1. LEGEMIDLETS NAVN

Carduran CR 4 mg depottabletter

Carduran CR 8 mg depottabletter

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Virkestoff: Doxazosin.

Depottablettene inneholder doxazosinmesylat tilsvarende doxazosin
4 mg og 8 mg.

For fullstendig liste over hjelpestoffer se pkt. 6.1.

3. LEGEMIDDELFORM

Depottabletter.

4 mg: Runde, hvite, filmdrasjerte tabletter merket med ”CXL 4” på den ene siden.

8 mg: Runde, hvite, filmdrasjerte tabletter merket med ”CXL 8” på den ene siden.

4. KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1. Indikasjoner

Hypertensjon. Symptomatisk behandling av benign prostatahyperplasi.

4.2. Dosering og administrasjonsmåte

Depottablettene må svelges hele sammen med tilstrekkelig mengde vann, og skal ikke tygges, deles eller knuses. Kan tas med eller uten mat.

Vanligste dose er 4 mg en gang daglig. Ved behov kan dosen økes til 8 mg en gang daglig. Maksimal anbefalt dose er 8 mg en gang daglig.

Vanlig dosering av doxazosin kan benyttes hos eldre samt pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Ved nedsatt leverfunksjon, se forsiktighetsregler, 4.4.

4.3. Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor quinazoliner, doxazosin eller et eller flere av hjelpestoffene. Nylig gjennomgått hjerteinfarkt. Forholdsregler hos pasienter som allerede bruker doxazosin, og som får hjerteinfarkt, må vurderes individuelt. Tidligere gastrointestinal forsnevring, øsofagusobstruksjon eller enhver grad av redusert lumendiameter i gastrointestinaltraktus.

4.4. Advarsler og forsiktighetsregler

Pasienten må informeres om at Carduran CR må svelges hel og skal ikke tygges, deles eller knuses. I depottabletten er doxazosin omgitt av et ikke-absorberbart skall som sakte frigjør legemidlet. Det tomme skallet utskilles og- kan sees i fæces.

Postural hypotensjon / synkope

Som for alle alfablokkere har en liten prosentandel av pasientene opplevd postural hypotensjon som har gitt utslag i svimmelhet og svakhet, eller sjelden tap av bevissthet (synkope), spesielt i behandlingens innledende fase. Ved oppstart av behandling med en effektiv alfablokker bør pasienten gis råd om hvordan han skal unngå symptomer som følge av en postural hypotensjon, og hvilke tiltak han bør iverksette dersom disse symptomene skulle oppstå. Pasienten bør rådes til å unngå situasjoner som kan føre til skade dersom svimmelhet og svakhet skulle oppstå ved behandlingsstart.

Samtidig bruk av fosfodiesterase 5-hemmere (f.eks. sildenafil, tadalafil, vardenafil) og doxazosin kan føre til symptomatisk hypotensjon hos noen pasienter. For å minimere risikoen for postural hypotensjon, bør pasienten være stabilisert på alfablokker-behandling før oppstart med fosfodiesterase 5-hemmere.

Pasienter med angina pectoris bør på forhånd bruke midler som gir effektiv profylakse mot angina-anfall før de får doxazosin. Ved overgang fra betablokker til doxazosin hos pasienter som har angina pectoris, må vanlige forsiktighetsregler ved seponering av betablokker iakttas, og doxazosin først initieres etter at pasienten er blitt hemodynamisk stabil. Pasienter med symptomatisk hjertesvikt bør primært ha behandling rettet mot hjertesvikten før doxazosin initieres. Pasienter med behandlet hjertesvikt bør kontrolleres nøye i startfasen, med henblikk på eventuell forverrelse.

Som for alle legemidler som metaboliseres fullstendig av lever skal doxazosin administreres med forsiktighet til pasienter med nedsatt leverfunksjon.

Symptomatisk behandling av benign prostatahyperplasi bør institueres i samarbeid med spesialist i urologi. Før behandling iverksettes, og regelmessig under behandlingen, skal pasienten undersøkes nøye med digital rektal eksaminasjon, registrering av symptomer og målinger av prostataspesifikt antigen (PSA) for om mulig å avdekke prostatacancer.

Sikkerhet og effekt hos barn er ikke dokumentert.

4.5. Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Samtidig bruk av fosfodiesterase 5-hemmere (f.eks. sildenafil, tadalafil, vardenafil) og doxazosin kan føre til symptomatisk hypotensjon hos noen pasienter (se pkt 4.4).

Doxazosin har vært administrert uten legemiddelinteraksjoner i klinisk erfaring med tiaziddiuretika, furosemid, beta-blokkere, ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler, antibiotika, perorale hypoglykemiske legemidler, urikosuriske midler eller antikoagulerende medikamenter.

4.6. Graviditet og amming

Graviditet: Det foreligger ikke tilstrekkelige data på bruk av doxazosin hos gravide kvinner. Dyrestudier indikerer ingen skadelige effekter på fosterutvikling, men dyreforsøk med høye doser har vist redusert føtal overlevelse. Bruk under graviditet bør unngås.

Amming: Dyreforsøk indikerer akkumulering i brystmelk. Overgang i human morsmelk er ukjent. Preparatet bør derfor ikke brukes under amming.

4.7. Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Legemidlet antas normalt ikke å påvirke evnen til å kjøre bil eller betjene maskiner. Pasienten bør informeres om at doxazosin kan gi svimmelhet og tretthet, særlig i starten av behandlingen, som gjør at reaksjonsevnen kan nedsettes.

4.8. Bivirkninger

I kontrollerte kliniske studier er de vanligst observerte bivirkningene av postural type (sjelden med synkope) eller uspesifikke og inkluderer:

Ved bruk etter markedsføring av konvensjonelle tabletter er i tillegg følgende bivirkninger blitt rapportert:

I tillegg er følgende hendelser rapportert fra klinisk bruk hos hypertensjonspasienter, men disse kan generelt ikke skjelnes fra underliggende sykdom eller symptomer som kan oppstå ved fravær av doxazosin-behandling:

Bradykardi, takykardi, palpitasjon, brystsmerter, angina pectoris, hjerteinfarkt, cerebrovaskulære hendelser, hjertearytmier.  

I hypertensjonsstudiene var bivirkningsprofilen for depottabletten tilsvarende den for konvensjonell tablett. I BPH-studiene var det totale antall bivirkninger for depottabletter tilsvarende placebo og signifikant lavere enn standard tabletter, bivirkninger rapportert etter første dose var tilsvarende for 4 mg depottablett som 1 mg standard tablett.

4.9. Overdosering

Inntrer hypotensjon, legges pasienten straks flatt med hodet ned.  Annen behandling gis individuelt etter behov.  Dialyse er ikke indisert på grunn av doxazosins høye proteinbinding.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1. Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Selektiv alfa₁-blokker. ATC-kode: C02C A04.

Virkningsmekanisme: Selektiv og kompetitiv postsynaptisk alfa₁-reseptorblokade. Senker perifer karmotstand samt relakserer glatt muskulatur i stroma, kapsel og blærehals.

Farmakodynamiske effekter: Selektiv og kompetitiv postsynaptisk alfa₁-reseptorblokade. Senker blodtrykket som følge av reduksjon i total perifer karmotstand.  En dose daglig gir klinisk adekvat blodtrykksreduksjon i 24 timer.

Etter innstilt vedlikeholdsdose er det liten forskjell i blodtrykket i liggende og stående stilling.  Toleranseutvikling er ikke sett. Kan gis alene eller i kombinasjon med tiazid, betablokker, kalsium-antagonist eller ACE-hemmer.

Bedrer benign prostatahyperplasi (BPH) symptomatisk ved selektiv alfa₁-adrenoseptor blokade i glatt muskulatur i stroma, kapsel og blærehals. Blodtrykksendringer hos normotensive pasienter er klinisk insignifikante. Doxazosin er vist å være en effektiv blokker av 1A subtype av alfa₁-adrenoseptor – som utgjør over 70 % av reseptor subtypene i prostata. Dette forklarer effekten hos BPH pasientene.

Effektstudier indikerer at pasienter kontrolleres like godt med 4 mg Carduran CR depottabletter som med 1 mg, 2 mg og 4 mg konvensjonelle tabletter.

Doxazosin har en positiv effekt på lipidene og en beskjeden økning av ratioen HDL/totalkolesterol er sett. Den kliniske verdien av dette er ikke fastslått.

In vitro studie viser antioksyderende egenskaper av 6’- og 7’-hydroksymetabolittene til doxazosin ved konsentrasjoner på 5 μmolar.

5.2. Farmakokinetiske egenskaper

Absorbsjon: Depottabletten gir en jevnere plasmaprofil enn konvensjonell tablett. Maksimal serumkonsentrasjon nås etter ca. 8-9 timer, og er ca 1/3 av nivået til konvensjonell tablett i samme dose. Forøvrig er troughnivå etter 24 timer tilnærmet lik for begge formuleringene.

Peak/trough-ratio for Carduran CR er mindre enn halvparten av konvensjonell doxasosin tablett.

Ved steady state er den relative biotilgjengeligheten av doxasosin fra Carduran CR sammenlignet med konvensjonell form 54 % for 4 mg dose og 59 % for 8 mg dose.

Farmakokinetiske studier hos eldre har ikke vist signifikante forskjeller sammenlignet med yngre.

Distribusjon: Proteinbinding: Ca. 98 % i plasma.

Biotransformasjon: Metaboliseres i stor grad, mindre enn 5 % skilles ut i uforandret form.  Doxazosin metaboliseres primært av O-demetylering og hydroksylering.

Eliminasjon: Halveringstid: Bifasisk med terminal halveringstid på 22 timer.

Ingen vesentlige endringer i farmakokinetiske forhold hos eldre og pasienter med redusert nyrefunksjon. 

Kun begrensede data foreligger om pasienter med nedsatt leverfunksjon og effekten på legemidler som er kjent å influere hepatisk metabolisme (f.eks. cimetidin). I en klinisk studie med 12 personer med moderat nedsatt nyrefunksjon, ga en enkelt dose doxazosin en økning av AUC på 43 % og en nedgang i tilsynelatende oral clearence på 40 %.

Som for alle legemidler som metaboliseres fullstendig av lever skal doxazosin administreres med forsiktighet til pasienter med nedsatt leverfunksjon (se 4.4). 

5.3. Prekliniske sikkerhetsdata

Reproduksjonstoksikologiske studier har ikke vist teratogen effekt. Dyreforsøk med 300 ganger høyere dose enn terapeutiske doser viste redusert føtal overlevelse (se 4.6). 

6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1. Fortegnelse over hjelpestoffer

Natriumklorid, hypromellose, rød jernoksid (E172), titandioksid (E171), magnesiumstearat, celluloseacetat, makrogol, skjelllakk, svart jernoksid (E172).

6.2. Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3. Holdbarhet

2 år.

6.4. Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares ved høyst 30° C. Oppbevares beskyttet mot fuktighet. Oppbevares utilgjengelig for barn.

6.5. Emballasje (type og innhold)

4 mg: Enpack: 28 stk, 100stk.

8 mg: Enpack: 100 stk.

6.6. Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

Ingen spesielle forholdsregler.

7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Pfizer AS,

Postboks 3,

1324 Lysaker

8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

4 mg: 97-961

8 mg: 97-962

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

12.5.1998/12.05.2003

10. OPPDATERINGSDATO

19.08.2009