1. LEGEMIDLETS NAVN

Corvert 87 mikrog/ml, infusjonsvæske, oppløsning.

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Ibutilidfumarat 0,1 mg/ml tilsv. ibutilid 87 mikrog/ml.

For hjelpestoffer, se pkt. 6.1

3. LEGEMIDDELFORM

Infusjonsvæske, oppløsning.

4. KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1. Indikasjoner

Akutt konvertering av atrieflimmer og atrieflutter til sinusrytme som et alternativ til elektrokardioversjon.

4.2. Dosering og administrasjonsmåte

Pasienter som veier 60 kg eller mer: 1 mg ibutilidfumarat (0.87 mg ibutilid som tilsvarer 10 ml) intravenøst over 10 minutter.

Pasienter under 60 kg: 0.01 mg ibutilidfumarat (0.0087 mg ibutilid som tilsvarer 0,1 ml/kg) intravenøst over 10 minutter.

Hvis fortsatt arytmier 10 minutter etter dosering, kan én ny dose administreres. Det anbefales ikke å gi ytterligere doser da dette medfører risiko for prolongering av QT-intervall. Hvis pasienten ikke svarer på behandlingen etter 1 time kan man forsøke elektrokonversjon.

Infusjonen skal avsluttes når arytmien er konvertert, eller dersom ventrikkeltakykardi eller kraftig forlengelse av QT-intervallet oppstår.

Raskere infusjonstid enn 10 minutter bør ikke benyttes.

Barn: Sikkerhet og effekt hos personer under 18 år er ikke undersøkt.

Eldre: Gjennomsnittsalderen til pasientene i de klinisk studiene var 65 år. Ingen aldersrelaterte forskjeller ble observert m.h.t. farmakokinetikk, effekt eller sikkerhet mellom pasienter under og over 65 år. Dosejustering p.g.a. alder anbefales ikke.

Pasienter med nedsatt nyrefunksjon: Hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon anbefales ingen dosejustering. Mindre enn 10 % av dosen utskilles uforandret i urinen. Hos 285 pasienter med atrieflimmer eller atrieflutter var ibutilidclearance uavhengig av nyrefunksjonen (21-140 ml/min i beregnet creatininclearance).

Til pasienter etter hjertekirurgi: De følgende doser anbefales til hemodynamisk stabile pasienter som får atrieflimmer eller atrieflutter 24 timer til 7 døgn etter hjerteoperasjon.

Pasienter som veier 60 kg eller mer: 0,5 mg ibutilidfumarat (tilsvarer 0,44 mg ibutilid, altså 5 ml infusjonvæske) administreres intravenøst over 10 minutter.

Pasienter som veier mindre enn 60 kg: 0,005 mg ibutilidfumarat per kg (tilsvrer 0,0044 mg ibutilid per kg, altså 0,05 ml infusjonsvæske per kg kroppsvekt) administreres intravenøst over 10 minutter.

Hvis fortsatt arytmier 10 minutter etter dosering, kan én ny dose administreres.

Behandlingskontroll: Dersom ventrikulære arytmier oppstår eller forverres under administrasjon av ibutilid, må infusjonen avbrytes umiddelbart (se pkt. 4.4 Forsiktighetsregler).

4.3. Kontraindikasjoner

Corvert anbefales ikke til pasienter som tidligere har hatt polymorfe ventrikeltakykardier (f.eks torsade de pointes). Symptomatisk hjertesvikt. Ibutilid anbefales ikke til pasienter med forlenget QT-intervall (> 440 msek). Andre og tredjegrads AV-blokk hos pasienter uten pacemaker. “Sick sinus syndrom”. Nylig gjennomgått hjerteinfarkt (< 1 mnd.). Hypokalemi. Hypomagnesemi. Samtidig behandling med klasse I eller klasse III antiarytmika. Alvorlig nedsatt leverfunksjon. Graviditet og amming.

Corvert bør ikke gis til pasienter som nylig har vist overfølsomhet ovenfor ibutilidfumarat eller noen av de andre innholdsstoffene.

4.4. Advarsler og forsiktighetsregler

Ibutilid kan indusere eller forverre livstruende ventrikulære arytmier (torsades de pointes). På grunn av effekten på hjertets repolarisering kan ibutilid forårsake polymorfe ventrikulære takykardier som kan utarte seg til ventrikkelflimmer. Dette kan være livstruende. I klinsike utprøvinger synes pasienter med hjertesvikt, eller lav venstre ejeksjonsfraksjon å ha høyere insidens av vedvarende polymorfe ventrikulære takykardier enn de som ikke har slike underliggende tilstander.  Risikoen for torsades de pointes øker progressivt når QT-intervallet øker, og risikoen kan være høyere hos kvinner og hos pasienter med bradykardi, varierende hjerterytme eller hypokalemi.
Før behandlingen starter bør det være foretatt en vurdering av behovet for antikoagulasjonsbehandling, og eventuell hypokalemi og hypomagnesemi må være korrigert. Hjerterytmen må overvåkes kontinuerlig under hele infusjonsperioden og i minimum 4 timer etter at infusjonen er opphørt eller til QTc har gått tilbake til basalnivået. Lengre overvåking kan være nødvendig hvis proarytmier oppstår under infusjonen eller under overvåkningsperioden. Dersom det oppstår alvorlige proarytmier bør dette evalueres før behandling med antiarytmika.

Behandlingen må overvåkes av personell som har kjennskap til arytmidiagnostikk, og korrekt utstyr, f.eks. defibrillator, og medisiner til behandling av langvarige ventrikulære takykardier må være lett tilgjengelig under behandlingen og påfølgende overvåkning av pasienten.

4.5. Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Formelle interaksjonsstudier med klasse I antiarytmika (disopyramid, prokainamid og kinidin) og klasse III antiarytmika (amiodaron og sotalol) er ikke utført. Behandling med disse medikamentene kan startes 4 timer etter at behandling med Corvert er avsluttet, men kun hvis QTc-intervallet har gått tilbake til basalnivået.
Risiko for proarytmier kan øke med administrasjon av Corvert til pasienter som behandles med andre medikamenter som forlenger QT-intervallet, f.eks. anti- psykotiske legemidler (fentiazinderivater: tioridazin, klorpromazin, og levomepromazin; benzamider: sulprid, sultoprid, amisulprid; pimozid; haloperidol; droperidol.), trisykliske eller tetrasykliske antidepressiva, antibiotika (makrolider: erytromycin preparat; flurokinoloner: sparfloxacin; pentamidin)noen antihistaminer (terfenadin og astemizol) og legemidler fra andre klasser (bepiridil; cisaprid; difemanil; halofanrin og mizolastin).

Legen må vurdere fodeler mot risiko ved samtidig behandling av ibutilidfumarat og legemidlene listet ovenfor og risiko for indusering av torsades des pointe.

Supraventrikulære arytmier kan maskere kardiotoksisiteten som skyldes høye digoksinkonsentrasjoner. Derfor anbefales spesiell oppmerksomhet mot pasienter som har plasmadigoksinkonsentrasjoner over eller antatt over det terapeutiske nivå. Samtidig behandling med ibutilid og digoksin påvirker ikke hverandres plasmakonsentrasjoner.

Samtidig behandling med beta-adrenerge preparater eller kalsiumkanalblokkere påvirker ikke farmakokinetikken til ibutilid.

4.6. Graviditet og amming

GRAVIDITET

Sikkerheten ved bruk under graviditet er ikke klarlagt da erfaring fra mennesker er utilstrekkelig. Dyrestudier viser reproduksjonstoksiske effekter (se 5.3 Preklinikk). preparatet skal ikke brukes ved graviditet.

AMMING

Det er ukjent hvor mye ibutilidfumarat som går over i morsmelk.

Preparatet skal ikke brukes under amming.

4.7. Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Ikke relevant.

4.8. Bivirkninger

Proarytmier er de vanligste og mest alvorlige bivirkningene. I de kliniske studiene utviklet 1,9 % av pasientene livstruende vedvarende polymorfe ventrikkeltakykardier(torsade de pointes), som krevde akutt elektrokonvertering.

Forbigående, kortvarige polymorfe ventrikkeltakykardier ble sett hos 3,1 %. Alle initiale episoder av polymorfe ventrikulære takykardier ble sett innen 40 minutter etter påbegynt infusjon.

Pasienter med tidligere hjertesvikt eller lav venstre ejeksjonsfraksjon har høyere risiko for å utvikle alvorlig proarytmi inklusive vedvarende polymorfe ventrikkeltakykardier. (se 4.3)

4.9. Overdosering

I de kliniske studiene ble fire pasientener utilsiktet overdosert. Den høyeste dosen var 3,4 mg ibutilidfumarat administrert i løpet av 15 minutter. Én pasient utviklet økt ventrikkelektopi og monomorf ventrikkeltakykardi, en annen utviklet AV-blokk av tredje grad og forbigående polymorf ventrikkeltakykardi. Hos de to andre pasientene så man ingen bivirkninger.

Basert på kjent farmakologi vet man at de kliniske effektene av overdose med ibutilid kan øke den forventede forlengelse av repolarisering sett ved kliniske doser. Bivirkninger (f.eks proarytmi, AV-blokk) som oppstår etter overdose bør behandles med virkemidler passende til tilstanden.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1. Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Antiarytmika, klasse III.

ATC-kode: C01B D05

Virkningsmekanisme:

Corvert er et antiarytmikum hovedsakelig med klasse III egenskaper (forlengelse av hjertets aksjonspotensial) etter Vaughan Williams klassifiseringen.

Ibutilid forlenger aksjonspotensialets varighet i isolerte voksne myocytter og øker refraktærperioden både i atriene og ventriklene in vivo.

Studier indikerer at ibutilid, ved nanomolare konsentrasjoner, forsinker repolariseringen ved å aktivere langsomme, inngående strømmer (hovedsakelig natrium) og ikke gjennom å blokkere utgående kaliumstrøm, den vanligste mekanismen for de fleste klasse III antiarytmika.

Den viktigste elektrofysiologiske egenskapen til ibutilid er å forlenge den effektive refraktærperioden i atrie- og ventrikkel-muskulatur.

Hemodynamikk:

En svak, negativ inotrop effekt ble observert da ibutilid ble gitt intravenøst i dyreforsøk ved doser mer enn ti ganger den anbefalte dosen for menneske. Kontraktiliteten i venstre ventrikkel ble redusert med ca. 8 %.

I en liten hemodynamikk-studie på pasienter (n=47) så man en statistisk signifikant senking i minuttvolumet (ca. 0,57 l/min) hos pasienter med en EF>35 %. Dette ble ikke etterfulgt av noen endringer i perfusjonstrykket i arteria pulmonaris eller i kapillærene

Farmakologi:

Ibutilid gir en forsinket AV-overledning og en doseavhengig økning i QT-intervallet. Ibutilid gir ingen klinisk signifikante effekter på QRS-varigheten ved intravenøse doser opp til 0,03 mg ibutilidfumarat/kg gitt i løpet av 10 minutter. Ibutilid kan forlenge AH-intervallet og påvirke sinussyklusens lengde og maksimale korrigerte refraktær-tid i sinus knuten.

Kliniske studier:

I kliniske studier hos pasientene med atrie flimmer eller -flutter med en maksimal varighet på 90 dager, ble ibutilidfumarat gitt i doser opp til 2 mg. Atrieflutter ble konvertert til sinusrytmer hos 48 - 76 % og atrieflimmer hos 22 - 51 % hos pasientene som fikk behandling. Placebobehandlingen resulterte i konvertering hos 0 - 3 %.

Konverteringsraten var avhengig av varigheten på arytmien som vist på tabellen:

5.2. Farmakokinetiske egenskaper

Lineær kinetikk innen doseringsområdet på 0,01 til 0,1 mg ibutilidfumarat/kg. Begge enantiomerer har samme farmakokinetiske egenskaper. Etter en intravenøs infusjon faller plasmakonsentrasjonen umiddelbart på multieksponentiell måte som varierer fra pasient til pasient.

Distribusjon: Plasmaproteinbinding er moderat, ca. 41 %, og antas derfor ikke å påvirke andre legemidlers proteinbinding. Ibutilid distribueres ekstravaskulært i stor grad, distribusjonsvolumet ved steady state hos friske frivillige er 11±4 l/kg.

Biotransformasjon: Ibutilid metaboliseres trolig av cytokrom P450. Åtte metabolitter er identifisert i urinen. Disse metabolittene antas å være dannet gjennom omega-oksidasjon etterfulgt av sekvensiell beta-oksidasjon av heptylkjeden. Sju av metabolittene har liten farmakologisk effekt sammenliknet med ibutilid. Den initiale metabolitten har in vitro egenskaper som likner ibutilids, men plasmakonsentrasjonen er mindre enn 1% av ibutilidkonsentrasjonen, og antas derfor ikke å bidra til den totale farmakologiske effekten.

Eliminasjon: Ibutilid har høy clearance, som ligger nær blodgjennomstrømningen i lever, 29±7 ml/min/kg. Halveringstiden er kort, initialt ca. 1,5 minutter og i eliminasjonsfasen ca. 6 timer (område 2 - 12 timer). Hos friske frivillige blir 82 % (78 % innen 24 timer) av dosen utskilt i urinen innen 4 dager (6,7±1,8 % av dosen som uforandret ibutilid). Den resterende mengden, ca. 19 %, fant man i fæces innen 7 dager.

5.3. Prekliniske sikkerhetsdata

Skadelige prekliniske effekter som embryotoksisitet og teratogenitet ble funnet hos rotter. Gentoksiske effekter ble ikke påvist.

6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1. Fortegnelse over hjelpestoffer

1 ml inneholder:

6.2. Uforlikeligheter

6.3. Holdbarhet

3 år

Av mikrobiologiske grunner skal produktet brukes umiddelbart etter at pakningen er åpnet, dersom ikke åpningsmetoden utelukker risiko for biologisk kontaminasjon. Dersom produktet ikke brukes umiddelbart etter åpning ansvarer bruker for at produktet oppbevares ved 2-8°C og at det brukes innen 24 timer.

6.4. Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares ved høyst 25°C. Skal ikke oppbevares i kjøleskap eller fryses. Oppbevares i orginalforpakningen.

6.5. Emballasje (type og innhold)

Type I glass hetteglass, 10 ml med gummipropp og aluminiumshette.

6.6. Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

Corvert kan gis i konsentrert form eller fortynnet. Et hetteglass á 10 ml kan fortynnes i 50 ml infusjonsvæske.

Til pasienter etter hjertekirurgi kan 5 ml spes med 50 ml infusjonsvæske.

Følgende infusjonsvæsker er kompatible med Corvert:

50 mg/ml glukose

9 mg/ml natriumklorid

Blandingene er kompatible med polyvinylklorid (PVC) og polyolefin poser (f.eks. polypropylen og polyetylen).

La oppløsningen få romtemperatur før infusjon.

7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Pfizer AS, Lysaker, Norge

8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

97-2630

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

03.04.1998/2001.10.01

10. OPPDATERINGSDATO

05.01.2004