1. LEGEMIDLETS NAVN

Seroquel 25 mg filmdrasjerte tabletter

Seroquel 100 mg filmdrasjerte tabletter

Seroquel 150 mg filmdrasjerte tabletter

Seroquel 200 mg filmdrasjerte tabletter

Seroquel 300 mg filmdrasjerte tabletter

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Seroquel 25 mg inneholder 25 mg quetiapin (som quetiapinfumarat)

Hjelpestoff: 18 mg laktose (anhydrat) per tablett.

Seroquel 100 mg inneholder 100 mg quetiapin (som quetiapinfumarat)

Hjelpestoff: 20 mg laktose (anhydrat) per tablett.

Seroquel 150 mg inneholder 150 mg quetiapin (som quetiapinfumarat)

Hjelpestoff: 29 mg laktose (anhydrat) per tablett.

Seroquel 200 mg inneholder 200 mg quetiapin (som quetiapinfumarat)

Hjelpestoff: 39 mg laktose (anhydrat) per tablett.

Seroquel 300 mg inneholder 300 mg quetiapin (som quetiapinfumarat)

Hjelpestoff: 59 mg laktose (anhydrat) per tablett.

For fullstendig liste over hjelpestoffer se pkt. 6.1.

3. LEGEMIDDELFORM

Filmdrasjerte tabletter.

Seroquel 25 mg tabletter er ferskenfargede, runde, bikonvekse og inngravert Seroquel 25 på en side.

Seroquel 100 mg tabletter er gule, runde, bikonvekse og inngravert Seroquel 100 på en side.

Seroquel 150 mg tabletter er blekgule, runde, bikonvekse og inngravert Seroquel 150 på en side.

Seroquel 200 mg tabletter er hvite, runde, bikonvekse og inngravert Seroquel 200 på en side.

Seroquel 300 mg tabletter er hvite, kapselformede og inngravert Seroquel på en side og 300 på den andre siden.

4. KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1. Indikasjoner

Seoquel er indisert for behandling av schizofreni.

Seroquel er indisert for behandling av bipolar lidelse:

Til behandling av moderate til alvorlige maniske episoder ved bipolar lidelse. Til behandling av depressive episoder ved bipolar lidelse.

Til forebygging av tilbakefall hos pasienter med bipolar lidelse med maniske eller depressive episoder som har respondert på behandling med quetiapin.

4.2. Dosering og administrasjonsmåte

Seroquel kan tas til eller utenom måltider.

Voksne:

Til behandling av schizofreni. Seroquel skal tas 2 ganger daglig. Døgndosen de 4 første dagene er: 50 mg (dag 1), 100 mg (dag 2), 200 mg (dag 3) og 300 mg (dag 4).

Fra og med 4. dag er anbefalt vedlikeholdsdose 300-450 mg daglig. Dosen kan individualiseres i doseområdet 150-750 mg daglig, avhengig av toleranse og klinisk respons.

Til behandling av moderate til alvorlige maniske episoder ved bipolar lidelse. Seroquel skal tas 2 ganger daglig. Døgndosen de første fire dagene er 100 mg (dag 1), 200 mg (dag 2), 300 mg (dag 3) og 400 mg (dag 4). Videre justering av dosen opp til 800 mg daglig innen dag 6 bør ikke overskride 200 mg per dag. Dosen kan tilpasses individuelt i doseringsintervallet 200-800 mg daglig, avhengig av toleranse og klinisk respons. Normal effektiv dose ligger i intervallet 400-800 mg daglig.

Til behandling av depressive episoder ved bipolar lidelse. Seroquel skal tas en gang daglig ved sengetid. Døgndosen de fire første dagene av behandlingen er 50 mg (Dag 1), 100 mg (Dag 2), 200 mg (Dag 3) og 300 mg (Dag 4). Anbefalt daglig dose er 300 mg. Kliniske studier har ikke vist noen ytterligere fordel i gruppen behandlet med 600 mg i forhold til gruppen behandlet med 300 mg (se pkt.5.1) Enkelte pasienter kan ha nytte av en dose på 600 mg. Doser som er høyere enn 300 mg skal forskrives av lege med erfaring i behandling av bipolar lidelse. Kliniske studier har vist at doserreduksjon til minimum 200 mg kan vurderes for enkelte pasienter dersom det er bekymring for toleranseutvikling.

Forebygging av tilbakefall ved bipolar lidelse

For å forebygge tilbakefall av maniske, blandede eller depressive episoder ved bipolar lidelse bør pasienter som har respondert på Seroquel ved akuttbehandling av bipolar lidelse, fortsette med samme dose Seroquel. Seroquel-dosen kan justeres avhengig av klinisk respons og toleranse hos den enkelte pasient innenfor doseintervallet 300 mg til 800 mg/dag. Det er viktig at laveste effektive dose brukes til vedlikeholdsbehandling.

Eldre: Som andre antipsykotika bør Seroquel gis med forsiktighet til eldre pasienter, spesielt initialt. Avhengig av tolerabilitet og klinisk respons kan langsommere dosetitrering og lavere vedlikeholdsdose være nødvendig hos eldre pasienter sammenlignet med yngre. Plasmaclearance for quetiapin er i gjennomsnitt 30-50 % lavere hos eldre sammenlignet med yngre.

Effekt og sikkerhet har ikke blitt vurdert for pasienter over 65 år med depressive episoder i forbindelse med bipolar lidelse.

Barn og ungdom: Seroquel anbefales ikke til barn og ungdom under 18 år pga. mangel på data som støtter bruk hos denne aldersgruppen. Data fra placebokontrollerte kliniske studier presenteres i pkt. 4.4, 4.8, 5.1 og 5.2.

Nedsatt nyrefunksjon: Dosejustering er ikke nødvendig ved nedsatt nyrefunksjon.

Nedsatt leverfunksjon: Quetiapin metaboliseres i stor grad i lever. Seroquel skal derfor gis med forsiktighet til pasienter med nedsatt leverfunksjon, særlig initialt. Hos pasienter med nedsatt leverfunksjon bør startdosen være 25 mg per døgn. Avhengig av toleranse og klinisk respons hos den enkelte pasient, bør dosen deretter økes med 25-50 mg/døgn opp til effektiv vedlikeholdsdose.

4.3. Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor ett eller flere av hjelpestoffene i preparatet.

Samtidig administrering av cytokrom P450 3A4 -hemmere, slik som HIV-protease hemmere, antifungal midler av azol-typen, erytromycin, klaritromycin og nefazodon er kontraindisert (se også pkt. 4.5).

4.4. Advarsler og forsiktighetsregler

Barn og ungdom (10 til 17 år)

Seroquel anbefales ikke til barn og ungdom under 18 år pga. mangel på data som støtter bruk hos denne aldersgruppen. Kliniske studier har vist at i tillegg til den kjente sikkerhetsprofilen som er identifisert hos voksne (se pkt. 4.8), opptrådte visse hendelser hyppigere hos barn og ungdom sammenlignet med hos voksne (økt appetitt, økt serumprolaktin og ekstrapyramidale symptomer) og det ble identifisert en hendelse som tidligere ikke har vært sett i studier med voksne (økt blodtrykk). Endringer i tyreoidafunksjonstester har også vært observert hos barn og ungdom.

Dessuten har ikke de langsiktige sikkerhetsimplikasjonene av behandling på vekst og modning vært studert lenger enn i 26 uker. Langsiktige implikasjoner for kognitiv og atferdsmessig utvikling er ikke kjent.

I placebokontrollerte kliniske studier med barn og ungdom ble quetiapin forbundet med en økt forekomst av ekstrapyramidale symptomer (EPS) sammenlignet med placebo hos pasienter som ble behandlet for schizofreni og bipolar mani (se pkt. 4.8).

Selvmord/selvmordstanker eller klinisk forverring:

Depresjon i bipolar lidelse er assosiert med en økt risiko for selvmordstanker, selvskading og selvmord (selvmordsrelaterte hendelser). Denne risikoen vedvarer inntil det oppnås signifikant bedring. Siden bedring ikke alltid oppstår i løpet av de første ukene av behandlingen, bør pasienten følges opp nøye inntil bedring inntrer. Generell klinisk erfaring viser at risikoen for selvmord kan øke i de første fasene av bedringen.

I kliniske studier med pasienter med alvorlige depressive episoder innenfor bipolar lidelse, ble en økning i risiko for selvmordsrelaterte hendelser sett hos unge voksne pasienter under 25 år som ble behandlet med quetiapin sammenlignet med de som ble behandlet med placebo (henholdsvis 3 % vs. 0 %).

I tillegg bør leger vurdere mulig risiko for selvmordsrelaterte hendelser etter brå seponering av quetiapinbehandling på grunn av kjente risikofaktorer for lidelsen som behandles.

Somnolens:

Quetiapinbehandling har blitt assosiert med somnolens og relaterte symptomer, slik som sedasjon (se pkt. 4.8). I kliniske studier med pasienter med bipolar depresjon var symptomstart vanligvis i løpet av de første 3 dagene av behandlingen, og var i hovedsak av mild til moderat grad. Pasienter med bipolar depresjon som opplever somnolens av betydelig grad kan behøve hyppigere oppfølging i minst 2 uker fra somnolens inntreffer, eller til symptombedring. Det kan være behov for å vurdere seponering av behandlingen.

Kardiovaskulært: Skal brukes med forsiktighet hos pasienter med kjent kardiovaskulær sykdom, cerebrovaskulær sykdom eller andre tilstander som disponerer for hypotensjon. Quetiapin kan gi ortostatisk hypotensjon, særlig initialt i behandlingen, og dosereduksjon eller mer gradvis titrering bør vurderes hvis dette oppstår.

Kramper: I kontrollerte kliniske studier så man ingen forskjell i hyppigheten av kramper hos pasienter behandlet med quetiapin eller placebo. Som for andre antipsykotika anbefales forsiktighet ved behandling av pasienter med kramper i anamnesen (Se pkt. 4.8.).

Ekstrapyramidale symptomer: I placebokontrollerte kliniske studier med voksne pasienter ble quetiapin assosiert med en økt forekomst av ekstrapyramidale symptomer (EPS) sammenlignet med placebo hos pasienter behandlet for moderate til alvorlige depressive episoder ved bipolar lidelse (se pkt 4.8).

Tardiv dyskinesi: Hvis tegn eller symptomer på tardive dyskinesier oppstår, bør dosereduksjon eller seponering overveies. Symptomer på tardive dyskinesier kan forverres eller endog oppstå etter seponering av behandling (Se 4.8.)

Malignt nevroleptisk syndrom: Malignt nevroleptisk syndrom er sett i forbindelse med bruk av antipsykotika inkludert Seroquel (se pkt. 4.8 Bivirkninger). Kliniske manifestasjoner inkluderer hypertermi, endret mental status, muskelstivhet, autonome forstyrrelser og forhøyet kreatininfosfokinase. Dersom dette inntrer, skal behandling med quetiapin avbrytes og nødvendig medisinsk behandling iverksettes.

Alvorlig nøytropeni: Alvorlig nøytropeni (antall nøytrofile <0,5 x 10⁹/l) er av og til rapportert i kliniske studier med Seroquel. De fleste tilfeller av alvorlig nøytropeni oppstod i løpet av et par måneder etter oppstart av behandling med Seroquel. Det var ingen tydelig sammenheng med dosen. Erfaring etter markedsføring, er at tilstander med levkopeni og nøytropeni har gått tilbake etter at Seroquel behandlingen ble avbrutt. Mulige risikofaktorer for nøytropeni kan være på forhånd lavt antall hvite blodceller (WBC) og legemiddelindusert nøytropeni i anamnesen. Quetiapin må seponeres hos pasienter som har antall nøytrofile på <1,0 x 10⁹/l. Pasienter må observeres med hensyn til tegn og symptomer på infeksjon, og antall nøytrofile må følges opp (inntil de overskrider 1,5 x 10⁹/l). (Se pkt. 5.1).

Interaksjoner: Se også pkt 4.5. Samtidig bruk av Seroquel og sterke leverenzymindusere som karbamazepin eller fenytoin fører til betydelig reduksjon i plasmakonsentrasjonen av quetiapin, og dette kan påvirke effekten av Seroquel-behandlingen. Hos pasienter som får leverenzymindusere, bør behandling med Seroquel kun initieres hvis legen anser at fordelen ved behandling med Seroquel oppveier risikoen ved å fjerne leverenzymhemmeren. Det er viktig at enhver endring i bruk av induseren er gradvis og hvis påkrevet, at den blir erstattet med en ikke-induser (for eksempel natriumvalproat).

Hyperglykemi: Hyperglykemi eller eksaserbasjon av eksisterende diabetes er rapportert ved behandling med quetiapin. Passende klinisk monitorering anbefales hos diabetespasienter og pasienter med risiko for utvikling av diabetes mellitus (se også pkt 4.8).

Lipider:

I kliniske forsøk med quetiapin er det sett stigning av triglyserider, LDL- og totalkolesterol og reduksjon i HDL-kolesterol (se pkt. 4.8). Endringer i lipidnivåer skal håndteres i forhold til klinisk praksis.

Metabolsk risiko

Grunnet endringene i vekt, blodsukker (se hyperglykemi) og lipider som er observert i kliniske studier, kan det oppstå en mulig forverring av den metabolske risikoprofilen hos enkeltpasienter. Dette bør håndteres på en klinisk relevant måte (se også pkt. 4.8).

QT-forlengelse

I kliniske studier og ved bruk i henhold til preparatomtalen, er ikke quetiapin forbundet med en vedvarende økning i absolutt QT-intervall. QT-forlengelse er sett ved terapeutiske doser (se pkt. 4.8.) og ved overdose (se pkt. 4.9) etter lansering. Som med andre antispykotika, skal man utvise forsiktighet når quetiapin forskrives til pasienter med kardiovaskulær sykdom eller familiehistorie med QT-forlengelse. Forsiktighet skal utvises når quetiapin forskrives enten sammen med legemidler som øker QT-intervallet eller ved samtidig bruk av nevroleptika, spesielt hos eldre, hos pasienter med medfødt forlenget QT syndrom, kongestiv hjertesvikt, hjertehypertrofi, hypokalemi eller hypomagnesemi (se pkt. 4.5).

Seponering

Akutte symptomer som søvnløshet, kvalme, hodepine, diaré, oppkast, svimmelhet og irritabilitet har blitt beskrevet ved brå seponering av quetiapin. Gradvis seponering over en periode på minst en til to uker anbefales (se pkt. 4.8).

Eldre pasienter med demensrelatert psykose

Seroquel er ikke godkjent for behandling av pasienter med demensrelatert psykose. Randomiserte placebokontrollerte studier på demenspopulasjon har for enkelte atypiske antipsykotika vist omtrent 3 -ganger økt risiko for cerebrovaskulære uønskede medisinske hendelser. Mekanismen bak denne økte risikoen er ikke kjent. En økt risko kan ikke utelukkes for andre antipsykotika eller andre pasientpopulasjoner. Seroquel skal brukes med forsiktighet hos pasienter med risikofaktorer for slag.

I en meta-analyse av atypiske antipsykotiske legemidler, har det blitt rapportert at eldre pasienter med demensrelatert psykose har en økt risiko for død sammenlignet med placebo. Imidlertid var insidensen av mortalitet hos Seroquel-behandlede pasienter 5,5 % mot 3,2 % i placebogruppen i to 10-ukers placebokontrollerte Seroquel studier på samme pasientpopulasjon (n=710; gjennomsnittsalder: 83 år; fra: 56-99 år). Pasientene i disse studiene døde av varierende årsaker som var i samsvar med forventningene for denne populasjonen. Disse dataene viser ingen årsakssammenheng mellom Seroquel behandling og død for eldre pasienter med demens.

Dysfagi

Dysfagi er sett ved bruk av quetiapin (se pkt. 4.8. Bivirkninger). Quetiapin skal brukes med forsiktighet til pasienter med risiko for aspirasjonspneumoni.

Laktose

Seroquel tabletter inneholder laktose. Pasienter som har sjeldne arvelige tilstander som galaktose-intoleranse, en spesiell form for hereditær laktasemangel (Lapp lactase deficiency) eller glukose-galaktose malabsorbsjon, bør ikke ta dette legemidlet.

Venøs tromboembolisme (VTE)

Tilfeller av venøs tromboembolisme (VTE) har blitt rapportert under behandling med antipsykotika. Siden pasienter som behandles med antipsykotika ofte har ervervede risikofaktorer for VTE bør alle mulige risikofaktorer for VTE identifiseres før og under behandling med Seroquel og alle preventive tiltak gjennomføres.

Ytterligere informasjon: Data fra bruk av Seroquel i kombinasjon med divalproex eller litium ved akutte moderate til alvorlige maniske episoder er begrenset, men samtidig behandling var godt tolerert (se pkt 4.8 og 5.1). Det ble vist en tilleggseffekt ved 3 uker.

4.5. Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Grunnet quetiapins primære effekt på sentralnervesystemet skal quetiapin brukes med forsiktighet sammen med andre sentralt virkende legemidler og med alkohol.

Enzymet Cytokrom P450 (CYP) 3A4 er hovedansvarlig for cytokrom P450-mediert metabolisme av quetiapin. I en interaksjonsstudie med friske frivillige førte samtidig administrering av quetiapin 25 mg og ketokonazol, en CYP 3A4-hemmer, til en 5-8 ganger økning av AUC for quetiapin. Basert på dette er samtidig bruk av quetiapin og CYP 3A4-hemmere kontraindisert. Det anbefales heller ikke å drikke grapefruktjuice mens quetiapinebehandlingen pågår..

I en flerdosestudie hvor farmakokinetikken til quetiapin gitt før og under behandling med karbamazepin (kjent leverenzyminduser) ble vurdert, økte quetiapinclearance signifikant ved samtidig behandling med karbamazepin. Denne økningen i clearance reduserte systemisk eksponering av quetiapin (målt som AUC) til gjennomsnittlig 13 % av eksponeringen ved behandling med quetiapin alene; selv om en større effekt ble sett hos enkelte pasienter. Som konsekvens av denne interaksjonen kan det forekomme lavere plasmakonsentrasjoner, noe som kan påvirke effekten av behandling med Seroquel.

Samtidig behandling med Seroguel og fenytoin (annen mikrosomalt enzyminduserer) ga kraftig økt clearance av quetiapin på ca. 450 %. Pasienter som behandles med leverenzyminduserende legemidler skal bare starte behandling med Seroquel dersom legen anser at fordelene ved Seroquel oppveier risikoen ved å fjerne leverenzyminduseren. Det er viktig at enhver endring i induseren skjer gradvis, og hvis nødvendig, at den erstattes med et ikke-induserende medikament (for eksempel natriumvalproat) (se pkt 4.4).

Quetiapins farmakokinetikk ble ikke signifikant endret etter samtidig administrering av de antidepressive medikamentene imipramin (hemmer av CYP 2D6) eller fluoksetin (hemmer av CYP 3A4 og CYP 2D6).

Quetiapins farmakokinetikk ble ikke signifikant endret ved samtidig administrering av de antipsykotiske substansene risperidon eller haloperiodol. Samtidig tilførsel av Seroquel og tioridazin førte imidlertid til økt clearance av quetiapin med ca 70 %.

Farmakokinetikken for quetiapin ble ikke endret ved samtidig tilførsel av cimetidin.

Farmakokinetikken til litium endres ikke ved samtidig behandling med Seroquel.

Farmakokinetikken til natriumvalproat og Seroquel ble ikke endret i klinisk relevant grad ved samtidig behandling.

Formelle interaksjonsstudier med vanlig brukte kardiovaskulære legemidler er ikke utført.

Forsiktighet skal utvises når quetiapin brukes sammen med legemidler som er kjent for å medføre elektrolytt-ubalanse eller øke QT-intervallet.

4.6. Graviditet og amming

Graviditet: Sikkerhet og effekt ved bruk under graviditet er ikke klarlagt. Til nå er det ingenting som tilsier skadelige virkninger i dyreforsøk. Det er dog ikke utredet eventuelle skadelige effekter på fosterets øyne. Seroquel skal derfor kun brukes under graviditet hvis fordelene oppveier mulig risiko. Det er observert neonatale seponeringssymptomer etter bruk av Seroquel under graviditet.

Amming: Det er ukjent hvor mye av quetiapin som går over i morsmelk. Kvinner bør derfor frarådes å amme mens de bruker Seroquel.

4.7. Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Quetiapin har virkning på sentralnervesystemet og kan derfor påvirke aktiviteter som krever årvåkenhet. Pasienter skal frarådes å kjøre bil eller betjene maskiner inntil den individuelle responsen på legemidlet er klarlagt.

4.8. Bivirkninger

De vanligste rapporterte bivirkningene av Seroquel er somnolens, svimmelhet, munntørrhet, mild asteni, forstoppelse, takykardi, ortostatisk hypotensjon og dyspepsi.

Som med andre antipsykotika har vektøkning, synkope, nevroleptisk malignt syndrom, leukopeni, neutropeni og perifert ødem blitt assosiert med Seroquel.

Rapporterte bivirkninger knyttet til behandling med Seroquel er listet nedenfor i samsvar med format anbefalt av the Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS III Working Group; 1995).

Forekomsten av bivirkninger er rangert slik: Svært vanlige (>1/10), vanlige (>1/100, <1/10), mindre vanlige (>1/1000,<1/100), sjeldne (>1/10.000, <1/1000) og svært sjeldne (<1/10.000).

1. Se pkt. 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler
2. Somnolens kan oppstå, vanligvis i løpet av de to første ukene av behandlingen og forsvinner vanligvis ved fortsatt bruk av Seroquel.
3. Asymptomatiske økninger i serum transaminase (ALAT, ASAT) eller gamma-GT ble observert hos pasienter som brukte Seroquel. Disse økningene var vanligvis reversible ved fortsatt behandling.
4. Som med andre antipsykotika med alfa-1 adrenerg blokkeringsaktivitet, er det vanlig at Seroquel induserer ortostatisk hypotensjon, forbundet med svimmelhet, takykardi og, hos noen pasienter, synkope, spesielt i den initiale dosetitreringsperioden (se pkt. 4.4).
5. Eksaserbasjon av eksisterende diabetes er rapportert i svært sjeldne tilfeller.
6. Frekvensberegning av bivirkninger er utelukkende basert på bivirkningsdata etter markedsføring.
7. Fastende blodglukose ≥ 126 mg/dl (≥ 7,0 mmol/l) eller ikke fastende blodglukose ≥ 200mg/dl (≥11,.1 mmol/l) ved minst en måling.
8. Det var kun i kliniske studier av bipolar depresjon at man så en økning i forekomst av dysfagi med quetiapin versus placebo.
9. Basert på > 7 % økning i kroppsvekt fra baseline.Forekommer hovedsaklig de første ukene av behandlingen hos voksne.
10. I akutte placebokontrollerte monoterapistudier der seponeringssymptomer ble evaluert, ble følgende seponeringssymptomer hyppigst observert: Søvnløshet, kvalme, hodepine, diaré, oppkast, svimmelhet og irritabilitet. Hyppigheten falt signifikant 1 uke etter seponering.
11. Minst et tilfelle av triglyserider ≥200 mg/dl (≥2,258 mmol/l) (pasienter ≥ 18 år) eller ≥150 mg/dl (≥1,694 mmol/l) (pasienter < 18 år).
12. Minst et tilfelle av kolesterol ≥240 mg/dl (≥6,2064 mmol/l) (pasienter ≥ 18 år) eller ≥200 mg/dl (≥5,172 mmol/l) (pasienter < 18 år). Økning i LDL-kolesterol på >30mg/dl (≥0,769 mmol/l) er observert svært hyppig. Gjennomsnittlig endring hos pasienter som hadde slik økning var 41,7 mg/dl (≥1, 07 mmol/l).
13. Se tekst under.
14. Minst et tilfelle av blodplater ≤ 100x10⁹/l.
15. Basert på bivirkningsrapporter fra kliniske studier vedrørende økning av blod kreatinfosfokinase som ikke var assosiert med malignt nevroleptisk syndrom.
16. Prolaktinnivåer (pasienter > 18 år): > 20 mg/l (>869,56 pmol/l) menn; > 30 mg/l (>1304,34 pmol/l) kvinner uavhengig av tidspunkt.
17. Kan føre til fall.
18. HDL-kolesterol: < 40 ml/dl (1,025 mmol/l), menn; < 50 mg/dl (1,282 mmol/l), kvinner uavhengig av tidspunkt.
19. Forekomst av pasienter som har QTc endring fra < 450 msek til ≥ 450 msek med en ≥ 30 msek økning. Gjennomsnittlig endring og forekomst av pasienter som har endring til et klinisk signifikant nivå er sammenlignbart mellom quetiapin og placebo i placebo-kontrollerte studier med quetiapin.

Det er rapportert tilfeller av QT-forlengelse, ventrikulær arytmi, plutselig uventet død, hjertestans og torsades de pointes ved bruk av neuroleptika, og dette betraktes som en klasseeffekt.

I korttids placebo-kontrollerte kliniske studier av schizofreni og bipolar mani var den samlede forekomsten av ekstrapyramidale symptomer på nivå med placebo (schizofreni: 7,8 % for quetiapin og 8,0 % for placebo; bipolar mani 11,2 % for quetiapin og 11,4 % for placebo). I korttids placebokontrollerte kliniske studier av bipolar depresjon var den samlede forekomsten av ekstrapyramidale symptomer 8,9 % for quetiapin sammenlignet med 3,8 % for placebo, men forekomsten av de individuelle bivirkningene (eks. akatisi, ekstrapyramidal forstyrrelse, tremor, dyskinesi, dystoni, rastløshet, ufrivillige muskelkontraksjoner, psykomotorisk hyperaktivitet og muskelstivhet) var generelt lav og oversteg ikke 4 % for noen av behandlingsgruppene.

Behandling med Seroquel har blitt forbundet med mindre doserelaterte fall i thyroidhormonnivået, spesielt total T₄ og fri T₄. Reduksjonen av total og fri T₄ var størst i løpet av de første to til fire ukene med Seroquel behandling uten videre reduksjon ved langtidsbehandling. I nesten alle tilfeller medførte opphør i Seroquel-behandlingen til reversering av effekt på total og fri T₄ uavhengig av behandlingens varighet. Mindre reduksjoner av total T₃ og reversert T₃ ble bare sett ved høye doser. Nivåene av tyroksin-bindingsglobulin (TBG) var uforandret, og generelt ble resiproke økninger i TSH ikke sett. Det er dermed ingenting som tyder på at Seroquel forårsaker klinisk relevant hypothyroidisme.

Barn og ungdom (10 til 17 år)

De samme bivirkningene som beskrevet ovenfor for voksne skal vurderes for barn og ungdom. Følgende tabell gir et sammendrag over bivirkninger som oppstår i en hyppigere frekvenskategori hos barn og ungdom (10-17 år) enn hos den voksne populasjonen eller bivirkninger som ikke har vært identifisert hos den voksne populasjonen.

1. Prolaktinnivå (pasienter < 18 år): >20 ug/l (>869,56 pmol/l) menn, >26 ug/l (>1130,428 pmol/l) kvinner uavhengig av tidspunkt. Mindre enn 1 % av pasientene hadde økning til et prolaktinnivå >100 ug/l.
2. Basert på endringer over klinisk signifikante grenseverdier (adaptert fra kriterier fra National Institutes of Health), eller økninger >20 mmHg for systolisk eller >10 mmHg for diastolisk blodtrykk når som helst i løpet av to akutte (3-6 uker) placebokontrollerte studier hos barn og ungdom.
3. Se pkt. 5.1
4. Merk: Frekvensen er konsistent med det som ble observert hos voksne, men irritabilitet kan være forbundet med andre kliniske implikasjoner hos barn og ungdom enn hos voksne.

4.9. Overdosering

Akutt overdose på 13,6 g har blitt rapportert med dødelig utfall i en klinisk studie og i klinisk praksis ved doser ned til 6 g Seroquel alene. Det er imidlertid også rapportert overlevelse ved akutte overdoseringer på opptil 30 g. I klinisk praksis har det vært svært få rapporter med overdose av Seroquel alene, som har resultert i død eller koma eller QT-forlengelse.

Pasienter med eksisterende alvorlig kardiovaskulær sykdom kan ha forhøyet risiko for følgene av en overdosering (se pkt. 4.4 Kardiovaskulært).

Generelt er rapporterte symptomer en forsterking av kjente farmakologiske effekter, det vil si døsighet, sedering, takykardi og hypotensjon.

Det finnes ingen spesifikk antidot mot quetiapin. Ved tegn på alvorlige symptomer bør muligheten for at flere medikamenter er innblandet vurderes. Intensivbehandling anbefales, inkludert sikring og vedlikehold av frie luftveier, sikre tilstrekkelig oksygen og luftpassasje samt kardiovaskulær overvåking. Selv om forebygging av absorpsjon ved overdosering ikke er undersøkt, bør man vurdere magetømming (etter intubasjon hvis pasienten er bevisstløs) og administrering av aktivt kull sammen med laksativa. Tett oppfølging og overvåking skal fortsette inntil pasienten kommer seg.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1. Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Antipsykotika

ATC-gruppe: N 05 A H04

Virkningsmekanisme

Quetiapin er et atypisk antipsykotisk middel. Quetiapin og den aktive humane plasmametabolitten, norquetiapin interagerer med ett vidt spektrum av nevrotransmittor reseptorer. Quetiapin og norquetiapin har affinitet til serotonin (5HT₂) og dopamin D₁- og D₂-reseptorer i hjernen. Det er denne kombinasjonen av reseptorantagonister med høyere affinitet for 5HT₂- i forhold til D₂-reseptorer som anses å bidra til quetiapins kliniske antipsykotiske egenskaper og det lave potensialet for ekstrapyramidale bivirkninger sammenlignet med konvensjonelle antipsykotika. I tillegg har norquetiapin høy affinitet til noradrenalin transporter (NET). Quetiapin og norquetiapin har også høy affinitet til histaminerge- og adrenerge α₁-reseptorer, med en lavere affinitet til adrenerge α₂- og serotonin 5HT₁A reseptorer. Quetiapin har ingen målbar affinitet til kolinerge-, muskarinerge- eller benzodiazepinreseptorer.

Farmakodynamiske effekter

Quetiapin er aktivt i tester for antipsykotisk aktivitet, så som i betingede unnvikelsesreaksjoner (conditioned avoidance). Det motvirker også effekten av dopaminagonister, enten målt adferdsmessig, eller elektrofysiologisk. Det øker konsentrasjonen av dopaminmetabolitter, et nevrokjemisk uttrykk for D₂-reseptor-blokkade.

I prekliniske tester som predikerer ekstrapyramidale bivirkninger skiller quetiapin seg fra konvensjonelle antipsykotika og viser en atypisk profil. Ved kronisk bruk forårsaker ikke quetiapin overfølsomhet for dopamin D₂-reseptorer. Quetiapin gir kun svak katalepsi ved effektive dopamin D₂-reseptorblokkerende doser.

Ved kronisk bruk av quetiapin sees selektivitet for det limbiske system ved depolariserende blokade av mesolimbiske nevroner, men ikke av nigrostriatale dopaminholdige nevroner. Quetiapin har et meget lavt potensiale for å indusere dystoni hos haloperidolsensibiliserte eller ikke-sensibiliserte Cebus-aper både etter akutt og kronisk administrering (Se pkt. 4.8).

Klinisk effekt

I tre placebo-kontrollerte kliniske studier med schizofrenipasienter, der pasientene fikk ulike doser av quetiapin, så man ingen forskjeller mellom Seroquel og placebo med hensyn til insidens av ekstrapyramidale bivirkninger eller insidensen av samtidig bruk av antikolinergika. Samme resultat ble sett i en placebokontrollert studie med faste doser av quetiapin på mellom 75 mg og 750 mg daglig.

I fire placebo-kontrollerte studier hvor man så på Seroquel-doser opp til 800 mg per dag ved behandling av moderate til alvorlige maniske episoder, to i monoterapi og to i kombinasjon med litium eller divalproex, var det ingen forskjell mellom Seroquel- og placebo-gruppene med hensyn til EPS eller samtidig bruk av antikolinergika.

I placebokontrollerte studier på eldre pasienter med demensrelatert psykose, var insidensen av cerebrovaskulære uønskede medisinske hendelser per 100. pasient-år ikke høyere for quetiapin-behandlede pasienter enn for placebo-behandlede pasienter.

Ved behandling av moderate til alvorlige maniske episoder er det i to monoterapistudier vist at Seroquel har overlegen effekt sammenlignet med placebo i reduksjon av maniske symptomer ved uke 3 og 12. Det finnes ingen data fra langtidsstudier som viser effekt av Seroquel ved forebygging av nye maniske eller depressive episoder. Data på Seroquel i kombinasjon med divalproex eller litium ved akutte moderate til alvorlige maniske episoder ved uke 3 og 6 er begrenset, men kombinasjonsbehandlingen var godt tolerert. Det ble vist en tilleggseffekt ved 3 uker. En annen studie viste ingen tilleggseffekt ved 6 uker.

Hos respondere var gjennomsnittlig siste uke median dose av Seroquel ca 600 mg daglig og ca 85% av responderne lå i doseområdet 400-800 mg daglig.

I 4 kliniske studier med quetiapin, av 8 ukers varighet for pasienter med moderat til alvorlig depressive episoder ved bipolar lidelse I eller II, var Seroquel 300 mg og 600 mg signifikant bedre enn placebo for de relevante måleparametrene: gjennomsnittlig forbedring på MADRS skalaen og respons definert som minst 50 % forbedring av MADRS totalscore fra utgangspunktet. Det var ingen forskjell i effektstørrelse mellom de pasienter som fikk Seroquel 300 mg og de som fikk 600 mg.

I oppfølgingsfasen av to av disse studiene ble det vist at langtidsbehandling av pasienter som responderte på Seroquel 300 eller 600 mg, var effektivt sammenlignet med placebo behandling i forhold til depressive symptomer, men ikke i forhold til maniske symptomer.

I to kliniske studier omhandlende forebyggelse av nye episoder der Seroquel ble evaluert i kombinasjon med stemningsstabiliserende behandling hos pasienter med maniske, depressive eller blandede sykdomsepisoder, var kombinasjonen med Seroquel bedre enn stemningsstabiliserende monoterapi med hensyn til å øke tid til ny sykdomsepisode (manisk, blandet eller depressiv). Seroquel ble gitt 2 ganger daglig, totalt 400 mg til 800 mg per dag, som kombinasjonsbehandling med litium eller valproat.

I én langtidsstudie (inntil 2 års behandling), som vurderte forebygging av tilbakefall hos pasienter med maniske, blandede eller depressive stemningsepisoder, økte quetiapin tiden til tilbakefall av alle typer stemningsepisoder (maniske, blandede eller depressive) hos pasienter med bipolar lidelse type I sammenlignet med placebo. Antall pasienter med en stemningsepisode var 91 (22,5 %) i gruppen som fikk quetiapin, 208 (51,5 %) i gruppen som fikk placebo, og 95 (26,1 %) i gruppen som fikk litium. Ved sammenligning av fortsatt quetiapinbehandling og bytte til litium, viste resultatene at bytte til litiumbehandling ikke ser ut til å øke tiden til tilbakefall av en stemningsepisode for pasienter som responderer på quetiapin.

Kliniske studier har vist at Seroquel har effekt ved schizofreni og mani når det gis 2 ganger daglig, selv om quetiapin har en halveringstid på ca 7 timer. Dette støttes ytterligere av PET-studier (positron emission tomography), som har vist at bindingen av quetiapin til 5HT₂- og D₂-reseptorer vedvarer i inntil 12 timer.

Sikkerhet og effekt ved doser over 800 mg daglig er ikke undersøkt.

Langtidseffektene av Seroquel ved forebygging av tilbakefall av schizofreni er ikke demonstrert i blindede kliniske studier. I åpne studier med schizofrenipasienter opprettholder quetiapin den kliniske bedringen ved vedvarende behandling av pasienter som viste initiell respons på behandlingen, noe som tyder på effekt også over tid.

I placebo-kontrollerte monoterapistudier med pasienter med en utgangsverdi for antall nøytrofile på ≥1,5 x 10⁹/l, var forekomsten av minst ett tilfelle av antall nøytrofile <1,5 x 10⁹/l på 1,72 % hos pasienter som fikk Seroquel-behandling, sammenlignet med 0,73 % hos placebo-behandlede pasienter. I alle kliniske studier (placebo-kontrollerte, åpne, aktivt sammenlignende; pasienter med en utgangsverdi av antall nøytrofile på ≥1,5 x 10⁹/l) var forekomsten av minst ett tilfelle av antall nøytrofile <0,5 x 10⁹/l på 0,21 % hos pasienter som fikk Seroquel -behandling, og 0 % hos placebo-behandlede pasienter, og forekomsten av ≥0,5 - <1,0 x 10⁹/l var på 0,75 % hos pasienter som fikk Seroquel -behandling og 0,11 % hos placebo-behandlede pasienter.

Barn og ungdom (10 til 17 år)

Effekt og sikkerhet av Seroquel ble vurdert i en 3 ukers placebokontrollert studie på behandling av mani (n=284 pasienter fra USA, mellom 10 og 17 år gamle). Omtrent 45 % av pasientpopulasjonen hadde ADHD som tilleggsdiagnose. Det ble også utført en 6 ukers placebokontrollert studie på behandling av schizofreni (n=222 pasienter, mellom 13 og 17 år gamle). I begge studiene ble pasienter med kjent mangel på respons overfor Seroquel ekskludert. Behandling med Seroquel ble startet med 50 mg/dag, og på dag 2 økt til 100 mg/dag. Dosen ble så titrert til en måldose (mani 400-600 mg/dag, schizofreni 400-800 mg/dag), ved hjelp av doseøkninger på 100 mg/dag gitt to eller tre ganger daglig.

I manistudien var forskjellen i LS (least squares) gjennomsnittlig endring fra baseline YMRS totalskår (aktiv minus placebo) –5,21 for Seroquel 400 mg/dag og –6,56 for Seroquel 600 mg/dag. Andel respondere (YMRS-bedring ≥50 %) var 64 % for Seroquel 400 mg/dag, 58 % for 600 mg/dag og 37 % i placeboarmen.

I schizofrenistudien var forskjellen i LS (least squares) gjennomsnittlig ending fra baseline PANSS totalskår (aktiv minus placebo) –8,16 for Seroquel 400 mg/dag og –9,29 for Seroquel 800 mg/dag. Verken lavdose- (400 mg/dag) eller høydosebehandlingen (800 mg/dag) med quetiapin var mer effektiv enn placebo med hensyn til andel pasienter som oppnådde respons, definert som ≥30 % reduksjon av baseline PANSS totalskår. Både ved mani og schizofreni resulterte høye doser i numerisk lavere responsrater.

Det foreligger ikke data om vedlikehold av effekt eller forebygging av tilbakefall hos denne aldersgruppen.

En 26 ukers åpen forlengelse av de akutte studiene (n=380 pasienter) med Seroquel fleksibelt dosert fra 400-til 800 mg/dag, ga ytterligere sikkerhetsdata. Økninger i blodtrykk ble rapportert hos barn og ungdom, og økt appetitt, ekstrapyramidale symptomer og elevert serumprolaktin ble rapportert med høyere frekvens hos barn og ungdom enn hos voksne pasienter (se pkt. 4.4 og 4.8).

Ekstrapyramidale symptomer

I en kortvarig placebokontrollert monoterapistudie hos ungdommer (13-17 år) med schizofreni, var samlet forekomst av ekstrapyramidale symptomer 12,9 % for quetiapin og 5,3 % for placebo, men forekomsten av de individuelle bivirkningene (f.eks. akatisi, tremor, ekstrapyramidal forstyrrelse, hypokinesi, rastløshet, psykomotorisk hyperaktivitet, muskelstivhet, dyskinesi) overgikk ikke 4,1 % hos noen av behandlingsgruppene. I en kortvarig placebokontrollert monoterapistudie hos barn og ungdom (10-17 år) med bipolar mani, var samlet forekomst av ekstrapyramidale symptomer 3,6 % for quetiapin og 1,1 % for placebo. I en åpen langtidsstudie på schizofreni og bipolar mani var den totale forekomst av EPS som oppsto under behandlingen 10 %.

Vektøkning

I kliniske korttids studier hos pediatriske pasienter (10-17 år), fikk 17 % av pasientene behandlet med quetiapin og 2,5 % av pasientene behandlet med placebo en økning av sin kroppsvekt på ≥7 %. Etter justering for normal vekst over lengre tid, ble en økning på minst 0,5 standardavvik fra baseline kroppsmasseindeks (BMI) brukt som mål på en klinisk signifikant endring. 18,3 % av pasientene som ble behandlet med quetiapin i minst 26 uker oppfylte dette kriteriet.

Selvmord/selvmordstanker eller klinisk forverring

I kliniske, placebokontrollerte korttidsstudier hos pediatriske pasienter med schizofreni, var forekomsten av selvmordsrelaterte hendelser 1,4 % (2/147) for quetiapin og 1,3 % (1/75) for placebo hos pasienter <18 år. I placebokontrollerte korttidsstudier hos pediatriske pasienter med bipolar mani, var forekomsten av selvmordsrelaterte hendelser 1,0 % (2/193) for quetiapin og 0 % (0/90) for placebo hos pasienter <18 år.

5.2. Farmakokinetiske egenskaper

Ved peroral administrasjon absorberes quetiapin godt og gjennomgår så en omfattende metabolisering. Biotilgjengeligheten av quetiapin påvirkes ikke nevneverdig av samtidig matinntak. Quetiapin er ca. 83 % bundet til plasmaproteiner. Maksimal molar konsentrasjon ved steady-state av den aktive metabolitten norquetiapin er 35 % av det som er observert for quetiapin. Halveringstiden for quetiapin og norquetiapin er henholdsvis ca 7 og 12 timer.

Farmakokinetikken for quetiapin og norquetiapin er lineær for godkjent doseringsintervall. Kinetikken til quetiapin er ikke forskjellig hos menn og kvinner.

Clearance hos eldre >65 år er i gjennomsnitt ca. 30-50 % lavere i forhold til voksne i alderen 18-65 år.

Plasmaclearance reduseres i gjennomsnitt med ca. 25 % hos pasienter med sterkt nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance < 30 ml/min/1,73 m²), men de individuelle clearance verdiene ligger likevel innenfor normalområdet. Den gjennomsnittlige molare dosefraksjonen av fritt quetiapin og den aktive humane plasmametabolitten norquetiapin er <5 % utskilt i urinen.

Quetiapin gjennomgår en omfattende metabolisering i lever. Etter tilførsel av radioaktivt merket quetiapin utgjorde uendret hovedsubstans mindre enn 5 % av utskilt mengde via urin og fæces. Ca. 73 % av radioaktivt materiale ble utskilt i urin og ca. 21 % i fæces. Plasmaclearance reduseres i gjennomsnitt med ca. 25 % hos pasienter med nedsatt leverfunksjon (stabil alkoholcirrhose). Da quetiapin i stor grad metaboliseres i lever, kan det forventes høyere plasmakonsentrasjoner hos pasienter med nedsatt leverfunksjon, og det kan være aktuelt med dosejustering for denne pasientgruppen (se pkt. 4.2).

In-vitro studier har vist at enzymet CYP3A4 er hovedansvarlig for den cytokrom P450 medierte nedbrytningen av quetiapin. Norquetiapin dannes og elimineres primært via CYP3A4.

Quetiapin og flere av dets metabolitter (inkludert norquetiapin) er funnet å være svake inhibitorer av humant cytokrom P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 og 3A4 aktivitet in vitro. In vitro CYP inhibering er kun sett ved konsentrasjoner ca 5 til 50 ganger høyere enn det som observeres ved dosering 300-800 mg daglig hos mennesker. Basert på disse in-vitro resultatene, er det ikke trolig at samtidig tilførsel av quetiapin og andre legemidler skulle gi en signifikant inhibering av cytokrom P450 mediert metabolisme av legemidlene. Dyrestudier indikerer at quetiapin kan indusere CYP 450 enzymer. I en spesifikk interaksjonsstudie i psykotiske pasienter ble det imidlertid ikke funnet økning i CYP 450 aktivitet etter administrering av quetiapin.

Barn og ungdom (10 til 17 år)

Farmakokinetiske data ble samlet hos 9 barn fra 10-12 år og hos 12 ungdommer, som var på steady-state behandling med 400 mg quetiapin to ganger daglig. Ved steady-state var de dose-normaliserte plasmanivåene for morforbindelsen, quetiapin, hos barn og ungdom (10-17 år) generelt de samme som hos voksne, men Cmax hos barn var i det øvre sjiktet av observasjonene som ble gjort hos voksne. AUC og Cmax for den aktive metabolitten, norquetiapin, var høyere, henholdsvis ca 62 % og 49 % hos barn (10-12 år), og henholdsvis 28 % og 14 % hos ungdom (13-17 år), sammenlignet med voksne.

5.3. Prekliniske sikkerhetsdata

Gentoksisitet ble ikke observert i en serie in vitro og in vivo gentoksisitetsstudier. Hos laboratoriedyr ved klinisk relevante eksponeringsnivå ble det observert følgende avvik, som ikke er bekreftet i klinisk langtidsforskning:

Det er sett pigmentforandringer i skjoldbruskkjertelen hos rotter. Hos cynomolgusaper er det sett follikulær cellehypertrofi, senking av plasmanivå av T₃, samt fall i hemoglobinkonsetrasjon og antall hvite og røde blodceller. Linseuklarhet og katarakt er observert hos hund. Disse funn tatt i betraktning, bør fordelene ved bruk av quetiapin veies opp mot sikkerhetsrisikoen for pasienten.

6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1. Fortegnelse over hjelpestoffer

Kjerne:

Povidon

Kalsiumhydrogenfosfatdihydrat

Mikrokrystallinsk cellulose

Natriumstivelseglykolat (type A)

Laktosemonohydrat

Magnesiumstearat

Drasjering:

Hypromellose

Makrogol 400

Titandioksid (E 171).

Gult jernoksid (E 172) (25 mg, 100 mg og 150 mg tabletter).

Rødt jernoksid (E 172) (25 mg tabletter).

6.2. Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3. Holdbarhet

3 år.

6.4. Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares ved høyst 30 °C.

6.5. Emballasje (type og innhold)

HDPE boks og PVC/aluminium blister.

Pakningsstørrelser:

6.6. Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

Ingen spesielle forholdsregler.

7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

AstraZeneca AS, Boks 200 Vinderen, 0319 Oslo

8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

25 mg:             02-1435

100 mg:           02-1436

150 mg:           02-1437

200 mg:           02-1438

300 mg:           02-1439

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Første gang 20.02.2003 / 08.09.2009

10. OPPDATERINGSDATO

02.03.2010