1. LEGEMIDLETS NAVN

ADARTREL 0,25 mg filmdrasjerte tabletter.
ADARTREL 0,5 mg filmdrasjerte tabletter.
ADARTREL 2 mg filmdrasjerte tabletter.

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hver filmdrasjerte tablett inneholder 0,25 mg ropinirol (som hydroklorid).

Hjelpestoff: 45,3 mg laktosemonohydrat

Hver filmdrasjerte tablett inneholder 0,5 mg ropinirol (som hydroklorid).

Hjelpestoff: 45,0 mg laktosemonohydrat

Hver filmdrasjerte tablett inneholder 2 mg ropinirol (som hydroklorid).

Hjelpestoff: 44,6 mg laktosemonohydrat

Hjelpestoff(er):

Inneholder laktosemonohydrat

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3. LEGEMIDDELFORM

Filmdrasjert tablett.

0,25 mg:          Hvit femtantet tablett med avrundede kanter, merket ” SB” på den ene siden og ”4890” på den andre siden.

0,5 mg:            Gul femkantet tablett med avrundede kanter, merket ” SB” på den ene siden og ”4891” på den andre siden.

2 mg:               Rosa femkantet tablett med avrundede kanter, merket ”SB” på den ene siden og ”4893” på den andre siden.

4. KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1. Indikasjoner

ADARTREL er indisert for symptomatisk behandling av moderat til alvorlig idiopatisk Restless Legs Syndrom (rastløse bein-syndrom) (se pkt. 5.1).

4.2. Dosering og administrasjonsmåte

Oral bruk.

Voksne

Individuell dosetitrering med hensyn til effekt og toleranse anbefales. Ropinirol bør tas rett før sengetid, og tidligst 3 timer før sengetid. Ropinirol kan tas sammen med mat for å øke gastrointestinal toleranse.

Behandlingsstart (uke 1)

Anbefalt startdose er 0,25 mg én gang daglig (gitt som beskrevet ovenfor) i 2 dager. Om denne dosen tolereres godt, bør dosen økes til 0,5 mg én gang daglig de resterende dagene av uke 1.

Behandlingsregime (fra uke 2 og videre)

Etter behandlingsstart bør den daglige dosen økes inntil optimal terapeutisk respons oppnås. Den gjennomsnittlige dosen i kliniske studier av pasienter med moderat til alvorlig Restless Legs Syndrom var 2 mg én gang daglig.

Dosen kan økes til 1 mg én gang daglig fra uke 2. Dosen kan deretter økes med 0,5 mg per uke i de påfølgende 2 ukene til en dose på 2 mg én gang daglig. Hos noen pasienter kan dosen økes gradvis opptil maksimalt 4 mg én gang daglig for optimal bedring. I kliniske studier ble dosen økt med 0,5 mg hver uke til 3 mg én gang daglig, og deretter med 1 mg opptil maksimalt anbefalte dose på 4 mg én gang daglig som vist i tabell 1.

Doser over 4 mg én gang daglig har ikke blitt undersøkt hos pasienter med Restless Legs Syndrom.

Tabell 1            Dosetitrering

^*For å oppnå optimal bedring hos noen pasienter.

Pasientens respons på ropinirol bør evalueres etter 3 måneders behandling (se pkt. 5.1). Da bør foreskrevet dose og behov for videre behandling vurderes. Om behandlingen blir avbrutt i mer enn noen få dager, bør den gjenopptas ved dosetitrering som beskrevet ovenfor.

Barn og ungdom

ADARTREL er ikke anbefalt til barn under 18 års alder på grunn av manglende data vedrørende sikkerhet og effekt.

Eldre

Ropinirolclearance er nedsatt hos pasienter over 65 år. Enhver doseøkning bør skje gradvis og titreres med hensyn til symptomatisk respons.

Nedsatt nyrefunksjon

Ingen dosejustering er nødvendig hos pasienter med mild til moderat nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance mellom 30 og 50 ml/minutt).

4.3. Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor et eller flere av hjelpestoffene.

Alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance < 30 ml/minutt).

Alvorlig nedsatt leverfunksjon.

4.4. Advarsler og forsiktighetsregler

Ropinirol bør ikke brukes for å behandle neuroleptisk akatisi, tasikinesi (neuroleptika-indusert tvangsmessig økt bevegelsestrang) eller sekundært Restless Legs Syndrom (f. eks. forårsaket av nyresvikt, jernmangelanemi eller graviditet).

Under behandling med ropinirol kan en paradoksal forverring av symptomer ved Restless Legs Syndrom observeres. Symptomene kan starte tidligere (augmentasjon), og komme tilbake igjen tidlig om morgenen (”reboundeffekt”). Hvis dette forekommer, bør behandlingen gjennomgås og dosejustering eller seponering av behandling vurderes.

Hos pasienter med Parkinsons sykdom har ropinirol i mindre vanlige tilfeller blitt assosiert med søvnighet og tilfeller med plutselige søvnanfall (se pkt. 4.8), men hos pasienter med Restless Legs Syndrom er dette fenomenet svært sjeldent. Pasienter må likevel informeres om dette fenomenet og anbefales å vise forsiktighet ved bilkjøring eller ved betjening av maskiner under behandling med ropinirol. Pasienter som har blitt søvnige og/eller har hatt et tilfelle av plutselig søvnanfall må unngå bilkjøring eller betjening av maskiner. En reduksjon av dosen eller avslutning av behandlingen kan vurderes.

Pasienter med alvorlige psykotiske lidelser bør kun behandles med dopaminagonister dersom potensielle fordeler oppveier risikoen.

Impulskontroll symptomer, inkludert spillegalskap, hyperseksualtitet og økt seksualdrift, er rapportert hos pasienter behandlet med dopaminerge midler, inkludert ropinirol. Reaksjonene er fortrinnsvis sett hos pasienter med Parkinsons sykdom behandlet med høye doser og var generelt reversible ved dosereduksjon eller ved seponering. I noen tilfeller var risikofaktorer som tidligere problemer med tvangshandlinger tilstede (se pkt 4.8).

Forsiktighet bør utvises når ropinirol gis til pasienter med moderat nedsatt leverfunksjon. Bivirkninger bør monitoreres nøye.

Pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, en spesiell form for hereditær laktasemangel (”Lapp lactase deficiency”) eller glukose-galaktose malabsorpsjon bør ikke ta dette legemidlet.

På grunn av risiko for hypotensjon, bør pasienter med alvorlig kardiovaskulær sykdom (spesielt ved koronarinsuffisiens) behandles med forsiktighet.

4.5. Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Ropinirol metaboliseres hovedsakelig av cytokrom P450-isoenzymet CYP1A2. En farmakokinetisk studie (med ropiniroldose på 2 mg tre ganger daglig) viste at ciprofloksacin økte C_maks og AUC for ropinirol med henholdsvis 60 % og 84 %, med en potensiell risiko for bivirkninger. Hos pasienter som allerede får ropinirol kan det derfor være nødvendig å justere ropiniroldosen når det introduseres eller seponeres legemidler som hemmer CYP1A2, f. eks. ciprofloksacin, enoksacin eller fluvoksamin.

I en farmakokinetisk interaksjonsstudie mellom ropinirol (dose på 2 mg tre ganger daglig) og teofyllin, et substrat for CYP1A2, ble det ikke sett farmakokinetiske endringer for verken ropinirol eller for teofyllin. Følgelig er det ikke forventet at ropinirol vil konkurrere med metabolismen til andre legemidler som metaboliseres av CYP1A2. 

Basert på in vitro data har ropinirol lite potensiale for å hemme cytokrom P450 ved terapeutiske doser. Følgelig er det lite sannsynlig at ropinirol påvirker farmakokinetikken til andre legemidler via cytokrom P450 mekanismen.

Det er kjent at røyking induserer CYP1A2 metabolismen. Dosejustering kan være nødvendig dersom pasienter slutter eller begynner å røyke under behandling med ropinirol.

Forhøyede plasmakonsentrasjoner av ropinirol har blitt observert hos pasienter som får hormonell substitusjonsbehandling. Hos pasienter som allerede får hormonell substitusjonsbehandling kan behandling med ropinirol startes på vanlig måte. Det kan imidlertid bli nødvendig å justere ropiniroldosen, i samsvar med den kliniske responsen, dersom den hormonelle substitusjonsbehandlingen stanses eller introduseres under behandling med ropinirol.

Det er ikke observert farmakokinetisk interaksjon mellom ropinirol og domperidon (et legemiddel som brukes for å behandle kvalme og oppkast) som medfører behov for dosejustering av noen av disse legemidlene. Domperidon antagoniserer den dopaminerge effekten til ropinirol perifert, og krysser ikke blod-hjerne barrieren. Domperidon er derfor et nyttig antiemetikum hos pasienter som behandles med sentraltvirkende dopaminagonister.

Neuroleptika og andre sentraltvirkende dopaminantagonister, slik som sulpirid eller metoklopramid, kan redusere effekten av ropinirol. Samtidig bruk av disse legemidlene med ropinirol bør derfor unngås.

4.6. Graviditet og amming

Det foreligger ikke tilstrekkelige data på bruk av ropinirol hos gravide kvinner.

Dyrestudier har vist reproduksjonstoksiske effekter (se pkt. 5.3). Siden mulig risiko for mennesker er ukjent, er det anbefalt at ropinirol ikke brukes under graviditet med mindre potensiell fordel for pasienten oppveier mulig risiko for foster.

Ropinirol skal ikke brukes av kvinner som ammer, siden det kan hemme laktasjon.

4.7. Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Pasienter som behandles med ropinirol og som er søvnige og/eller har hatt episoder med plutselig søvnanfall skal frarådes å kjøre bil eller delta i aktiviteter hvor nedsatt oppmerksomhet kan sette dem selv eller andre i fare for alvorlig skade eller død (f. eks. ved å betjene maskiner), inntil slike hendelser ikke forekommer lenger (se pkt. 4.4).

4.8. Bivirkninger

Bivirkninger er listet opp nedenfor etter system organklasse og frekvens. Frekvensene fra kliniske studier er fastslått som hyppigere forekommende sammenliknet med placebo, og er definert som svært vanlige (≥ 1/10), vanlige (≥ 1/100 til < 1/10), mindre vanlige (≥ 1/1000 til < 1/100), sjeldne (≥ 1/10 000 til < 1/1000) eller svært sjeldne (< 1/10 000), ukjent (kan ikke estimeres ut fra tilgjengelige data).

Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkninger presentert etter synkende alvorlighetsgrad.

Bruk av ropinirol ved Restless Legs Syndrom

I kliniske studier av Restless Legs Syndrom var kvalme den vanligste bivirkningen (omtrent 30 % av pasientene). Bivirkningene var normalt milde til moderate, og forekom ved behandlingsstart eller ved doseøkning. Få pasienter trakk seg fra de kliniske studiene på grunn av bivirkninger.

Tabell 2 lister opp rapporterte bivirkninger for ropinirol i kliniske studier av 12 ukers varighet ved forekomst ≥ 1,0 % over placebo eller bivirkninger som ble rapportert som mindre vanlig, men kjent for å være assosiert med ropinirol.

Tabell 2       Legemiddelrelaterte bivirkninger som ble rapportert i kliniske studier av Restless Legs Syndrom av 12 ukers varighet (ropinirol n=309, placebo n=307)

Hallusinasjoner ble rapportert som mindre vanlig i de åpne langtidsstudiene.

Under behandling med ropinirol kan en paradoksal forverring av symptomer ved Restless Legs Syndrom observeres. Symptomene kan starte tidligere (augmentasjon), og komme tilbake igjen tidlig om morgenen (”reboundeffekt”).

Håndtering av bivirkninger

Dosereduksjon bør vurderes hvis pasienter får signifikante bivirkninger. Om bivirkningene avtar, kan gradvis opptitrering foretas. Antiemetika som ikke er sentraltvirkende dopaminantagonister, slik som domperidon, kan brukes om nødvendig.

Andre erfaringer med ropinirol

Ropinirol er også indisert for behandling av Parkinsons sykdom. Bivirkninger som ble rapportert som hyppigere forekommende sammenliknet med placebo hos pasienter med Parkinsons sykdom som fikk ropinirol, som monoterapi og i kombinasjonsbehandling, ved doser opptil 24 mg/dag er beskrevet nedenfor.

Tabell 3       Legemiddelrelaterte bivirkninger som ble rapportert i kliniske studier av Parkinsons sykdom ved doser opptil 24 mg/dag

Rapporter etter markedsføring

Hypersensitivitetsreaksjoner (inkludert urtikaria, angioødem, utslett, kløe).

Psykotiske reaksjoner (forskjellig fra hallusinasjoner) inkludert delirium, vrangforestilling og paranoia er rapportert.

Impulskontroll symptomer inkludert spillegalskap, hyperseksualitet og økt seksualdrift, er rapportert. (se pkt. 4.4).

Ved Parkinsons sykdom er ropinirol assosiert med søvnighet, og har i mindre vanlige tilfeller (≥ 1/1000 til < 1/100) blitt assosiert med uttalt somnolens på dagtid og episoder med plutselige søvnanfall. Dette fenomenet er imidlertid svært sjeldent (< 1/10 000) ved Restless Legs Syndrom.

Etter ropinirolbehandling er postural hypotensjon eller hypotensjon blitt rapportert som mindre vanlig (≥ 1/1 000 til < 1/100), sjeldent alvorlig.

Svært sjeldne tilfeller av leverreaksjoner (< 1/10 000), hovedsakelig økning i leverenzymer, har blitt rapportert.

4.9. Overdosering

Symptomer på overdosering med ropinirol er relatert til dets dopaminerge aktivitet. Disse symptomene kan lindres ved behandling med dopaminantagonister slik som neuroleptika eller metoklopramid.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1. Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Dopaminagonist, ATC-kode: N04BC04.

Virkningsmekanisme

Ropinirol er en ikke-ergolin D2/D3 dopaminagonist som stimulerer striatale dopaminreseptorer.

Klinisk effekt

ADARTREL bør kun foreskrives til pasienter med moderat til alvorlig idiopatisk Restless Legs Syndrom. Moderat til alvorlig idiopatisk Restless Legs Syndrom karakteriseres ved pasienter som lider av søvnvansker eller som har særlig ubehag i armene eller beina.

I de fire effektstudiene av 12 ukers varighet ble pasienter med Restless Legs Syndrom randomisert til å få ropinirol eller placebo, og effekten på IRLS - skåre ved uke 12 ble sammenliknet med grunnverdien. Hos pasientene med moderate til alvorlige symptomer var gjennomsnittlig ropiniroldose 2 mg/dag. I en samlet analyse av pasienter med moderat til alvorlig Restless Legs Syndrom fra de fire studiene av 12 ukers varighet, var den justerte behandlingsforskjellen for endringen fra grunnverdien i samlet skår på IRLS skalaen ved uke 12 ”Last Observation Carried Forward (LOCF) Intention To Treat populasjon - 4,0 poeng (95 % CI -5,6, -2,4, p<0,0001; grunnverdi og gjennomsnittlige IRLS poeng ved uke 12 LOCF: Ropinirol 28,4 og 13,5; placebo 28,2 og 17,4).

En placebo-kontrollert polysomnografisk studie av 12 ukers varighet undersøkte behandlingseffekten av ropinirol på periodiske bevegelser av beina under søvn hos pasienter med Restless Legs Syndrom. En statistisk signifikant forskjell i periodiske bevegelser av beina under søvn ble sett mellom ropinirol og placebo fra grunnverdien til uke 12.

Selv om det ikke foreligger tilstrekkelig med data til å adekvat vise langtidseffekten av ropinirol ved Restless Legs Syndrom (se pkt. 4.2), ble det vist i en studie av 36 ukers varighet at pasienter som fortsatte med ropinirol hadde en signifikant lavere forekomst av tilbakefall sammenliknet med pasienter som ble randomisert til å få placebo (33 % mot 58 %, p=0,0156).

En samlet analyse av data fra pasienter med moderat til alvorlig Restless Legs Syndrom, fra de fire placebokontrollerte studiene av 12 ukers varighet, antydet at ropinirolbehandlede pasienter rapporterte signifikante bedringer sammenliknet med placebo for parametere fra ”Medical Outcome Study Sleep Scale” (skårer i området 0-100 unntatt for søvnmengde). De justerte behandlingsforskjellene mellom ropinirol og placebo var: Søvnforstyrrelser (-15,2, 95 % CI -19,37, -10,94; p<0,0001), søvnmengde (0,7 time, 95 % CI 0,49, 0,94; p<0,0001), tilstrekkelig søvn (18,6, 95 % CI 13,77, 23,45; p<0,0001) og søvnighet på dagtid (-7,5, 95 % CI -10,86, -4,23; p<0,0001).

Et ”rebound” fenomen etter avsluttet ropinirolbehandling (”rebound” ved seponering) kan ikke utelukkes. Selv om gjennomsnittlig IRLS totalskår 7-10 dager etter seponering av behandling i kliniske studier var høyere hos ropinirolbehandlede pasienter enn hos pasienter som fikk placebo, overskred vanligvis ikke alvorlighetsgraden av symptomene etter seponeringen baselineresultater hos ropinirolbehandlede pasienter.

I kliniske studier var de fleste pasientene av kaukasisk opphav.

Studie av ropinirols effekt på hjertets repolarisering

En grundig QT-studie ble utført på friske frivillige menn og kvinner som fikk doser på 0,5, 1, 2 og 4 mg ropinirol filmdrasjerte tabletter én gang daglig. Studien viste en maksimum økning i QT-intervallet på 3,46 millisekunder (punktestimat) ved en dose på 1 mg, sammenliknet med placebo. Den øvre grensen i et én-sidig 95 % konfidensintervall for største gjennomsnittlig effekt var under 7,5 millisekunder. Effekten av ropinirol ved høyere doser er ikke systematisk evaluert.

Tilgjengelige kliniske data fra en fullstendig QT-studie indikerer ingen økt risiko for forlenget QT-intervall ved ropiniroldoser opptil 4 mg/dag.

5.2. Farmakokinetiske egenskaper

Absorpsjon

Biotilgjengeligheten av ropinirol er omtrent 50 % (36 % til 57 %), der C_maks nås gjennomsnittlig 1,5 timer etter doseinntak. Et fettrikt måltid reduserer absorpsjonsraten av ropinirol, vist ved en forsinkelse i median T_max på 2,6 timer og en gjennomsnittlig reduksjon i C _max på 25 %.

Distribusjon

Plasmaproteinbinding av ropinirol er lav (10-40 %). I overensstemmelse med dets høye lipofilisitet, utviser ropinirol et stort distribusjonsvolum (ca. 7 l/kg).

Metabolisme

Ropinirol nedbrytes primært via cytokrom P450 enzymet, CYP1A2, og metabolittene utskilles hovedsakelig via urin. Hovedmetabolitten er minst 100 ganger mindre potent enn ropinirol i en dyremodell av dopaminerg funksjon.

Eliminasjon

Ropinirol utskilles fra systemisk sirkulasjon med en gjennomsnittlig eliminasjons halveringstid på ca. 6 timer. Ingen endringer i oral clearance av ropinirol observeres etter enkel og gjentatt oral administrering. Stor inter-individuell variabilitet i de farmakokinetiske parameterne er blitt observert.

Linearitet

Ropinirols farmakokinetikk (C_maks og AUC) er lineær over hele det terapeutiske området mellom 0,25 mg og 4 mg, etter en enkeltdose og etter gjentatt dosering.

Spesielle pasientgrupper

Hos pasienter over 65 år er det mulig at systemisk ropinirolclearance er redusert med omtrent 30 %.

Hos pasienter med mild til moderat nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance mellom 30 og 50 ml/minutt) er det ikke observert forandringer i ropinirols farmakokinetikk. Ingen data er tilgjengelig fra pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon.

5.3. Prekliniske sikkerhetsdata

Toksikologi: Den toksikologiske profilen er hovedsakelig bestemt ut i fra den farmakologiske aktiviteten til ropinirol: Atferdsendringer, hypoprolaktinemi, reduksjon i blodtrykk og hjertefrekvens, ptose og salivasjon. Retinal degenerasjon ble kun observert hos albinorotten i en langtidsstudie med en høy dose (50 mg/kg), sannsynligvis assosiert med en økning i lyseksponering.

Gentoksisitet: Gentoksisitet ble ikke observert i de vanligste in vitro og in vivo testene.

Karsinogenisitet: Ut i fra 2 års studier utført på mus og rotter ved doser opptil 50 mg/kg/dag fremkom det ikke evidens for karsinogene effekter hos mus. Hos rotte var de eneste ropinirolrelaterte lesjonene Leydigcelle hyperplasi og testikulær adenom som et resultat av ropinirols hypoprolaktinemi-effekt. Disse lesjonene ansees for å være et artspesifikt fenomen og utgjør ingen risiko med hensyn til klinisk bruk av ropinirol.

Reproduksjonstoksisitet: Ropinirol gitt til drektige rotter ved maternale toksiske doser resulterte i nedsatt føtal kroppsvekt ved 60 mg/kg/dag (omtrent 15 ganger AUC som ved maksimal dose hos mennesker), økt føtal dødelighet ved 90 mg/kg/dag (omtrent 25 ganger AUC som ved maksimal dose hos mennesker), og misdannelser i fingrer og tær ved 150 mg/kg/dag (omtrent 40 ganger AUC som ved maksimal dose hos mennesker). Det var ingen teratogene effekter hos rotte ved 120 mg/kg/dag (omtrent 30 ganger AUC som ved maksimal dose hos mennesker) og ingen indikasjon for en effekt på utviklingen hos kaniner.

Farmakologisk sikkerhet:

In vitro studier har vist at ropinirol inhiberer hERG-mediert strøm. IC₅₀ er minimum 30 ganger høyere enn forventet plasmakonsentrasjon hos pasienter behandlet med høyeste anbefalte dose (4 mg/dag), se avsnitt 5.1.

6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1. Fortegnelse over hjelpestoffer

Tablettkjerne:

Laktosemonohydrat
Mikrokrystallinsk cellulose
Krysskarmellosenatrium
Magnesiumstearat

Filmdrasjering:

0,25 mg:  Hypromellose, makrogol 400, titandioksid (E171), polysorbat 80 (E433)

0,5 mg:  Hypromellose, makrogol 400, titandioksid (E171), gult jernoksid (E172), rødt jernoksid (E172), indigokarminaluminiumslakk (E132)

2 mg:  Hypromellose, makrogol 400, titandioksid (E171), gult jernoksid (E172), rødt jernoksid (E172)

6.2. Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3. Holdbarhet

2 år

6.4. Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares ved høyst 25 °C

Oppbevares i originalpakningen.

6.5. Emballasje (type og innhold)

PVC/PCTFE/Aluminium blister

0,25 mg:           Pakninger med 2 eller 12 tabletter.

0,5 mg:             Pakninger med 28 eller 84 tabletter.

2 mg:                Pakninger med 28 eller 84 tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

6.6. Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

Ingen spesielle forholdsregler.

7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

GlaxoSmithKline AS

Forskningsveien 2A

0319 OSLO

8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

0,25 mg:           04-2893

0,5 mg:             04-2895

2 mg:                04-2897

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

23.05.2006/12.11.2009

10. OPPDATERINGSDATO

05.07.2010