1. LEGEMIDLETS NAVN

LYRICA 75 mg harde kapsler

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hver harde kapsel inneholder 75 mg pregabalin. Lyrica

Hjelpestoffer:

Hver harde kapsel inneholder også 8,25 mg laktosemonohydrat.

For fullstendig liste over hjelpestoffer se pkt. 6.1.

3. LEGEMIDDELFORM

Hard kapsel

Hvit og oransje merket med ”Pfizer” på toppen og ”PGN 75” på siden med svart blekk.

4. KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1. Indikasjoner

Nevropatisk smerte

Lyrica er indisert ved behandling av perifer og sentral nevropatisk smerte hos voksne.

Epilepsi

Lyrica er indisert som tilleggsbehandling hos voksne med partielle anfall med eller uten sekundær generalisering.

Generalisert angstlidelse

Lyrica er indisert ved behandling av generalisert angstlidelse (GAD) hos voksne.

4.2. Dosering og administrasjonsmåte

Doseområdet er 150 mg til 600 mg per dag fordelt på to eller tre doser.

Lyrica kan tas med eller uten mat.

Nevropatisk smerte

Pregabalinbehandling kan initieres med en dose på 150 mg per dag fordelt på to eller tre doser. Basert på pasientens individuelle respons og tolerabilitet kan dosen økes til 300 mg per dag etter et intervall på 3 til 7 dager, og hvis nødvendig, til en maksimaldose på 600 mg per dag etter ytterligere 7 dager.

Epilepsi

Pregabalinbehandling kan initieres med en dose på 150 mg per dag fordelt på to eller tre doser. Basert på pasientens individuelle respons og tolerabilitet kan dosen økes til 300 mg per dag etter en uke. Etter ytterligere en uke kan dosen økes til en maksimaldose på 600 mg per dag.

Generalisert angstlidelse

Doseområdet er 150 mg til 600 mg per dag fordelt på to eller tre doser. Behovet for behandling bør revurderes jevnlig.

Pregabalinbehandlingen kan initieres med en dose på 150 mg per dag. Basert på pasientens individuelle respons og tolerabilitet kan dosen økes til 300 mg per dag etter en uke. Etter ytterligere en uke kan dosen økes til 450 mg per dag. Maksimaldosen på 600 mg per dag kan gis etter ytterligere en uke.

Seponering av pregabalin

Hvis pregabalin må seponeres anbefales det i samsvar med dagens kliniske praksis, at dette gjøres gradvis over minimum 1 uke uavhengig av indikasjon (se pkt. 4.8).

Pasienter med nedsatt nyrefunksjon

Pregabalin elimineres fra den systemiske sirkulasjonen primært ved renal utskillelse som uendret legemiddel. Ettersom pregabalinclearance er direkte proposjonal med kreatininclearance (se pkt. 5.2), må dosereduksjon hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon individualiseres i henhold til kreatininclearance (CLcr), som angitt i Tabell 1 bestemt ved bruk av følgende formel:

Pregabalin elimineres effektivt fra plasma ved hemodialyse (50% av legemidlet etter 4 timer). For hemodialysepasienter skal daglig dose pregabalin justeres basert på nyrefunksjon. I tillegg til daglig dose, skal en supplerende dose gis umiddelbart etter hver 4-timers hemodialyse-behandling (se Tabell 1).

Tabell 1. Pregabalin dosejustering basert på nyrefunksjon.

* Total daglig dose (mg/dag) skal deles opp som indikert for doseringsregimet for å gi mg/dose

⁺ Supplerende dose gis som enkeltdose

Bruk hos pasienter med nedsatt leverfunksjon

Det er ikke nødvendig med dosejustering til pasienter med nedsatt leverfunksjon (se pkt. 5.2).

Bruk hos barn og ungdom

Lyrica er ikke anbefalt til barn under 12 år og ungdom (12 til 17 år) på grunn av utilstrekkelige data vedrørende sikkerhet og effekt (se pkt. 5.3).

Bruk hos eldre (over 65 år)

Det kan være behov for å redusere dosen av pregabalin hos eldre pasienter på grunn av redusert nyrefunksjon (se pasienter med nedsatt nyrefunksjon).

4.3. Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor et eller flere av hjelpestoffene.

4.4. Advarsler og forsiktighetsregler

I samsvar med dagens kliniske praksis, kan justering av hypoglykemisk legemiddel være nødvendig hos diabetespasienter som får vektøkning under pregabalinbehandling.

Etter markedsføringstidspunkt er det blitt rapportert om hypersensitivitetsreaksjoner inkludert tilfeller av angioødem. Pregabalin skal seponeres umiddelbart ved symptomer på angioødem, som for eksempel hevelse i ansiktet, rundt munnen eller i øvre luftveier.

Pregabalinbehandling kan gi svimmelhet og søvnighet, noe som kan øke forekomsten av skade ved uhell (fall) hos eldre. Etter markedsføringstidspunkt er det også rapportert om tap av bevissthet, forvirring og mental svekkelse. Pasienter bør derfor rådes til å utvise forsiktighet til de er kjent med de potensielle effektene av legemidlet.

I kontrollerte studier var det en større andel pasienter som rapporterte om sløret syn ved behandling med pregabalin enn hos pasienter behandlet med placebo, men dette opphørte hos de fleste ved fortsatt dosering. I kliniske studier hvor oftalmologiske undersøkelser ble utført var det større hyppighet av redusert synsskarphet og synsfeltforandringer hos pregabalinbehandlede pasienter enn hos pasienter behandlet med placebo. Hyppighet av fundoskopiske forandringer var større hos pasienter behandlet med placebo (se avsnitt 5.1).

Etter markedsføringstidspunkt er det rapportert om bivirkninger på syn, inkludert tap av syn, synsforstyrrelser eller andre synsforandringer, mange av tilfellene var raskt forbigående. Seponering av pregabalin kan oppheve eller forbedre disse synsforstyrrelsene.

Tilfeller av nyresvikt er blitt rapportert og seponering av pregabalin viste i noen tilfeller reversibilitet av denne bivirkningen.

Det foreligger ikke tilstrekkelig dokumentasjon til at man kan gi pregabalin som monoterapi, det vil si å seponere annen samtidig antiepileptisk behandling etter at man har oppnådd anfallskontroll med pregabalin gitt som tilleggsmedikasjon.

Etter seponering av korttids- og langtidsbehandling med pregabalin er det observert seponeringssymptomer hos enkelte pasienter. Følgende hendelser har blitt nevnt: Insomni, hodepine, kvalme, angst, diaré, influensasyndrom, nervøsitet, depresjon, smerte, svetting og svimmelhet. Pasienten skal informeres om dette ved behandlingsstart.

Vedrørende avslutning av langtidsbehandling med pregabalin, så finnes det ikke data mht insidens og alvorlighetsgrad av seponeringssymptomene i forhold til behandlingslengde og dose.

Etter markedsføringstidspunkt er det blitt rapportert om kongestiv hjertesvikt hos noen pasienter som har brukt pregabalin. Disse reaksjonene er hyppigst sett hos eldre pasienter med kardiovaskulære lidelser og som får behandling med pregabalin på en neuropatisk indikasjon. Pregabalin bør brukes med forsiktighet hos disse pasientene. Seponering av pregabalin kan reversere reaksjonen.

Ved behandling av sentral nevropatisk smerte forårsaket av ryggmargsskade var forekomsten av bivirkninger generelt og bivirkninger relatert til sentralnervesystemet, spesielt søvnighet, høyere. Dette kan være forårsaket av en additiv effekt ved samtidig medisinering med andre legemidler (f.eks. legemidler mot kramper) som er nødvendige ved denne tilstanden. Dette skal tas med i vurderingen når pregabalin forskrives ved denne tilstanden.

Selvmordstanker og selvmordsrelatert adferd er rapportert hos pasienter behandlet med antiepileptiske legemidler for flere indikasjoner. En meta-analyse av randomiserte placebokontrollerte forsøk med antiepileptika har vist en liten økning i risiko for selvmordstanker og selvmordsrelatert adferd. Mekanismen bak denne risikoen er ikke kjent og tilgjengelige data kan ikke utelukke muligheten for økt risiko ved behandling med gabapentin.

Pasientene bør derfor overvåkes for tegn på selvmordstanker eller selvmordsrelatert adferd, og nødvendig behandling bør vurderes. Pasienter (og pårørende) bør oppfordres til å kontakte medisinsk hjelp omgående dersom selvmordstanker eller selvmordsrelatert adferd oppstår.

Etter markedsføring er det rapportert om hendelser relatert til nedsatt mage-tarmfunksjon (for eksempel intestinal obstruksjon, paralytisk ileus, forstoppelse), når pregabalin gis samtidig med legemidler som potensielt kan medføre forstoppelse, slik som opioid analgetika. Når pregabalin og opioider gis i kombinasjon, bør det tas forholdsregler for å unngå forstoppelse (spesielt hos kvinner og eldre pasienter).

Lyrica inneholder laktosemonohydrat. Pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, en spesiell form for hereditær laktasemangel (Lapp lactase deficiency) eller glukose-galaktose malabsorpsjon bør ikke ta dette legemidlet

4.5. Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Siden pregabalin i all hovedsak skilles ut uendret i urinen, gjennomgår ubetydelig metabolisme hos mennesker (<2% av en dose gjenfinnes i urinen som metabolitter), ikke hemmer legemiddelmetabolisme in vitro, og ikke bindes til plasmaproteiner, er det lite sannsynlig at pregabalin gir eller er utsatt for farmakokinetiske interaksjoner.

I samsvar med dette, er det i in vivo-studier ikke sett noen klinisk relevante farmakokinetiske interaksjoner mellom pregabalin og fenytoin, karbamazepin, valproinsyre, lamotrigin, gabapentin, lorazepam, oksykodon eller etanol. Populasjons-farmakokinetisk analyse indikerte at perorale antidiabetika, diuretika, insulin, fenobarbital, tiagabin og topiramat ikke hadde noen klinisk signifikant effekt på pregabalinclearance.

Samtidig administrasjon av pregabalin med det orale antikonsepsjonsmidlet noretisteron og/eller etinyløstradiol påvirker ikke steady-state farmakokinetikken for noen av substansene.

Pregabalin kan potensiere effekten av etanol og lorazepam. I kontrollerte kliniske studier ga gjentatte perorale doser av pregabalin gitt sammen med oksykodon, lorazepam eller etanol ga ingen klinisk signifikant effekt på respirasjonen. Etter markedsføringstidspunkt er det rapportert om åndedrettssvikt og koma hos pasienter som tar pregabalin og andre CNS beroligende legemidler. Pregabalin ser ut til å være additiv i påvirkningen av kognitive funksjoner og funksjoner på store bevegelser forårsaket av oksykodon. Pregabalin kan potensere effekten av etanol og lorazepam.

Det har ikke blitt utført noen spesifikke farmakodynamiske interaksjonsstudier på eldre frivillige. Interaksjonsstudier har kun blitt utført på voksne.

4.6. Graviditet og amming

Det foreligger ikke tilstrekkelige data vedrørende bruk av pregabalin hos gravide kvinner.

Dyrestudier har vist reproduksjonstoksiske effekter (se 5.3). Risikoen for mennesker er ukjent.

Lyrica skal ikke brukes under graviditet hvis ikke strengt nødvendig (hvis fordelen for moren klart oppveier den potensielle risikoen for fosteret).

Adekvat prevensjon må brukes av kvinner i fertil alder.

Det er ukjent om pregabalin skilles ut i morsmelk hos mennesker. Pregabalin skilles imidlertid ut i melk hos rotter. Amming er derfor ikke anbefalt under behandling med pregabalin.

4.7. Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Lyrica kan ha liten eller moderat påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Lyrica kan forårsake svimmelhet og søvnighet og kan derfor påvirke evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner. Pasienter anbefales å ikke kjøre bil, bruke komplekse maskiner eller delta i andre potensielt farlige aktiviteter før det er kjent om dette legemidlet påvirker deres evne til å utføre slike aktiviteter.

4.8. Bivirkninger

Det kliniske programmet for pregabalin involverte mer enn 8900 pasienter som ble eksponert for pregabalin, og over 5600 av disse var i dobbelt-blinde, placebo-kontrollerte studier. De mest vanlige rapporterte bivirkningene var svimmelhet og søvnighet. Bivirkningene var vanligvis milde til moderate i intensitet. I alle de kontrollerte studiene var andelen pasienter som avsluttet behandling på grunn av bivirkninger, 12% for pasienter som fikk pregabalin og 5% for pasienter som fikk placebo. De mest vanlige bivirkningene som førte til seponering i gruppen behandlet med pregabalin, var svimmelhet og søvnighet.

I tabellen under er alle bivirkninger som oppsto med en insidens høyere enn placebo og hos mer enn en pasient listet etter klasse og frekvens (svært vanlige (≥1/10); vanlige (≥1/100 til <1/10); mindre vanlige (≥1/1,000 til ≤1/100); sjeldne (≥ 1/10,000 til ≤1/1,000)); svært sjeldne (≤1/10,000), ukjent (kan ikke estimeres utifra tilgjengelige data).

Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkninger presentert etter synkende alvorlighetsgrad.

Bivirkningene som er listet opp kan også være forbundet med den underliggende sykdom og/eller samtidig behandling med andre legemidler.

Ved behandling av sentral nevropatisk smerte forårsaket av ryggmargsskade var forekomsten av bivirkninger generelt og bivirkninger relatert til sentralnervesystemet, spesielt søvnighet, høyere (se pkt. 4,4).

I tillegg er det rapportert om reaksjoner etter markedsføringstidspunktet og disse er satt inn som ukjent frekvens i kursivskrift i listen nedenfor.

Etter seponering av korttids- og langtidsbehandling med pregabalin er det observert seponeringssymptomer hos enkelte pasienter. Følgende bivirkninger har blitt nevnt: Insomni, hodepine, kvalme, angst, diaré, influensasyndrom, nervøsitet, depresjon, smerte, svetting og svimmelhet. Pasienten skal informeres om dette ved behandlingsstart.

Vedrørende avslutning av langtidsbehandling med pregabalin, så finnes det ikke data mht insidens og alvorlighetsgrad av seponeringssymptomene i forhold til behandlingslengde og dose.

4.9. Overdosering

Ved overdoser opp til 15 g ble det ikke rapportert uventede bivirkninger.

De mest vanlige rapporterte bivirkningene observert etter markedsføringstidspunkt når pregabalin ble gitt i overdose var somnolens, forvirringstilstand, agitasjon og rastløshet.

Behandling av pregabalinoverdose bør omfatte generell støttende behandling og kan omfatte hemodialyse om nødvendig (se pkt. 4.2, Tabell 1).

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1. Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Antiepileptika, ATC-kode: N03AX16.

Den aktive substansen, pregabalin, er en gamma-aminosmørsyre-analog ((S)-3-(aminometyl)-5-metylheksaninsyre).

Virkningsmekanisme

Pregabalin bindes til en subenhet (α₂-δ-protein) på spenningskontrollerte kalsiumkanaler i sentralnervesystemet, noe som potent forskyver [³H]-gabapentin.

Kinisk erfaring

Nevropatisk smerte

Effekt er vist i studier på diabetisk nevropati, postherpetisk nevralgi og ryggmargsskade. Effekt er ikke studert på andre modeller for nevropatisk smerte.

Pregabalin har blitt undersøkt i 10 kontrollerte studier på opptil 13 uker med dosering to ganger daglig (BID) og opptil 8 uker med dosering tre ganger daglig (TID). Generelt var sikkerhet og effekt lik for doseringsregime på to ganger daglig eller tre ganger daglig.

I kliniske studier på opp til 12 uker ved både perifer og sentral nevropatisk smerte ble smertereduksjon observert i løpet av uke 1 og ble opprettholdt gjennom behandlingsperioden.

I kontrollerte kliniske studier ved perifer nevropatisk smerte hadde 35% av pasientene behandlet med pregabalin og 18% av pasientene behandlet med placebo en 50% forbedring i smerteskår. For pasienter som ikke ble søvnige, ble forbedring sett hos 33% av pasientene behandlet med pregabalin og hos 18% av pasientene behandlet med placebo. For pasienter som ble søvnige var responsraten 48% på pregabalin og 16% på placebo.

I kontrollerte kliniske studier ved sentral nevropatisk smerte hadde 22% av pasientene behandlet med pregabalin og 7% av pasientene behandlet med placebo en 50% forbedring i smerteskår.

Epilepsi

Pregabalin har blitt undersøkt i 3 kontrollerte studier av opptil 12 ukers varighet med dosering enten to ganger daglig (BID) eller tre ganger daglig (TID). Generelt var sikkerhet og effekt lik for doseringsregime på to ganger daglig eller tre ganger daglig.

En reduksjon i anfallsfrekvens ble observert i løpet av uke 1.

Generalisert angstlidelse

Pregabalin har blitt undersøkt i 6 kontrollerte studier av 4-6 ukers varighet, en studie med eldre pasienter av 8 ukers varighet og i en langtidsstudie med en dobbelblind fase av 6 måneders varighet hvor forebygging av tilbakefall ble undersøkt.

Forbedring av symptomer ved generalisert angstlidelse målt med Hamilton Anxiety Rating Scale (HAM-A) ble observert i løpet av uke 1.

I kontrollerte kliniske studier (av varighet 4-8 uker) hadde 52 % av pasientene behandlet med pregabalin og 38% av pasientene behandlet med placebo minst 50% forbedring av HAM-A totalskår fra baseline til endepunktet.

I kontrollerte studier var det en større andel pasienter som rapporterte om sløret syn ved behandling med pregabalin enn hos pasienter som ble behandlet med placebo, men det opphørte hos de fleste ved fortsatt dosering. Oftalmologiske undersøkelser (inkludert undersøkelse av synsskarphet, synsfeltsundersøkelse og dilatert funduskopisk undersøkelse) ble utført på over 3600 pasienter i kontrollerte kliniske utprøvninger. Hos disse pasientene var synsskarpheten redusert med 6,5% hos pasienter behandlet med pregabalin og med 4,8 % hos pasienter på placebo. Forandringer i synsfeltet var påvist hos 12,4% av pasienter behandlet med pregabalin og hos 11,7% av pasienter på placebo. Funduskopiske forandringer ble observert hos 1,7% av pasienter behandlet med pregabalin og hos 2,1% av pasienter behandlet med placebo.

5.2. Farmakokinetiske egenskaper

Pregabalin steady-state farmakokinetikk er lik hos friske frivillige med epilepsi som får antiepileptiske legemidler og hos pasienter med kroniske smerter.

Absorpsjon:

Pregabalin absorberes raskt når det gis i fastende tilstand, med maksimal plasmakonsentrasjon innen 1 time etter administrering av enkel eller gjentatt dose. Peroral biotilgjengelighet av pregabalin er estimert til å være ≥90% og er uavhengig av dose. Etter gjentatt administrering oppnås steady state innen 24 til 48 timer. Hastigheten av pregabalinopptak blir redusert når preparatet gis med mat og resulterer i en nedgang i C_max med omtrent 25-30% og en forsinkelse i t_max med omtrent 2,5 timer. Imidlertid har ikke administrering av pregabalin med mat noen klinisk signifikant effekt på graden av pregabalin absorpsjon.

Fordeling

I prekliniske studier er det vist at pregabalin krysser blod-hjerne barrieren hos mus, rotter og aper. Det er vist at pregabalin går over i placenta hos rotter og foreligger i melken hos diende rotter. Hos mennesker er det tilsynelatende distribusjonsvolum av pregabalin etter peroral administrering omtrent 0,56 l/kg. Pregabalin bindes ikke til plasmaproteiner.

Metabolisme

Pregabalin metaboliseres ubetydelig i mennesker. Etter en dose med radiomerket pregabalin ble omtrent 98% av radioaktiviteten gjenfunnet i urin som uendret pregabalin. Det N-metylerte derivatet av pregabalin, den største metabolitten av pregabalin funnet i urin, utgjorde 0,9% av dosen. I prekliniske studier var det ingen indikasjon på racemisering av pregabalin S-enantiomer til R-enantiomeren.

Utskillelse

Pregabalin skilles ut fra den systemiske sirkulasjonen hovedsaklig via renal utskillelse som uendret legemiddel. Gjennomsnittlig halveringstid for pregabalin er 6,3 timer. Pregabalin plasma clearance og renal clearance er direkte proporsjonal med kreatininclearance (se pkt. 5.2 Nedsatt nyrefunksjon).

Dosejustering er nødvendig til pasienter med redusert nyrefunksjon eller til pasienter som gjennomgår hemodialyse (se pkt. 4.2 Tabell 1).

Linearitet/ikke-linearitet

Pregabalins farmakokinetikk er lineær over det anbefalte doseområdet. Inter-individuell farmakokinetisk variabilitet for pregabalin er lav (<20%). Farmakokinetikk ved gjentatt dosering er forutsigbar fra data for engangs dosering. Det er av den grunn ikke behov for rutinemessig å monitorere plasmakonsentrasjonen av pregabalin.

Farmakokinetikk i spesielle pasient-grupper

Kjønn

Kliniske studier indikerer at kjønn ikke har noen klinisk signifikant påvirkning på plasmakonsentrasjonen av pregabalin.

Nedsatt nyrefunksjon

Pregabalinclearance er direkte proporsjonal med kreatininclearance. I tillegg fjernes pregabalin effektivt fra plasma ved hemodialyse (etter en 4 timers hemodialysebehandling er plasmakonsentrasjon av pregabalin redusert med omtrent 50%). Fordi renal utskillelse er den viktigste eliminasjonsveien, er det nødvendig med dosereduksjon hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon og dosetilskudd etter hemodialyse (se pkt. 4.2 Tabell 1).

Nedsatt leverfunksjon

Det ble ikke utført spesifikke farmakokinetiske studier på pasienter med nedsatt leverfunksjon. Siden pregabalin ikke gjennomgår betydelig metabolisme og i all hovedsak skilles ut som uendret substans i urinen, forventes ikke nedsatt leverfunksjon å endre plasmakonsentrasjonen av pregabalin betydelig.

Eldre (over 65 år)

Pregabalinclearance går vanligvis ned med økende alder. Denne nedgangen i peroral pregabalinclearance samsvarer med nedgang i kreatininclearance forbundet med økende alder. Reduksjon av pregabalindosering kan være påkrevet hos pasienter som har aldersrelatert nedsatt nyrefunksjon (se pkt. 4.2 Tabell 1).

5.3. Prekliniske sikkerhetsdata

I konvensjonelle studier av sikkerhetsfarmakologi på dyr ble pregabalin godt tolerert i klinisk relevante doser. I toksisitetstester ved gjentatt dosering på rotter og aper ble det observert effekter på sentralnervesystemet, inkludert hypoaktivitet, hyperaktivitet og ataksi. En økt insidens av retinaatrofi som ofte sees i eldre albinorotter, ble sett etter lang tids eksponering for pregabalin ved eksponering ≥5 ganger gjennomsnittlig human eksponering ved maksimal anbefalt klinisk dose.

Pregabalin var ikke teratogent i mus, rotter eller kanin. Føtal toksisitet hos rotter og kaniner oppsto bare ved eksponering tilstrekkelig over human eksponering. I studier av prenatal/postnatal toksisitet induserte pregabalin toksiske effekter på utviklingen av rotteavkom ved eksponeringer >2 ganger maksimal anbefalt human eksponering.

Pregabalin er ikke gentoksisk basert på resultater fra en serie av in vitro og in vivo tester.

To-årige karsinogenitetsstudier med pregabalin ble utført på rotter og mus. Det ble ikke observert tumorer hos rotter eksponert for opptil 24 ganger gjennomsnittlig human eksponering ved maksimal anbefalt klinisk dose på 600 mg/dag. Hos mus ble det ikke sett noen forhøyet insidens av tumorer ved eksponering lik gjennomsnittlig human eksponering, men en forhøyet insidens av hemangiosarkom ble sett ved høyere eksponeringer. Den ikke-genotoksiske mekanismen for pregabalin-indusert tumordannelse hos mus involverer endringer i blodplater og assosiert endotelcelle proliferasjon. Disse blodplateendringene var ikke til stede hos rotter eller mennesker basert på kortvarige og begrensete langvarige kliniske data. Det finnes ingen tegn som tyder på at det kan assosieres med noen risiko for mennesker.

Man finner samme type toksisitet hos unge rotter som man ser hos voksne rotter. Imidlertid er unge rotter mer sensitive. Ved terapeutisk eksponering ble det i sentralnervesystemet påvist kliniske tegn på hyperaktivitet og bruksisme og noen endringer i vekst (midlertidig suppresjon av vektøkning). Effekter på østrussyklus ble sett ved 5 ganger human terapeutisk eksponering. Redusert respons på lydsjokk ”acoustic startle response” ble sett hos unge rotter 1-2 uker etter eksponering ved >2 ganger human terapeutisk eksponering. Ni uker etter eksponering var denne effekten ikke lenger observerbar.

6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1. Fortegnelse over hjelpestoffer

Innhold i kapsel:

Laktosemonohydrat

Maisstivelse

Talkum

Kapselskall:

Gelatin

Titandioksid (E171)

Natriumlaurylsulfat

Silika, kolloidal vannfri

Renset vann

Trykkfarge:

Skjellakk

Svart jernoksid (E172)

Propylenglykol

Kaliumhydroksid

6.2. Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3. Holdbarhet

3 år

6.4. Oppbevaringsbetingelser

Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser

6.5. Emballasje (type og innhold)

PVC/Aluminium blisterpakninger som inneholder 14, 56, 100 eller 112 (2 x 56) harde kapsler.

100 x 1 harde kapsler i PVC/Aluminium perforert endose blisterpakning.

HDPE tablettboks som inneholder 200 harde kapsler.

Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

6.6. Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

Ingen spesielle forholdsregler.

7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Pfizer Limited,

Ramsgate Road,

Sandwich,

Kent

CT13 9NJ

Storbritannia

8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/04/279/011/NO-013/NO

EU/1/04/279/027/NO

EU/1/04/279/030/NO

EU/1/04/279/038/NO

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første MT: 06/07/2004

Dato for siste fornyelse: 29/05/2009

10. OPPDATERINGSDATO

29.04.2010

Mer detaljert informasjon om dette preparatet kan fås fra Det europeiske legemiddelkontoret (European Medicines Agency, EMEA) på nettstedet: http://www.ema.europa.eu/