyrearteriostenose: Medikamenter som påvirker renin-angiotensin-aldosteron-systemet (ACE-hemmere),kan gi økt S-urinstoff og S-kreatinin hos pasienter med tosidig nyrearteriestenose eller stenose av arterien til den eneste gjenværende nyren. En slik effekt kan også forventes med angiotensin-II-reseptor-antagonister.

Nyretransplantasjon: Det er ingen erfaring med bruk til pasienter som nylig har gjennomgått nyretransplantasjon.

Hypotensjon: Hypotensjon kan forekomme ved behandling av hjertesviktpasienter med Atacand. Som beskrevet for andre preparater som virker på renin-angiotensin-aldeseron-systemet kan det også forekomme hos hypertensive pasienter med hypovolemi, som for eksempel pasienter som får store doser diuretika. Oppstart av behandlingen bør derfor gjøres med forsiktighet, og eventuell hypovolemi bør korrigeres før behandlingsstart med kandesartan.

Anestesi og kirurgi: Hypotensjon kan forekomme ved anestesi og kirurgi hos pasienter som behandles med angiotensin-II-antagonister fordi renin-angiotensin-systemet hemmes. I svært sjeldne tilfeller kan hypotensjonen være alvorlig slik at det er nødvendig med intravenøs væsketilførsel og/eller et blodtrykksstimulerende middel (en vasopressor).

Aorta- og mitralklaffstenose eller obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati: Forsiktighet utvises ved behandling av pasienter med hemodynamisk relevant aorta- eller mitralklaffstenose eller obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati.

Primær hyperaldosteronisme: Pasienter med primær hyperaldosteronisme responderer generelt ikke på antihypertensive midler som virker ved å hemme renin-angiotensin-aldosteron-systemet. Derfor anbefales ikke Atacand til slike pasienter.

Hyperkalemi: Basert på erfaringer med andre legemidler som påvirker renin-angiotensin-aldosteron-systemet, kan samtidig behandling med kaliumsparende diuretika, kaliumtilskudd eller salterstatningsmidler som inneholder kalium eller andre legemidler som kan øke kaliumnivået i blodet (for eksempel heparin), føre til forhøyet nivå av serumkalium hos hypertensive pasienter.

Hyperkalemi kan forekomme hos hjertesviktpasienter som behandles med Atacand. Forsiktighet bør utvises under slik behandling, og regelmessig kontroll av serumkaliumnivå anbefales, spesielt ved samtidig behandling med ACE-hemmere og kaliumsparende diuretika som for eksempel spironolakton.

Generelt: Når kartonus og nyrefunksjon hovedsakelig avhenger av renin-angiotensin-aldosteronsystemets aktivitet (f.eks. pasienter med alvorlig hjertesvikt eller underliggende nyresykdom inklusive nyrearteriestenose), har behandling med legemidler som påvirker dette systemet blitt assosiert med akutt hypotensjon, azotemi, oliguri eller, i sjeldne tilfeller, akutt nyresvikt. Muligheten for tilsvarende effekter kan ikke utelukkes ved bruk av angiotensin-II-reseptor-antagonister. Som med andre blodtrykkssenkende midler kan kraftig blodtrykksfall hos pasienter med iskemisk hjertesykdom eller aterosklerotisk cerebrovaskulær sykdom føre til hjerteinfarkt eller slag.

Pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, ”Lapp lactase deficiency” (en spesiell form for hereditær laktasemangel), eller glukose/galaktosemalabsorpsjon bør ikke ta Atacand.

4.5. Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Det er ikke påvist interaksjon av klinisk betydning med andre legemidler. Følgende er undersøkt: hydroklortiazid, warfarin, digoksin, orale antikonsepsjonsmidler, glibenklamid og nifedipin.

Samtidig tilførsel av litium og ACE-hemmere er rapportert å gi reversibel økning av serumkonsentrasjon og toksisitet av litium. Dette kan også forekomme med angiotensinII-reseptorantagonister, og ved samtidig bruk anbefales derfor nøye overvåking av serumlitiumnivåene.

Samtidig behandling med kaliumsparende diuretika, kaliumtilskudd eller salterstatningsmidler som inneholder kalium: se pkt 4.4.

Den antihypertensive virkningen av kandesartan kan forsterkes ved samtidig bruk av andre antihypertensiva.

Når angiotensin II reseptorantagonister administreres samtidig med NSAIDs (for eksempel selektive COX-2-hemmere, acetylsalicylsyre (>3g per dag) og ikke-selektive NSAIDs, kan dette svekke den antihypertensive virkningen.

Som med ACE-hemmere, kan samtidig bruk av angiotensin II-reseptorantagonister og NSAIDs føre til økt risiko for forverring av nyrefunksjonen, inkludert mulig akutt nyresvikt, og en økning i serumkalium, spesielt hos pasienter med allerede dårlig nyrefunksjon. Kombinasjonen bør kun administreres med forsiktighet, spesielt til eldre. Pasienter bør hydreres tilstrekkelig og man bør vurdere monitorering av nyrefunksjonen ved start av samtidig behandling og også senere periodisk.

Biotilgjengeligheten av kandesartan påvirkes ikke av mat.

4.6. Graviditet og amming

Graviditet:
Dyrestudier har vist sene føtale og neonatale skader i nyrene. Mekanismen er antatt å være farmakologisk indusert gjennom effekt på renin-angiotensin-aldosteron-systemet.

Føtal renal perfusjon er avhengig av utviklingen av renin-angiotensin-aldosteron-systemet. For mennesker begynner dette i andre trimester, slik at risikoen for fosteretøker hvis preparatet administreres i løpet av andre eller tredje trimester av svangerskapet.

Basert på ovenstående informasjon er preparatet kontraindisert ved graviditet. Dersom graviditet oppstår under behandlingen med preparatet, skal behandlingen avbrytes.(se 4.3)

Amming:
Det er ikke kjent om kandesartancileksetil utskilles i morsmelk hos mennesker. Imidlertid utskilles det i melk hos diegivende rotter. Amming skal derfor avbrytes dersom behandling med preparatet anses nødvendig. (se 4.3 Kontraindikasjoner)

4.7. Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Det finnes ingen studier på hvorvidt effekten av kandesartan påvirker kjøreferdighetene. Pasienter bør være kjent med sin reaksjon på kandesartan før de kjører bil eller betjener maskiner.

4.8. Bivirkninger

Hypertensjon

I kontrollerte kliniske studier var bivirkningene oftest milde og forbigående og sammenlignbare med placebo. Bivirkningene var uavhengig av dose og alder.  Antall pasienter som trakk seg fra studiene pga bivirkninger var likt for kandesartancileksetil (3,1%) og placebo (3,2%).

I en analyse av sammenslåtte data fra flere kliniske studier ble følgende vanlige (>1/100) bivirkninger med kandesartan cileksetil rapportert, basert på forekomst av uønskede hendelser med kandesartancileksetil på minst 1% høyere enn forekomsten for placebo:

Laboratoriefunn: Preparatet hadde ingen påvirkning av klinisk betydning på rutinemessige laboratorievariabler. Som for andre hemmere av renin-angiontensin-aldosteron-systemet, ble mindre reduksjon i hemoglobin observert.  Økning i kreatinin, urea eller kalium og reduksjon av natrium har vært observert. Økning i S-ALAT (S-GPT) ble rapportert litt oftere med preparatet enn med placebo (1,3% mot 0,5%). Det er ikke nødvendig med rutinemessig overvåking av laboratorieverdier ved bruk av preparatet. Ved nyresvikt bør imidlertid regelmessig kontroll av serumkalium og kreatininnivå vurderes.

Hjertesvikt

Bivirkningsprofilen for Atacand ved hjertesvikt var i overensstemmelse med farmakologien og pasientens helsestatus. I CHARM-studien som sammenliknet Atacand i doser opp til 32 mg (n=3.803) med placebo (n=3.796), var det 21,0% i kandesartancileksetil-gruppen og 16,1% i placebogruppen som avsluttet behandlingen på grunn av uønskede hendelser. Vanlig sette bivirkninger er (≥ 1/100, < 1/10): 

4.9. Overdosering

Symptomer: Basert på farmakologiske vurderinger er det sannsynlig at hovedsymptomet ved en overdose er hypotensjon og svimmelhet. Det er rapportert om tilfeller av overdoser på opp til 672 mg, hvor pasientene kom seg uten komplikasjoner.

Behandling: Dersom symptomatisk hypotensjon oppstår, bør symptomatisk behandling gis, og vitale tegn overvåkes. Pasienten bør ligge på ryggen med bena opp. Hvis dette ikke er tilstrekkelig, bør plasmavolumet økes ved infusjon av f.eks. isoton saltoppløsning. Sympatikomimetisk behandling kan gis ved behov.

Kandesartan kan ikke fjernes med hemodialyse.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1. Farmakodynamiske egenskaper

ATC-nr.: C09C A06 Angiotensin II er det viktigste vasoaktive hormonet i renin-angiotensin-aldosteron-systemet, og det spiller en betydelig rolle i patofysiologien for hypertensjon og andre kardiovaskulære lidelser. Det har også en viktig rolle i patogenesen for hypertrofi og skade i nerveender. De største fysiologiske effektene av angiotensin II, som vasokonstriksjon, aldosteron stimulering, regulering av væske- og elektrolyttbalansen og stimulering av cellevekst, formidles via type 1 (AT₁) reseptoren.

Kandesartancileksetil er en prodrug som egner seg for peroralt inntak. Det blir hurtig omdannet til det virksomme stoffet, kandesartan, ved hydrolyse gjennom absorpsjon fra mage/tarm-kanalen. Kandesartan er en angiotensin-II-reseptor-antagonist uten agonistaktivitet, selektiv for AT₁-reseptorer, med sterk binding til og langsom atskillelse fra reseptoren. Det har ingen agonistaktivitet.

Kandesartan hemmer ikke ACE. Det har ingen effekt på ACE og potensierer ikke bradykinin eller substans P. I kontrollerte kliniske studier som sammenligner preparatet med ACE-hemmere, var forekomsten av hoste lavere hos de pasienter som fikk kandesartan. Kandesartan binder seg ikke til eller blokkerer andre kjente hormonreseptorer eller ionekanaler som er viktige i kardiovaskulær regulering. Antagonismen av angiotensin II-reseptorer resulterer i endoserelatert økning i plasmareninnivået, av angiotensin I- og angiotensin II-nivået og en reduksjon av plasmaaldosteron-konsentrasjonen.

Hypertensjon

Preparatet forårsaker en doseavhengig, langtidsvirkende reduksjon i det arterielle blodtrykket. Den antihypertensive virkningen skyldes minsket systemisk perifer motstand, mens hjerterytme, slagvolum og minuttvolum ikke blir påvirket. Det er ingen indikasjon på alvorlig eller forsterket hypotensjon etter første dose, eller rebound effekt etter behandlingsstopp.

Etter administrering av en enkel dose, vil den antihypertensive virkningen vanligvis inntreffe i løpet av 2 timer. Med fortsatt behandling vil maksimal reduksjon av blodtrykket med en gitt dose vanligvis oppnås innen 4 uker, og opprettholdes med langvarig behandling. Ifølge en meta-analyse er gjennomsnittlig tillegseffekt av en doseøkning fra 16 mg til 32 mg en gang daglig liten. Tar man den inter-individuelle variabiliteten med i betraktning, kan man vente mer enn gjennomsnittlig tilleggseffekt hos noen pasienter. Medikamentet sørger for effektiv og jevn blodtrykksreduksjon over 24 timers doseringsintervall, med liten forskjell mellom min/maks effekt over doseintervallet. Den antihypertensive effekten og tolerabiliteten av kandesartan og losartan ble sammenliknet i to randomiserte, dobbeltblinde studier med totalt 1268 pasienter med mild til moderat hypertensjon. Reduksjonen i trough-blodtrykket (systolisk/diastolisk) var 13,1/10,5 mmHg med kandesartan cileksetil 32 mg en gang daglig og 10,0/8,7 mmHg med losartankalium 100 mg en gang daglig (forskjell i blodtrykksreduksjon 3,1/1,8 mmHg, p<0,0001). Den vanligste uønskede hendelsen var luftveisinfeksjon (kandesartan 6,6%, losartan 8,9%), hodepine (kandesartan 5,8%, losartan 5,6%) og ørhet (kandesartan 4,4%, losartan 1,9%).

Hvis preparatet gis sammen med hydroklortiazid, har dette en additiv effekt på reduksjonen av blodtrykket. Samtidig administrering av kandesartancileksetil og hydroklortiazid eller amlodipin tolereres godt.

Preparatet er like effektivt hos pasienter uavhengig av alder eller kjønn.

Medikamenter som blokkerer renin-angiotensin-aldosterone-systemet har mindre uttalt effekt hos svarte pasienter (vanligvis en lav-renin populasjon) enn hos ikke-svarte pasienter. Dette gjelder også kandesartan. I en åpen klinisk studie med 5156 pasienter med diastolisk hypertensjon, var blodtrykksreduksjonen med kandesartanbehandling betydelig mindre hos sorte enn ikke-svarte pasienter (14,4/10,3 mmHg vs 19,0/12,7 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).

Preparatet øker renal blodgjennomstrømning, og opprettholder eller øker glomerulær filtrasjonsrate, mens renal karmotstand og filtrasjonsfraksjon minsker. I en 3 måneders klinisk studie med hypertensive pasienter med type 2 diabetes mellitus og mikroalbuminuri, reduserte antihypertensiv behandling med kandesartan cileksetil urinalbuminutskillelse (albumin/creatinin ratio, mean 30%, 95% CI 15-42%). Det er foreløpig ingen data om effekten av kandesartan på progresjon av diabetisk nefropati. Hos hypertensive pasienter med type 2 diabetes mellitus, hadde 12 ukers behandling med candesarta cileksetil 8 mg til 16 mg ingen negativ effekt på blodglukose eller lipidprofil.

Effekten av kandesartan cileksetil 8-16 mg (gjennomsnittsdose 12 mg), en gang daglig på kardiovaskulær sykdom og død ble vurdert i en randomisert klinisk studie med 4937 eldre pasienter (70-89 år; 21% over 80 år) med mild til moderat hypertensjon fulgt i gjennomsnittlig 3,7 år (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly). Pasientene fikk kandesartancileksetil eller placebo med tillegg av andre antihypertensiva etter behov. Blodtrykket ble redusert fra 166/90 til 145/80 mmHg i kandesartangruppen og fra 167/90 til 149/82 mmHg i kontrollgruppen. Det var ingen statisisk signifikant forskjell for det primære endepunktet, ”større kardiovaskulære hendelser” (kardiovaksulær død, ikke-fatale slag og ikke-fatale hjerteinfarkt): Det var 26,7 hendelser per 1000 pasientår i kandesartangruppen vs 30,0 hendelser per 1000 pasientår i kontrollgruppen (relative risk 0,89, 95% CI 0,75 til 1,06, p=0,19).

Hjertesvikt

Behandling med kandesartancileksetil reduserer mortalitet og hospitalisering på grunn av hjertesvikt og bedrer symptomene hos pasienter med systolisk venstre ventrikkeldysfunksjon som vist i programmet Candesartan in Heart failure – Assessment of Reduction in Mortality and morbidity (CHARM).

Dette multinasjonale, placebokontrollerte, dobbeltblinde studieprogrammet med CHF pasienter i NYHA-klasse II til IV besto av tre separate studier: CHARM-Alternative (n=2.028) med pasienter med LVEF (venstre ventrikkels ejeksjonsfraksjon) ≤40% som ikke ble behandlet med en ACE-hemmer på grunn av intoleranse (hovedsakelig på grunn av hoste, 72%), CHARM-Added (n=2.548) med pasienter med LVEF≤40% og behandlet med ACE-hemmer, og CHARM-Preserved (n=3.023) med pasienter med LVEF > 40%. Pasienter med optimal hjertesviktbehandling som grunnmedisinering ble randomisert til placebo eller kandesartancileksetil (titrert fra 4 mg eller 8 mg en gang daglig til 32 mg en gang daglig eller høyeste tolererte dose, mean dose 24 mg) og fulgt i en periode på 37,7 måneder (median). Etter 6 måneders behandling var 63% av de pasientene som fremdeles tok kandesartancileksetil (89%) på måldosen på 32 mg.

Det sammensatte endepunktet ”kardiovaskulær død eller første hospitalisering på grunn av hjertesvikt” ble signifikant redusert med kandesartan sammenlignet med placebo i CHARM-Alternative (hazard ratio (HR) 0,77, 95% CI 0,67-0,89, p<0,001). Dette tilsvarer med en relativ risikoreduksjon på 23%. 14 pasienter måtte behandles i hele studieperioden for å forhindre at én pasient døde av kardiovaskulære årsaker eller ble hospitalisert for behandling av hjertesvikt (Number needed to treat). Det sammensatte endepunktet ”totalmortalitet eller første hospitalisering på grunn av hjertesvikt ble også signifikant redusert med kandesartan (HR 0,80, 95% CI 0,70.0,92, p=0,001). Både mortalitets- og morbiditetskomponenten av disse sammensatte endepunktene bidro til den positive effekten av kandesartan i CHARM-Alternative-studien. Behandling med kandesartacileksetil resulterte i forbedring av NYHA-klasse (p=0,008).

Totalmortalitet (all cause) var ikke statisisk signifikant når man så på de enkelte CHARM-studiene for seg. Totalmortalitet ble også vurdert i sammenslåtte pasientpopulasjoner, CHARM-Alternative og CHARM-Added (HR 0,88, 95% CI 0,79-0,98, p= 0,018) og alle tre studiene (HR 0,91, 95% CI 0,83-1,00, p=0,055).

Den gode effekten av kandesartan på kardiovaskulær mortalitet og hjertesvikt-hospitalisering var uavhengig av alder, kjønn og samtidig behandling. Kandesartan var også effektiv hos pasienter som tok både betablokkere og ACE-hemmere samtidig, og virkningen ble oppnådd uavhengig av om pasientene tok den ACE-hemmerdosen som er anbefalt i behandlingsguidelines eller ikke.

Hos pasienter med hjertesvikt og nedsatt systolisk venstre ventrikkelfunksjon (LVEF 40%), reduserer kandesartan systemisk vaskulær motstand og ”pulmonary capillary wedge pressure/ PCWP” (innkilt lungearterietrykk) , øker plasmareninaktivitet og angiotensin II-konsentrasjon, og reduserer aldosteronnivået.

5.2. Farmakokinetiske egenskaper

Absorpsjon og distribusjon: Ved oral administrering blir kandesartancileksetil omdannet til det aktive virkestoffet kandesartan. Absolutt biotilgjengelighet for kandesartan er ca. 14%. Maks serumkonsentrasjon (C_max) oppnås 3-4 timer etter tablettinntak. Serumkonsentrasjonen av kandesartan øker lineært med økende doser i det terapeutiske doseringsområdet. Det er ikke observert kjønnsrelaterte forskjeller i farmakokinetikken for kandesartan. Arealet under serumkonsentrasjonskurven (AUC) for kandesartan blir ikke signifikant påvirket av matinntak.

Plasmaproteinbinding er >99%. Tilsynelatende distribusjonsvolum er 0,1 l/kg.

Metabolisme og utskillelse: Kandesartan skilles hovedsakelig uforandret ut gjennom urin og galle og omdannes bare i liten grad  ved metabolisme i lever (CYP2C9). Tilgjengelige interaksjonsstudier indikerer ingen effekt på CYP2C9 og CYP3A4. Basert på in vitro data, vil det ikke være fare for interaksjoner in vivo med legemidler som har metabolisme avhengig av cytokrom P450 isoenzymer CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 eller CYP3A4. Halveringstiden for kandesartan er ca. 9 timer. Det er ingen akkumulering ved gjentatt dosering.Total plasma clearance for kandesartan er omtrent 0,37 ml/min./kg, med renal clearance på omtrent 0,19 ml/min./kg. Renal eliminasjon av kandesartan skjer via glomerulær filtrasjon og aktiv tubulær sekresjon. Etter en oral dose av ¹⁴C-merket kandesartan cileksetil blir ca. 26% utskilt i urin som kandesartan og 7% som inaktiv metabolitt, mens ca. 56% gjenfinnes i feces som kandesartan og 10% som inaktiv metabolitt.

Farmakokinetikk i spesielle pasientgrupper: Hos eldre pasienter (over 65 år) øker både C_maxog AUC med ca. 50% og 80% resp. i kandesartan sammenlignet med yngre pasienter. Imidlertid er blodtrykkets respons og insidensen av bivirkninger etter en gitt dose av preparatet sammenlignbar for yngre og eldre pasienter.

For pasienter med nedsatt nyrefunksjon sammenlignet med de som har normal nyrefunksjon, er økt C_max, AUC og halveringstid observert. Hos pasienter med lett til moderat nedsatt nyrefunksjon økte C_maxog AUC for kandesartan ved gjentatt dosering med 50% resp. 70%, mens den terminale halveringstiden var uforandret sammenlignet med pasienter med normal nyrefunksjon. Tilsvarende forandring hos pasienter med sterkt nedsatt nyrefunksjon var 50% resp. 110%. Den terminale halveringstiden for kandesartan ble ontrent fordoblet hos pasienter med sterkt nedsatt nyrefunksjon. Hemodialysebehandlede pasienter hadde likeartet farmakokinitikk som pasienter med sterkt nedsatt nyrefunksjon.

For pasienter med mild til moderat nedsatt leverfunksjon, er det observert ca 20% økning av AUC for kandesartan. I pasienter med moderat til alvorlig nedsatt leverfunksjon var økningen av AUC for kandesartan ca. 80%. Det er kun begrenset erfaring med pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon og/eller cholestase.

5.3. Prekliniske sikkerhetsdata

I prekliniske sikkerhetsstudier utført på forskjellige arter ble forventede, forsterkede farmakologiske effekter observert. Fostertoksisitet er observert sent i svangerskapet (se pkt. 4.6 Graviditet og amming).

Det er ikke observert mutagenitet, clastogenitet eller karsinogenitet.

6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1. Fortegnelse over hjelpestoffer

Kalsiumkarboksymetylcellulose, hydroksypropylcellulose, jernoksid E 172 (bare 8 mg, 16 mg og 32 mg tabletter), laktosemonohydrat, magnesiumstearat, maisstivelse og makrogol 8000.

6.2. Uforlikeligheter

Ikke relevant

6.3. Holdbarhet

3 år

6.4. Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares ved høyst 25°C.

6.5. Emballasje (type og innhold)

PVC/PVDC blisterpakninger
Pakningsstørrelser: 28 tabletter og 98 tabletter, kalenderpakninger

6.6. Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

Ikke relevant

7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

AstraZeneca AS, Oslo

8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

MT-nr. :

4 mg:    96-2905
8 mg:    96-2906
16 mg:  96-2907
32 mg:  04-2641

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Første gang:

Siste fornyelse:

10. OPPDATERINGSDATO

03.09.2007