1. LEGEMIDLETS NAVN

FLURABLASTIN, 50 mg/ml, injeksjonsvæske, oppløsning

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Fluorouracil 50 mg/ml

For hjelpestoffer se pkt. 6.1

3. LEGEMIDDELFORM

Injeksjonsvæske, oppløsning.

4. KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1. Indikasjoner

Mamma-, ventrikkel-, rectum- og colonkarsinomer.

4.2. Dosering og administrasjonsmåte

Behandling bør institueres på sykehus og følges opp av leger fortrolig med sterktvirkende antimetabolitter.

Bør fortrinnsvis gis intravenøst enten som injeksjon eller infusjon avhengig av behandlingsregime. Doseringen baserer seg på kroppsvekt (kg) eller overflateareal (m2). Hos overvektige eller pasienter med alvorlig væskeretensjon, bør doseringen baseres på estimert idealvekt. Den totale døgndose bør ikke overstige 1 g. Kombinert med andre cytostatika eller stråleterapi, må dosen reduseres. Injeksjon: Initialt enten 10 mg/kg i.v. daglig i 5 dager og 2 ukers opphold eller 10-15 mg/kg i.v. 1-2 ganger ukentlig. Hvis bivirkninger inntrer, bør man ta 1-3 ukers opphold, og deretter fortsette med vedlikeholdsdosering (se under). Infusjon: Initialt 15 mg/kg fortynnet med 300-500 ml glukose 50 mg/ml infusjonsvæske infunderes i.v. i løpet av 4 timer hver dag inntil bivirkninger opptrer. Når bivirkningene har forsvunnet og blodbildet er blitt normalt, går man over til vedlikeholdsdosering. Ellers kan preparatet også gis som intraarteriell infusjon over 24 timer (5-7,5 mg/kg daglig). Vedlikeholdsdosering: 12 mg/kg i.v. 1 gang i uken. Dosereduksjon: Ovenfor angitte doser reduseres med 1/3- ½ ved dårlig ernæringstilstand, etter større kirurgiske inngrep, ved nedsatt benmargs-, nyre- eller leverfunksjon.

4.3. Kontraindikasjoner

Amming

4.4. Advarsler og forsiktighetsregler

Alle pasienter innlegges på sykehus for initial behandling.

Adekvat behandling med fluorouacil er vanligvis fulgt av leukopeni, det laveste antallet hvite blodlegemer observeres vanligvis mellom den 7.-14.dagen i den første kuren, men av og til så sent som 20 dager etter. Antallet normaliseres vanligvis ved den 30. dagen. Daglig monitorering av blodplater og hvite blodlegemer anbefales og behandlingen skal stoppes dersom antall blodplater faller under 100 000 pr. mm3 eller antall hvite blodlegemer faller under 35000 pr mm3. Dersom det totale antallet er under 2000/ mm3, og spesielt hvis det er granulocytopeni, anbefales det at pasienten plasseres i beskyttende isolat på sykehuset og behandles med passende terapi for å unngå systemisk infeksjon.

Behandlingen skal også stoppes ved det første tegn på oral sårdannnelse eller hvis det blir påvist gastrointestinale bivirkninger som stomatitt, diaré, blødninger fra den gastrointestinale trakt eller blødninger fra et hvert område. Forholdet mellom effektiv og toksisk dose er liten og terapeutisk respons er usannsynlig uten noen grad av toksisitet. Det må derfor utvises forsiktighet i utvelgelsen av pasienter og til tilpasning av doseringen.

Fluorouracil skal brukes med forsiktighet hos pasienter med nedsatt nyre- eller leverfunksjon eller med gulsot. Enkeltstående tilfeller av angina, EGG-abnormaliteter og sjeldne tilfeller av myokardial infarkt er blitt rapportert etter administrasjon av fluorouracil. Det skal derfor utvises oppmerksomhet ved behandlingen av pasienter som opplever brystsmerter under behandlingskurer, eller ved behandlingen av pasienter som tidligere har hatt hjertesykdom.

4.5. Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Flere medikamenter er rapportert å biokjemiske modulere antitumor effektiviteten eller toksisiteten til fluorouracil Dette inkluderer metotrexat, interferoner, cisplatin, metronidazol, kalsiumfolinat, i tillegg til allopurinol og cimetidin som kan påvirke tilgjengeligheten til det aktive medikamentet. Fluorouracil er ikke kompatibelt med karboplatin, cisplatin, cytarabin, diazepam, doxorubicin, andre antracykliner og antagelig metotrexat. Formulerte løsninger er alkaliske og det anbefales at blanding med sure medikamenter eller blandinger skal unngås.

4.6. Graviditet og amming

Graviditet: Sikkerhetsdata ved bruk av fluorouracil under graviditet er ikke kjent da erfaring fra mennesker er utilstrekkelig. Dyrestudier viser embryotoksisitet og teratogenitet (se pkt 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata), som indikerer en mulig risiko for humane fostre. Fluorouracil skal ikke brukes under graviditet. Amming: Hvor mye fluorouracil som går over i morsmelk er ikke kjent. Det er mulig at barn som ammes kan skades. Fluorouracil må ikke brukes under amming (se pkt. 4.3 Kontraindikasjoner).

4.7. Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Legemidlet antas ikke å påvirke evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner.

4.8. Bivirkninger

De viktigste bivirkningene skyldes effekten på vev med rask celledeling, som gastrointestinaltraktus og det hematopoietiske system.

Vanlige (>1/100): Blod: Leukopeni og trombocytopeni. Gastrointestinale: Kvalme, oppkast, særlig i begynnelsen. Anoreksi, stomatitt og diaré. Hud: Reversibel alopeci og dermatitt.

Sjeldne (

Blod: En nøye kontroll av leukocytter, erytrocytter og trombocytter kreves. Særlig bør total og differensial telling av leukocytter foretas før hver dosering. Maks. myelosuppresjon inntreffer 9 – 14 dager etter i.v. injeksjon. Blodbildet normaliseres etter ca. 28 dager. Dosereduksjon eller forlengelse av doseintervallet skal foretas om blodbildet ikke normaliseres. Gastrointestinale: Gastrointestinal toksisitet involverer mucosa i hele gastrointestinaltraktus, inkludert munnhulen. Det anbefales å undersøke pasientenes munn for sår før hver dosering med 5-FU.

Laboratorieverdier: Fluorouracil kan påvirke følgende laboratorietester: Kan øke total tyroksin i serum pga. økt globinbinding. Kan øke serum bilirubin (falske-positive resultat) Kan øke ekskresjon av 5-hydroksyindolacetat i urinen. Kan senke plasmaalbumin pga. preparatindusert protein malabsorpsjon.

4.9. Overdosering

Selv om det ikke er noen erfaring med overdosering, vil dette trolig gi forsterkede manifestasjoner av de kjente bivirkningene, særlig de gastrointestinale. Kvalme, oppkast, diaré, gastrointestinal sårdannelse og blødninger kan forventes. Myelosuppresjon med trombocytopeni, leukopeni og granulocytopeni kan også forventes. Det finnes ikke noe antidot mot 5-FU-tosoksisitet.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1. Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Cytostatikum, pyrimidinanalog, ATC-kode: L01B C02. Virkningsmekanisme: Antimetabolitt til uracil. 5-FU per se er inaktiv i pattedyrceller, men omdannes til aktivt 5-flouro-deoxyuridin monofosfat (FdUMP) via ulike metabolske veier. FdUMP inhiberer enzymet thymidylat syntetase, og gir redusert thymidindannelse. Dette påvirker DNA-syntesen. 5-FU kan også inkorporeres i RNA, og gi falskt RNA. Farmakodynamisk effekt: Via disse mekanismene interfererer 5-FU med celledeling og -vekst, og påvirker primært vev med rask celleproliferasjon slik som benmarg og epitel i gastrointestinal- og oralmucosae. 5-FU har også immunsuppressive egenskaper.

5.2. Farmakokinetiske egenskaper

Absorpsjon: Opptak av 5-FU fra magetarmkanalen er uforutsigbar, og preparatet gis derfor vanligvis intravenøst. Distribusjon: Etter rask intravenøs administrasjon av 10 - 15 mg/kg, nås maks. plasmakonsentrasjon på 24 - 125 mcg/ml innen minutter. 5-FU har lav proteinbinding (8 - 12%) og forsvinner fra plasma innen 3 timer, ut i hele kroppens vannfase, også til cerebrospinalvæsken. Distribusjonsvolum : ca. 0,25 l/kg. 5-FU fordeles til tarmmucosa, beinmarg, lever og andre vev i hele kroppen. Maksimale verdier i cerebrospinalvæske og hjernen nås etter ca. 2 timer. Distribusjonsstudier har vanligvis vist høyere konsentrasjon av preparatet og dets metabolitter i tumor enn i det omgivende vev eller tilsvarende normalt vev. Vedvarende høye konsentrasjoner oppnås i ascites og pleuralvæske især ved direkte injeksjon.

Biotransformasjon:5-FU blir omdannet båder anabolsk og katabolsk. En liten del blir anabolsk omdannet i vev til 5-fluoro-deoksyuridin og deretter til dens 5-monofosfat, som er den aktive metabolitten. Hoveddelen av preparatet nedbrytes raskt i lever ved enzymet dihydropyrimidin dehydrogenase som viser genetisk polymorfisme, til biologisk inaktive metabolitter som til slutt omdannes til CO2 og utskilt via lungene. Eliminasjon: Plasma halveringstiden er svært kort (10 - 20 minutter), mens total kropps clearance er 63 l/time. Den viktigste eliminasjonsveien er via lungene, og ca. 80% av 5-FU blir omdannet til CO2 innen 12 timer Ca. 15 % utskilles uomdannet i urinen. Pasienter med nedsatt lever- eller nyrefunksjon viser tilsvarende redusert biotransformasjon eller -eliminasjon av 5-FU.

5.3. Prekliniske sikkerhetsdata

I dyrestudier var toksiske målorganer gastrointestinaltrakt, det hemolymfopoietiske system, lever, nyrer og testikler. Kardio- og nevrotoksisitet ble sett hos henholdsvis rotter og hunder. Fluorouracil var toksisk for reproduksjonsorganene hos hanndyr, det var embryotoksisk og teratogent i mus, rotter og hamstere. Høyest teratogenitet forekom hos mus ved behandling på dagene 10 eller 12 av drektigheten, hos rotteer på dagene 9 og 12 og hos hamstere på dagene 8 til 11. Misdannelsene omfatter hareskår, skjelettdefekter og deformert blindtarm, poter og haler. De teratogene dosene i dyr tilsvarer 1 til 3 ganger maksimal human terapeutisk dose. Fluorouracil ga økt resorpsjon og embryoletalitet hos rotter, og maternale doser på 40 mh/kg ga abort av alle embryoer hos aper. Fluorouracil var mutagent i Salmonella typhimurium og Saccharomyces cervisiae. Fluororacil var også positiv i mikrokjernetest i beinmargceller fra mus, og ga kromosombrudd i fibroblastceller fra hamster. Fluorouracil var ikke karsinogent i langtidsstudier i rotter.

6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1. Fortegnelse over hjelpestoffer

Natriumhydroksid, vann til injeksjonsvæsker.

6.2. Uforlikeligheter

Oppløsninger med 5-FU er alkaliske. Blandinger med sure preparater eller preparater som nedbrytes i alkalisk miljø bør unngås. 5-FU er rapportert uforlikelig med cytarabin, diazepam, doksorubicin og andre antrasykliner, og med methotrexat. Dette legemidlet bør ikke fortynnes med andre legemidler enn de som er nevnt under pkt 6.6.

6.3. Holdbarhet

2 år. Flurablastin inneholder ikke konserveringsmidler eller baktreriostatiske midler. Hetteglassene er kun til engangs bruk og ubrukt legemiddel skal kastes. Rekonstitusjon er ikke nødvendig. Dersom 5-FU skal fortynnes bør det brukes umiddelbart for å redusere faren for mikrobiologisk kontaminasjon.

6.4. Oppbevaringsbetingelser

Skal ikke oppbevares over 25 Co. Oppbevar beholderen i ytteremballasjen for å beskytte mot lys.

6.5. Emballasje (type og innhold)

Fargeløse hetteglass, type I, med grå gummi propp av klorbutyl og grønn aluminiumsforsegling og flip-off hette: 10x5 ml, 10x10 ml, 10x20 ml.

6.6. Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

Flurablastin gis vanligvis intravenøst, med spesiell forsiktighet for å unngå ekstravasal injeksjon.

Håndtering: Cytostatika bør om mulig tilberedes i rom med muligheter for avtrekk. Operasjonshansker og beskyttelsesfrakk skal anvendes. Finnes det ikke tilgjengelig avtrekk, kompletteres beskyttelsesutrustningen med operasjonsmunnbeskytter og ansiktsmaske eller beskyttelsesbriller. Hver injeksjonssprøyte påsettes en etikett der preparatnavn og mengde angis. Hvis luft og overskuddsoppløsning må trykkes ut av sprøyten før injeksjonen, kan dette lettest gjøres mot en steril kompress. Hvis løsningen kommer i kontakt med huden - skyll rikelig med vann. 5-FU er sterkt vevstoksisk og kan gi skader på ubeskyttet hud. Hvis løsningen kommer i øynene - skyll med vann eller steril koksaltoppløsning. Deretter kontaktes ansvarlig lege. Hvis irritasjonen ikke har gitt seg etter 30 minutter skal øyenlege foreta undersøkelse. Avfall som har vært i kontakt med cytostatikakonsentrat (ampuller o.l.) skal håndteres i h.h.t. gjeldende rutiner for risikoavfall (gjelder således ikke glassvarer o.l. som har inneholdt fortynnede cytostatikaoppløsninger i minst 500 ml volum).

Administrering: Bør fortrinnsvis gis intravenøst enten som injeksjon eller infusjon avhengig av behandlingsregime. Ved infusjon fortynnes Flurablastin med glukose infusjonsvæske 50 mg/ml. Preparatet kan evt. gis som intraarteriell infusjon over 24 timer.

Ekstravasal injeksjon: Flurablastin er ytterst vevstoksisk og kan gi meget vanskeligbehandlede nekroser med stor infeksjonsrisiko. Hvis pasienten angir mer enn en lett smerte ved injeksjonsstedet, avbrytes injeksjonen. Man har forsøkt å lindre pasientens vansker gjennom å nedkjøle området og holde det nedkjølt i 24 timer. Man bør overveie akutt eksisjon av det Flurablastin-infiltrerte området - kontakt umiddelbart kirurg for sammen å bedømme en eventuell kirurgisk forholdsregel. Følg pasienten nøye etterpå, da nekroser kan opptre flere uker senere. Nekrotiske sår eksideres.

Hver flaske bør granskes før bruk. Dersom utkrystallisering av substans oppdages som følge av for kald oppbevaring, normaliseres prosessen ved oppvarming til maksimum 60°C med etterfølgende rysting av flasken. Deretter settes oppløsningen til avkjøling ned til kroppstemperatur.

7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Pfizer AS, Lysaker, Norge

8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

7474.

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

30. oktober 1989/oktober 2001

10. OPPDATERINGSDATO

05.01.2004