1. LEGEMIDLETS NAVN

Onglyza 5 mg filmdrasjerte tabletter

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hver tablett inneholder 5 mg saksagliptin (som hydroklorid).

Hjelpestoffer:

Hver tablett inneholder 99 mg laktosemonohydrat.

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3. LEGEMIDDELFORM

Filmdrasjert tablett (tablett)

Rosa, bikonveks, rund, filmdrasjert tablett med ”5” trykket på én side og ”4215” trykket på den andre siden med blå skrift.

4. KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1. Indikasjoner

Kombinert tilleggsbehandling

Onglyza er indisert til voksne pasienter (≥ 18 år) med diabetes mellitus type 2 for å bedre glykemisk kontroll:

• i kombinasjon med metformin når diett og fysisk aktivitet i kombinasjon med metformin alene ikke gir adekvat glykemisk kontroll.

• i kombinasjon med et sulfonylureapreparat når diett og fysisk aktivitet i kombinasjon med sulfonylurea alene ikke gir adekvat glykemisk kontroll, og når metformin er vurdert som uhensiktsmessig behandling.

• i kombinasjon med et tiazolidindion når diett og fysisk aktivitet i kombinasjon med et tiazolidindion alene ikke gir adekvat glykemisk kontroll, og når et tiazolidindion er vurdert som hensiktsmessig behandling.

4.2. Dosering og administrasjonsmåte

Dosering

Kombinert tilleggsbehandling

Anbefalt dose Onglyza er 5 mg én gang daglig som tilleggsbehandling med metformin, et tiazolidindion eller et sulfonylureapreparat.

Sikkerhet og effekt for saksagliptin som trippelbehandling i kombinasjon med metformin og et tiazolidindion, eller med metformin og et sulfonylureapreparat er ikke etablert.

Spesielle pasientgrupper

Nedsatt nyrefunksjon

Ingen dosejustering er nødvendig hos pasienter med mildt nedsatt nyrefunksjon. Erfaring fra kliniske studier med Onglyza til pasienter med moderat til alvorlig nedsatt nyrefunksjon er begrenset. Onglyza anbefales derfor ikke til disse pasientene (se punkt 4.4 og 5.2).

Nedsatt leverfunksjon

Dosejustering er ikke nødvendig hos pasienter med mild eller moderat nedsatt leverfunksjon (se punkt 5.2). Saksagliptin bør brukes med forsiktighet hos pasienter med moderat nedsatt leverfunksjon, og anbefales ikke til pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (se punkt 4.4).

Eldre (≥ 65 år)

Dosejustering er ikke nødvendig kun på grunnlag av alder. Det er svært begrenset erfaring hos pasienter i aldersgruppen 75 år og eldre, og forsiktighet bør derfor utvises ved behandling av denne pasientgruppen (se punkt 4.4, 5.1 og 5.2).

Pediatrisk populasjon

Sikkerhet og effekt av Onglyza hos barn i aldersgruppen nyfødt til < 18 år har enda ikke blitt fastslått: ingen tilgjengelig data.

Administrasjonsmåte

Onglyza kan tas til eller utenom et måltid når som helst på dagen. Dersom pasienten glemmer å ta en dose, skal dosen tas så snart pasienten husker det. Det må ikke tas dobbel dose i løpet av én dag.

4.3. Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor ett eller flere av hjelpestoffene.

4.4. Advarsler og forsiktighetsregler

Generelt

Onglyza skal ikke brukes av pasienter med diabetes mellitus type I eller til behandling av diabetisk ketoacidose. Saksagliptin i kombinasjon med insulin er ikke undersøkt.

Nedsatt nyrefunksjon

Det er begrenset erfaring fra kliniske studier med saksagliptin til pasienter med moderat til alvorlig nedsatt nyrefunksjon. Onglyza anbefales derfor ikke til disse pasientene (se punkt 4.2 og 5.2).

Nedsatt leverfunksjon

Saksagliptin bør brukes med forsiktighet hos pasienter med moderat nedsatt leverfunksjon, og anbefales ikke til pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (se punkt 4.2).

Bruk sammen med sulfonylurea

Sulfonylureapreparater er kjent for å forårsake hypoglykemi. Derfor kan en lavere dose sulfonylurea være nødvendig for å redusere risiko for hypoglykemi ved bruk i kombinasjon med Onglyza.

Overfølsomhetsreaksjoner

Onglyza skal ikke brukes av pasienter som har hatt alvorlige overfølsomhetsreaksjoner overfor en dipeptidyl-peptidase-4 (DPP-4)hemmer.

Eldre pasienter

Det er svært begrenset erfaring hos pasienter i aldersgruppen 75 år og eldre, og forsiktighet bør derfor utvises ved behandling av denne pasientgruppen (se punkt 5.1 og 5.2).

Hudforstyrrelser

Sårdannende og nekrotiske hudlesjoner har blitt rapportert på ekstremitetene hos aper i ikke-kliniske toksikologistudier (se punkt 5.3). Selv om det ikke er observert en økt forekomst av hudlesjoner i kliniske studier er det begrenset erfaring hos pasienter med diabetiske hudkomplikasjoner. I studier utført etter markedsføringstillatelse har det har vært rapportert utslett i forbindelse med bruk av DPP-4-hemmere. Utslett er også rapportert som en bivirkning i forbindelse med bruk av Onglyza (se punkt 4.8). Det anbefales derfor at det undersøkes for hudforstyrrelser som blemmedannelse, sårdannelse eller utslett ved rutineoppfølging av diabetespasienter.

Hjertesvikt

Erfaring med pasienter med hjertesvikt NYHA klasse I-II er begrenset, og det er ingen erfaring fra kliniske studier med saksagliptin hos pasienter med hjertesvikt NYHA klasse III-IV.

Immunsupprimerte pasienter

Immunsupprimerte pasienter, for eksempel pasienter som har gjennomgått organtransplantasjon eller pasienter med diagnosen humant immunsvikt-syndrom, har ikke blitt undersøkt i det kliniske studieprogrammet for Onglyza. Derfor er ikke sikkerhet og effekt etablert for disse pasientene.

Bruk sammen med potente CYP 3A4 indusere

Bruk av CYP3A4 indusere som karbamazepin, deksametason, fenobarbital, fenytoin og rifampicin kan redusere den glukosesenkende effekten av Onglyza (se punkt 4.5).

Laktose

Tablettene inneholder laktosemonohydrat. Pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, en spesiell form for hereditær laktosemangel (Lapp lactose deficiency) eller glukose-galaktosemalabsorpsjon bør ikke ta dette legemidlet.

4.5. Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Kliniske data som er beskrevet under antyder at risiko for klinisk relevante interaksjoner er lav ved samtidig bruk av andre legemidler.

Metabolismen av saksagliptin skjer primært via cytokrom P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Verken saksagliptin eller hovedmetabolitten hemmet CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 eller 3A4, eller induserte CYP1A2, 2B6, 2C9 eller 3A4 i in vitro-studier. I studier på friske frivillige ble ikke farmakokinetikken til verken saksagliptin eller hovedmetabolitten signifikant endret av metformin, glibenklamid, pioglitazon, digoksin, simvastatin, omeprazol, antacida eller famotidin. I tillegg ble ikke farmakokinetikken til metformin, glibenklamid, pioglitazon, digoksin, simvastatin, diltiazem eller ketokonazol signifikant endret av saksagliptin.

Bruk av saksagliptin sammen med den moderate CYP3A4/5-hemmeren diltiazem økte C_max og AUC for saksagliptin med henholdsvis 63 % og 2,1 ganger, og de tilsvarende verdier for den aktive metabolitten ble redusert med henholdsvis 44 % og 34 %.

Bruk av saksagliptin sammen med den potente CYP3A4/5-hemmeren ketokonazol økte C_max og AUC for saksagliptin med henholdsvis 62 % og 2,5 ganger, og de tilsvarende verdier for den aktive metabolitten ble redusert med henholdsvis 95 % og 88 %.

Bruk av saksagliptin sammen med den potente CYP3A4/5-induseren rifampicin reduserte C_max og AUC for saksagliptin med henholdsvis 53 % og 76 %. Eksponering av den aktive metabolitten og hemming av plasma DPP-4-aktivitet over et doseintervall ble ikke påvirket av rifampicin (se punkt 4.4).

Samtidig bruk av saksagliptin og CYP3A4/5-indusere, unntatt rifampicin, (som karbamazepin, deksametason, fenobarbital og fenytoin), er ikke undersøkt og kan føre til nedsatt plasmakonsentrasjon av saksagliptin og økt konsentrasjon av saksagliptins hovedmetabolitt. Glykemisk kontroll bør evalueres nøye når saksagliptin brukes samtidig med en potent CYP3A4 induser.

Effekter av røyking, kosthold, naturmidler og alkohol på farmakokinetikken til saksagliptin er ikke undersøkt spesifikt.

4.6. Graviditet og amming

Graviditet

Bruk av saksagliptin er ikke studert hos gravide kvinner. Dyrestudier har vist reproduksjonsstoksiske effekter ved høye doser (se punkt 5.3). Potensiell risiko for mennesker er ikke kjent. Onglyza skal ikke brukes under graviditet, hvis ikke strengt nødvendig.

Amming

Det er ikke kjent om saksagliptin utskilles i morsmelk hos mennesker.Dyrestudier har vist at saksagliptin og/eller metabolitten utskilles i melk. Risiko for det diende barnet kan ikke utelukkes. En avgjørelse om å slutte å amme eller seponere behandlingen må tas på grunnlag av en vurdering av fordelen av ammingen for barnet kontra fordelen av behandlingen for kvinnen.

Fertilitet

Effekten av saksagliptin på human fertilitet er ikke studert. Effekter på fertilitet ble observert i hannrotter og hunnrotter ved høye doser som ga synlige tegn på toksisitet (se punkt 5.3).

4.7. Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Onglyza kan ha en ubetydelig påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner.

Det er ikke gjort undersøkelser vedrørende påvirkningen på evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner. Ved bilkjøring eller bruk av maskiner bør det imidlertid tas hensyn til at svimmelhet er rapportert i studier av saksagliptin.

4.8. Bivirkninger

Sammendrag av sikkerhetsprofilen

For å vurdere effekten av saksagliptin på glykemisk kontroll ble 4148 pasienter med diabetes mellitus type 2 randomisert i 6 dobbelblinde, kontrollerte kliniske sikkerhets- og effektstudier. 3021 av disse pasientene fikk Onglyza.

I en samlet analyse var total forekomst av bivirkninger hos pasienter som ble behandlet med saksagliptin 5 mg tilsvarende som for placebo. Seponering på grunn av bivirkninger forekom hyppigere hos pasienter som fikk saksagliptin 5 mg sammenlignet med placebo (3,3 % sammenlignet med 1,8 %).

Tabell over bivirkninger

Rapporterte bivirkninger (uavhengig av utprøvers vurdering av mulig årsakssammenheng) hos ≥5 % av pasientene behandlet med saksagliptin 5 mg og som forekom oftere enn hos pasienter som ble behandlet med placebo, eller som ble rapportert hos ≥2 % av pasientene som ble behandlet med saksagliptin 5 mg og som forekom ≥1 % hyppigere med placebo, er vist i tabell 1.

Bivirkningene er nevnt etter organklassesystem og absolutt frekvens. Frekvenser er definert som Svært vanlige (≥1/10), Vanlige (≥1/100 til <1/10), Mindre vanlige (≥ 1/1000 til 1/100), Sjeldne (≥1/10 000 til 1/1000), eller Svært sjeldne (<1/10 000), ikke kjent (kan ikke anslås ut ifra tilgjengelige data).

Tabell 1      Frekvens av bivirkninger etter organklassesystem

¹ Inkluderer både saksagliptin som tilleggsbehandling til metformin og initial kombinasjonsbehandling med metformin.

² Kun i initial kombinasjonsbehandling.

³ Det var ingen statistisk signifikant forskjell fra placebo. Forekomsten av bekreftet hypoglykemi var mindre vanlig for  Onglyza 5 mg (0,8 %) og placebo (0,7 %).

⁴ Alle rapporterte bivirkninger med perifert ødem var milde til moderate, og medførte ikke seponering av studiemedikamentet.

Beskrivelse av enkelte bivirkninger

I tillegg til bivirkningene beskrevet ovenfor forekom noen bivirkninger, uavhengig av årsakssammenheng med legemidlet, oftere hos pasienter som ble behandlet med Onglyza enn hos de som fikk placebo. Dette inkluderer hypersensitivitet (0,6 % kontra 0 %) og utslett (1,4 % kontra 1,0 %).

Bivirkninger, vurdert av utprøver til å være i det minste mulig relatert til legemidlet, og som er rapportert hos minst to pasienter mer som ble behandlet med saksagliptin 5 mg sammenlignet med kontrollgruppen, er beskrevet nedenfor inndelt etter behandlingsregime.

Som monoterapi: Svimmelhet (vanlig) og tretthet (vanlig).

Som tilleggsbehandling til metformin: Dyspepsi (vanlig) og myalgi (vanlig).

Som tilleggsbehandling til sulfonylurea (glibenklamid): Tretthet (mindre vanlig), dyslipidemi (mindre vanlig) og hypertriglyseridemi (mindre vanlig).

Som initial kombinasjonsbehandling med metformin: Gastritt (vanlig), artralgi (mindre vanlig), myalgi (mindre vanlig), og erektil dysfunksjon (mindre vanlig).

Laboratorieundersøkelser

I de kliniske studiene var forekomsten av laboratoriemålte bivirkninger lik hos pasienter som ble behandlet med saksagliptin 5 mg sammenlignet med pasienter som ble behandlet med placebo. En mindre nedgang i antall lymfocytter ble observert. I en placebokontrollert, samlet analyse ble det observert en gjennomsnittlig nedgang på ca. 100 celler/mikroliter fra baseline, hvor gjennomsnittlig absolutt lymfocyttall var ca. 2200 celler/mikroliter, sammenlignet med placebo. Gjennomsnittlig antall lymfocytter forble stabilt ved daglig dosering i opptil 102 uker. Nedgang i antall lymfocytter ble ikke assosiert med klinisk relevante bivirkninger. Den kliniske signifikansen av denne nedgangen i antall lymfocytter sammenlignet med placebo er ikke kjent.

4.9. Overdosering

Onglyza er vist å være sikkert og godt tolerert uten kliniske relevante effekter på QTc-intervall eller hjerterytme ved perorale doser opptil 400 mg daglig i 2 uker (80 ganger den høyeste anbefalte dosen). Ved overdose skal hensiktsmessig støttebehandling initieres basert på pasientens kliniske tilstand. Saksagliptin og hovedmetabolitten kan fjernes ved hemodialyse (23 % av dosen fjernes i løpet av 4 timer).

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1. Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Dipeptidylpeptidase-4- (DPP-4-) hemmer, ATC- kode: A10B H03

Virkningsmekanisme og farmakodynamiske effekter

Saksagliptin er en høypotent (Ki: 1,3 nM), selektiv, reversibel, kompetitiv DPP-4-hemmer. Hos pasienter med type 2 diabetes, førte administrasjon av saksagliptin til hemming av DPP-4 enzymaktiviteten i en 24-timers periode. Etter oral glukosebelastning resulterte denne DPP-4-hemmingen i en 2-3 ganger økning i sirkulerende nivåer av aktive inkretinhormoner, inkludert glukagon-lignende peptid 1 (GLP-1) og glukoseavhengig insulinotropt polypeptid (GIP), senkning av glukagonkonsentrasjon og økt respons fra glukoseavhengige beta-celler, med høyere C-peptid- og insulinkonsentrasjoner som resultat. Økning i insulin fra beta-celler i pankreas og senkning av glukagon fra alfa-celler i pankreas var assosiert med lavere fastende glukosekonsentrasjoner og redusert glukoseutslag etter en oral glukosebelastning eller et måltid. Saksagliptin forbedrer glykemisk kontroll ved å redusere fastende og postprandiale glukosekonsentrasjoner hos pasienter med type 2 diabetes.

Klinisk effekt og sikkerhet

Totalt 4148 pasienter med diabetes mellitus type 2, inkludert 3021 pasienter behandlet med saksagliptin, ble randomisert til 6 dobbelblinde, kontrollerte kliniske sikkerhets- og effektstudier for å vurdere effekten av saksagliptin på glykemisk kontroll. I disse studiene var det 634 pasienter som var 65 år og eldre, og 59 pasienter som var 75 år og eldre. Behandling med saksagliptin 5 mg én gang daglig ga klinisk relevante og statistisk signifikante forbedringer i hemoglobin A1c (HbA_1c), fastende plasmaglukose (FPG) og postprandial glukose (PPG) sammenlignet med placebo som monoterapi, i kombinasjon med metformin (initial- eller tilleggsbehandling), i kombinasjon med et sulfonylureapreparat og i kombinasjon med et tiazolidindion (se tabell 2). Det var ingen tydelige endringer i kroppsvekt assosiert med saksagliptin. Reduksjoner i HbA_1c ble observert i alle subgrupper uavhengig av kjønn, alder, rase, og baseline kroppsmasseindeks (BMI). Høyere HbA_1c ved baseline var assosiert med en gjennomsnittlig større endring fra baseline med saksagliptin.

Saksagliptin som monoterapi

To dobbelblinde, placebokontrollerte studier med 24-ukers varighet, ble utført for å evaluere effekt og sikkerhet av saksagliptin monoterapi hos pasienter med type 2 diabetes. I begge studier ga saksagliptin én gang daglig signifikant bedring i HbA_1c.

Saksagliptin som tilleggsbehandling til metformin

En 24-ukers placebokontrollert studie på tilleggsbehandling til metformin, ble utført for å evaluere effekt og sikkerhet av saksagliptin i kombinasjon med metformin hos pasienter med inadekvat glykemisk kontroll (HbA1c 7-10 %) med metformin alene. Saksagliptin (n=186) ga signifikant forbedring i HbA1c, FPG og PPG sammenlignet med placebo (n=175). Forbedring av HbA1c, PPG og FPG etter behandling med saksagliptin 5 mg + metformin vedvarte frem til uke 102. Endringen i HbA1c for saksagliptin 5 mg + metformin (n=31) sammenlignet med placebo + metformin (n=15) var -0,8 % i uke 102.

Saksagliptin i kombinasjon med metformin som initial behandling

En 24-ukers studie ble utført for å evaluere effekt og sikkerhet av saksagliptin 5 mg i kombinasjon med metformin som initial kombinasjonsbehandling til behandlingsnaive pasienter med inadekvat glykemisk kontroll (HbA1c 8-12 %). Saksagliptin 5 mg + metformin (n=306) som initial kombinasjonsbehandling ga signifikant forbedring av HbA1c, FPG og PPG sammenlignet med saksagliptin (n=317) eller metformin (n=313) som initial monoterapi. Reduksjoner i HbA1c fra baseline til uke 24 ble sett i alle evaluerte subgrupper, som ble definert ut ifra baseline HbA1c. Større reduksjon ble sett hos pasienter med baseline HbA1c ≥10 % (se tabell 2). Forbedring av HbA1c, PPG og FPG etter initialbehandling med saksagliptin 5 mg + metformin vedvarte frem til uke 76. Endringen i HbA1c for saksagliptin 5 mg + metformin (n=177) sammenlignet med metformin + placebo (n=147) var -0,5 % i uke 76.

Saksagliptin som tilleggsbehandling til glibenklamid

En 24-ukers placebokontrollert studie på tilleggsbehandling ble utført for å evaluere effekt og sikkerhet av saksagliptin i kombinasjon med glibenklamid hos pasienter med inadekvat glykemisk kontroll (HbA1c 7,5-10 %) med en submaksimal dose glibenklamid alene ved inklusjon. Saksagliptin i kombinasjon med en fast middels høy dose av et sulfonylureapreparat (glibenklamid 7,5 mg) ble sammenlignet med opptitrering til en høyere dose glibenklamid (ca. 92 % av pasientene i placebo + glibenklamidgruppen ble opptitrert til en endelig daglig dose på 15 mg). Saksagliptin (n=250) ga signifikant forbedring av HbA1c, FPG og PPG sammenlignet med titrering til en høyere dose glibenklamid (n=264). Forbedring av HbA1c og PPG etter behandling med saksagliptin 5 mg vedvarte frem til uke 76. Endringen i HbA1c for saksagliptin 5 mg (n=56) sammenlignet med opptitrert glibenklamid + placebo (n=27) var -0,7 % i uke 76.

Saksagliptin som tilleggsbehandling til tiazolidindion

En placebokontrollert studie med 24-ukers varighet ble utført for å evaluere effekt og sikkerhet av saksagliptin i kombinasjon med et tiazolidindion (TZD) hos pasienter med inadekvat glykemisk kontroll (HbA1c 7-10,5 %) på TZD alene. Saksagliptin (n=183) ga signifikant forbedring i HbA1c, FPG og PPG sammenlignet med placebo (n=180). Forbedring av HbA1c, PPG og FPG etter behandling med saksagliptin 5 mg vedvarte frem til uke 76. Endringen i HbA1c for saksagliptin 5 mg (n=82) sammenlignet med TZD + placebo (n=53) var -0,9 % i uke 76.

Tabell 2.     Nøkkelresultater for effekt av Onglyza 5 mg daglig i placebokontrollerte monoterapistudier og som tilleggsbehandling i kombinasjonsstudier

n=Randomiserte pasienter (primær effekt-“intention-to-treat” analyse).

¹ Placebogruppen ble opptritert med glibenklamid fra 7,5 til 15 mg total daglig dose.

² Gjennomsnittlig endring fra baseline justert for baseline verdi (ANCOVA). 

³ p<0,0001 sammenlignet med placebo.

⁴ p=0,0059 sammenlignet med placebo.

⁵ p=0,0157 sammenlignet med placebo.

⁶ Metformin ble opptitrert fra 500 til 2000 mg per dag avhengig av toleranse

⁷ Gjennomsnittlig endring i HbA_1c er differansen mellom saksagliptin+metformin gruppen og gruppen som fikk metformin alene (p<0,0001).

⁸ Gjennomsnittlig endring i HbA_1c er differansen mellom saksagliptin+metformin gruppen og gruppen som fikk metformin alene.

5.2. Farmakokinetiske egenskaper

Farmakokinetikken til saksagliptin og hovedmetabolitten er tilsvarende hos friske frivillige og hos pasienter med type 2 diabetes.

Absorpsjon

Saksagliptin ble hurtig absorbert etter oral administrasjon i fastende tilstand. Maksimal plasmakonsentrasjon (C_max) av saksagliptin og hovedmetabolitt ble nådd i løpet av henholdsvis 2 og 4 timer (T_max). C_max og AUC for saksagliptin og hovedmetabolitten økte proporsjonalt med økning i saksagliptindose, og denne doseproposjonaliteten ble sett ved doser opp til 400 mg. Etter en oral enkeltdose på 5 mg saksagliptin til friske frivillige var gjennomsnittlig plasma AUC for saksagliptin og hovedmetabolitten henholdsvis 78 ng·t/ml og 214 ng·t/ml. Tilsvarende verdier for plasma C_max var henholdsvis 24 ng/ml og 47 ng/ml. Koeffisienten for intraindividuelle variasjoner av saksagliptin C_max og AUC var mindre enn 12 %.

Hemming av DPP-4-aktivitet i plasma med saksagliptin i minst 24 timer etter oral administrering av saksagliptin skyldes høy potens, høy affinitet og forlenget binding til bindingsstedet.

Interaksjon med mat

Mat har relativt moderat effekt på farmakokinetikken til saksagliptin hos friske frivillige. Administrasjon sammen med mat (et fettrikt måltid) medførte ingen endring av C_max for saksagliptin, men en 27 % økning i AUC sammenlignet med fastende tilstand. Tiden for å nå C_max (T_max) for saksagliptin økte med ca. 0,5 timer med mat, sammenlignet med fastende tilstand. Endringene anses ikke som klinisk relevante.

Distribusjon

Proteinbindingen av saksagliptin og hovedmetabolitten i humant serum in vitro er neglisjerbar. Endringer i blodproteinnivåer ved forskjellige sykdomstilstander (f.eks. nedsatt nyre- eller leverfunksjon) forventes derfor ikke å endre fordelingen av saksagliptin.

Biotransformasjon

Biotransformasjon av saksagliptin skjer primært via cytokrom P450 3A4/5 (CYP 3A4/5). Hovedmetabolitten av saksagliptin er også en selektiv, reversibel, kompetitiv DPP-4 hemmer, som er halvparten så potent som saksagliptin.

Eliminasjon

Gjennomsnittlig terminal halveringstid (t_½) for saksagliptin og hovedmetabolitten i plasma er henholdsvis 2,5 og 3,1 timer, og gjennomsnittlig t_½ for DPP-4-hemming i plasma var 26,9 timer. Saksagliptin elimineres både via nyrer og lever. Etter en enkelt dose med 50 mg av ¹⁴C-saksagliptin ble 24 %, 36 % og 75 % av dosen utskilt i urin som henholdsvis saksagliptin, hovedmetabolitten og total radioaktivitet. Gjennomsnittlig nyreclearance av saksagliptin (~ 230 ml/min) var større enn den gjennomsnittlige estimerte glomerulære filtrasjonsraten (~ 120 ml/min), noe som tyder på delvis aktiv nyreutskillelse. For hovedmetabolitten var nyreclearanceverdiene sammenlignbare med estimert glomerulær filtrasjonsrate. Totalt 22 % av administrert radioaktivitet ble gjenfunnet i feces. Dette representerer den fraksjonen av saksagliptindosen som utskilles i galle og/eller som uabsorbert legemiddel fra gastrointestinaltraktus.

Linearitet

C_max og AUC for saksagliptin og hovedmetabolitten økte proporsjonalt med saksagliptindosen. Det ble ikke observert vesentlig akkumulering verken av saksagliptin eller hovedmetabolitten på noe dosenivå ved gjentatt dosering én gang daglig. Utskillelsen av saksagliptin og hovedmetabolitten var tilsynelatende ikke dose- eller tidsavhengig i løpet av en 14 dagers periode når saksagliptin ble gitt én gang daglig i doser fra 2,5 mg til 400 mg.

Spesielle pasientgrupper

Nedsatt nyrefunksjon

En åpen enkeltdosestudie ble utført for å evaluere farmakokinetikken til en 10 mg oral dose saksagliptin hos individer med varierende grad av kronisk nedsatt nyrefunksjon sammenlignet med individer med normal nyrefunksjon. Hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon klassifisert som mild (>50 til ≤80 ml/min), moderat (≥30 til ≤50 ml/min) eller alvorlig (19-30 ml/min) var eksponeringen for saksagliptin henholdsvis 1,2, 1,4 og 2,1 ganger høyere, og eksponeringen for hovedmetabolitten(BMS-510849) var henholdsvis 1,7, 2,9 og 4,5 ganger høyere enn hos pasienter med normal nyrefunksjon (> 80 ml/min).

Nedsatt leverfunksjon

Hos pasienter med mild (Child-Pugh grad A), moderat (Child-Pugh grad B) eller alvorlig (Child-Pugh grad C) nedsatt leverfunksjon var eksponeringen for saksagliptin henholdsvis 1,1, 1,4 og 1,8 ganger høyere, og eksponeringen for BMS-510849 henholdsvis 22 %, 7 % og 33 % lavere enn hos friske personer.

Eldre pasienter (≥ 65 år)

AUC for saksagliptin var omtrent 60 % høyere for eldre (65–80 år) enn unge pasienter (18-40 år). Dette anses ikke som klinisk relevant. Dosejustering av Onglyza basert kun på alder anbefales derfor ikke.

5.3. Prekliniske sikkerhetsdata

Hos cynomolgusaper ga saksagliptin reversible hudlesjoner (skabb, sårdannelser og nekrose) i ekstremiteter (hale, fingre, tær, skrotum og/eller nese) ved doser ≥ 3 mg/kg/dag. Nivået uten effekt (”no-observed-effect-level”, NOEL) for hudlesjonene er 1 og 2 ganger human eksponering for henholdsvis saksagliptin og hovedmetabolitten ved den anbefalte humane døgndose (AHD) på 5 mg. Den kliniske relevansen av hudlesjonene er ikke kjent, og klinisk korrelasjon til hudlesjonene hos aper har ikke blitt sett i kliniske studier med saksagliptin.

Immunrelaterte funn av minimal, ikke-progressiv lymfoid hyperplasi i milt, lymfeknuter og beinmarg uten uønskede ettervirkninger har blitt rapportert i alle arter ved eksponering fra 7 ganger AHD.

Saksagliptin ga gastrointestinal toksisitet i hunder, inkludert blodig/slimete avføring og enteropati ved høyere doser. NOEL var 4 og 2 ganger human eksponering for henholdsvis saksagliptin og hovedmetabolitten ved AHD.

Saksagliptin var ikke gentoksisk i et standard batteri av in vitro og in vivo gentoksisitetstester. Karsinogent potensiale ble ikke observert i 2-årige karsinogenitetstester med mus og rotter.

Effekter på fertilitet ble sett i hannrotter og hunnrotter ved høye doser som ga synlige tegn på toksisitet. Saksagliptin var ikke teratogent ved noen av de evaluerte dosene i rotter eller kaniner. Hos rotter forårsaket høye doser saksagliptin redusert forbening (en forsinkelse i utviklingen) av bekken hos foster og lavere fostervekt (ved maternal toksisitet), med NOEL 303 og 30 ganger human eksponering for henholdsvis saksagliptin og hovedmetabolitten ved AHD. Hos kaniner var effektene av saksagliptin begrenset til mindre skjelettvariasjoner, kun sett ved maternalt toksiske doser (NOEL 158 og 224 ganger human eksponering for henholdsvis saksagliptin og hovedmetabolitten ved AHD). I en pre- og postnatal utviklingsstudie i rotter forårsaket saksagliptin lavere vekt hos avkommet ved maternalt toksiske doser, med NOEL 488 og 45 ganger human eksponering for henholdsvis saksagliptin og hovedmetabolitten ved AHD. Effekt på avkommets kroppsvekt vedvarte frem til postnatal dag 92 og 120 hos henholdsvis hunnrotter og hannrotter.

6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1. Fortegnelse over hjelpestoffer

Tablettens kjerne

Laktosemonohydrat

Cellulose, mikrokrystallinsk (E460i)

Krysskarmelosenatrium (E468)

Magnesiumstearat

Filmdrasjering:

Polyvinylalkohol

Makrogol/3350

Titandioksid (E171)

Talkum (E553b)

Rød jernoksid (E172)

Utskriftsblekk:

Skjellakk

Indigokarminaluminiumslakk (E 132)

6.2. Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3. Holdbarhet

3 år.

6.4. Oppbevaringsbetingelser

Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser.

6.5. Emballasje (type og innhold)

Alu/Alu blistere.

Pakningsstørrelser på 14, 28, 56 og 98 filmdrasjerte tabletter i ikke-perforerte blistere.

Pakningsstørrelser på 14, 28, 56 og 98 filmdrasjerte tabletter i ikke-perforerte blistere.

Pakningsstørrelser på 30x1 og 90x1 filmdrasjerte tabletter i perforerte endoseblistere.

Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

6.6. Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

Ingen spesielle forholdsregler.

Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.

7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca EEIG

Bristol-Myers Squibb House

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge

Middlesex

UB8 1DH

Storbritannia

8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/09/545/001-010

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første tillatelse: 01/10/2009

10. OPPDATERINGSDATO

02.07.2010

Detaljert informasjon om dette legemiddel er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu