1. LEGEMIDLETS NAVN

NAROPIN® 2 mg/ml , infusjons-/injeksjonsvæske, oppløsning

NAROPIN® 5 mg/ml, injeksjonsvæske, oppløsning

NAROPIN® 7,5 mg/ml , injeksjonsvæske, oppløsning

NAROPIN® 10 mg/ml , injeksjonsvæske, oppløsning

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Ropivakainhydroklorid 2,0 mg/ml, 5 mg/ml, 7,5 mg/ml og 10,0 mg/ml.

For hjelpestoffer se punkt 6.1.

3. LEGEMIDDELFORM

Infusjonsvæske, oppløsning.

Injeksjonsvæske, oppløsning:

Steril isoton og isobar oppløsning, pH =4,0-6,0.

4. KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1. Indikasjoner

Anestesi ved kirurgisk inngrep: Epiduralanestesi. Større nerveblokader (f.eks. brakial pleksus). Perifere nerveblokader. Infiltrasjonsanestesi. Spinalanestesi.

Akutt smertebehandling: Epiduralanalgesi, f.eks. ved postoperativ smerte eller fødselsveer. Perifere nerveblokader. Kontinuerlig perifer nerveblokade gjennom infusjon eller intermitterende bolusinjeksjoner, f.eks. for postoperativ smertebehandling. Infiltrasjonsanestesi.

Akutt smertebehandling (per- og postoperativt) hos barn:Kaudal epidural blokade hos fullbårne nyfødte, spedbarn og barn til og med 12 år. Kontinuerlig epidural infusjon hos fullbårne nyfødte, spedbarn og barn til og med 12 år.  

4.2. Dosering og administrasjonsmåte

Legemidlet bør kun brukes av eller under tilsyn av leger med erfaring i regional anestesi.

Lavest mulige dose for adekvat anestesi skal etterstrebes.

Voksne og barn over 12 år:

Følgende tabell gir veiledende dosering for vanlige blokader, og bør tilpasses blokadens omfang og pasientens allmenntilstand. Generelt krever anestesi ved kirurgisk inngrep (f.eks. epidural anestesi) større konsentrasjoner og doser enn analgesi ved akutt smertebehandling.

ANBEFALT DOSERING FOR VOKSNE:

* Med hensyn til større nerveblokader, så er det kun for brakial pleksus blokade en doseanbefaling kan gis.  For andre større nerveblokader må dosen justeres etter administrasjonssted og pasientens tilstand. Interscalen og supraklavikulær brakialpleksusblokade kan være assosiert med høyere frekvens av alvorlige bivirkninger, uavhengig av lokalanestetika som brukes.

Tabellen viser dosene som anses nødvendige for å oppnå tilfredsstillende blokade og bør betraktes som veiledende for voksne pasienter. Det kan forekomme store individuelle variasjoner med hensyn til hvor lang tid det tar før preparatet får full virkning og hvor lenge effekten varer. Tallene viser antatt gjennomsnittlig dosespektrum. Man bør konsultere gjeldende litteratur med hensyn på spesifikke blokade-teknikker og individuelle pasient-tilpasninger.

For å unngå intravaskulær injeksjon bør aspirasjon gjentas før og under administrasjon av hoveddosen, som bør injiseres langsomt eller ved trinnvis dosering, 25-50 mg/min., under kontinuerlig observasjon av og kontakt med pasienten. Ved epidural injeksjon av store doser anbefales det en testdose på 3-5 ml lidokain 1-2 % med adrenalin. Utilsiktet intravaskulær injeksjon kan ytre seg ved en midlertidig økning i hjertefrekvensen og en utilsiktet intratekal injeksjon ved tegn på spinalblokade. Injeksjonen skal avbrytes umiddelbart hvis det oppstår toksiske symptomer.

Ved blokade av plexus brachialis med 40 ml ropivakain 7,5 mg/ml kan den maksimale plasmakonsentrasjonen av ropivakain hos noen pasienter nærme seg det nivå der lette symptomer på CNS-toksisitet har blitt beskrevet. Doser over 40 ml ropivakain 7,5 mg/ml (300 mg ropivakain) anbefales derfor ikke.

Ved epidural anestesi i kliniske studier er det brukt enkeltdoser på inntil 250 mg ropivakain, og disse ble tolerert godt.

Før spinale injeksjoner settes, skal subaraknoidalrommet identifiseres og klar cerebrospinalvæske (CSF) sees fra spinalnålen, eller detekteres ved aspirasjon.

Ved langvarige epidurale blokader, enten ved kontinuerlig infusjon eller gjentatte bolusdoser, bør det tas hensyn til risikoen for toksisk plasmakonsentrasjon eller lokal nerveskade. Kumulative doser på opptil 800 mg ropivakain, ved kirurgi og postoperativ smertelindring, gitt over 24 timer har vært godt tolerert av voksne. Det samme gjelder kontinuerlig epidural infusjon, postoperativt, ved dosering opptil 28 mg/time i 72 timer.

Postoperativ smertebehandling: Om ikke blokaden er gjort preoperativt induseres epiduralblokade med ropivakain 7,5 mg/ml via epiduralkateter. Analgesien vedlikeholdes med ropivakain 2 mg/ml som epiduralinfusjon. I kliniske studier er det vist at infusjonsrater på 6-14 ml (12-28 mg) pr. time vanligvis gir tilstrekkelig analgesi ved moderat til sterk postoperativ smerte. I de fleste tilfellene ble det kun notert svak og ikke-progressiv motorisk blokade. Med denne teknikken er det blitt observert betydelig mindre behov for opioider.

Ropivakain 2 mg/ml, alene eller blandet med fentanyl 1-4 μg/ml, er i kliniske studier blitt gitt som en epidural infusjon for postoperativ smertelindring i opptil 72 timer. Ropivakain 2 mg/ml (6-14 ml/time) ga tilstrekkelig smertelindring i flertallet av pasientene. Kombinasjonen med ropivakain og fentanyl ga økt smertelindring, men forårsaket opioide bivirkninger.

Hverken spinal administrasjon eller bruk av ropivakain i konsentrasjoner over 7,5 mg/ml er dokumentert for keisersnitt.

Ved langvarig perifer nerveblokade, enten som kontinuerlig infusjon eller ved gjentatte injeksjoner, må man være oppmerksom på risikoen for å nå toksisk plasmanivå, eventuelt indusering av lokal nerveskade.

I kliniske studier ble femoral og interskalen blokade oppnådd med 300 mg, respektive 225 mg, ropivakain 7,5 mg/ml før kirurgi. Smertelindring ble opprettholdt med ropivakain 2 mg/ml. Infusjonshastighet eller intermitterende injeksjoner på 10-20 mg per time i løpet av 48 timer ga tilfredsstillende analgesi, og var godt tolerert.

ANBEFALT DOSERING AV NAROPIN FOR BARN 0 ÅR TIL OG MED 12 ÅR:

a              Doser i nedre doseintervall anbefales for torakal epiduralblokade, mens doser i øvre doseintervall anbefales for lumbal eller kaudal epiduralblokade.

b              Anbefales for lumbal epiduralblokade. Det er anbefalt å redusere bolusdosen for torakal epidural analgesi.

Dosene i tabellen skal betraktes som veiledende ved  bruk hos  barn. Individuelle forskjeller forekommer. Hos overvektige barn , kan  en gradvis reduksjon av dosen ofte være nødvendig, og bør baseres på den normale  kroppsvekten. Volumet for enkeltdose kaudal epiduralblokade og volumet for epidurale bolusdoser bør ikke overskride 25 ml hos noen pasient.

For faktorer som kan påvirkespesifikke blokadeteknikker, samt for individuelle pasientkrav: Se lærebøker.

Det anbefales forsiktig aspirasjon før og under injeksjon for å unngå intravaskulær injeksjon. Pasientens vitale funksjoner bør observeres nøye under injeksjonen. Hvis toksiske symptomer oppstår, bør injeksjonen stoppes umiddelbart.

En enkelt kaudal epidural injeksjon av ropivakain 2 mg/ml gir tilfredsstillende postoperativ analgesi under T12 hos majoriteten av pasientene når en dose på 2 mg/kg gis i et volum på 1 ml/kg.

Som anbefalt i standard lærebøker kan volumet ved kaudal epidural injeksjon justeres for å oppnå en annen distribusjon av sensor-blokade. Hos barn over 4 år har det blitt gitt doser opp til 3 mg/kg med en konsentrasjon av ropivakain på 3 mg/ml. Denne konsentrasjonen er imidlertid assosiert med en høyere insidens av motorisk blokade.

Oppdeling av den kalkulerte dosen av lokalanestetika anbefales, uansett administrasjonsrute.

Bruk av konsentrasjoner over 5 mg/ml er enda ikke dokumentert hos barn. Bruk av ropivakain hos premature barn er ikke dokumentert.

4.3. Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for lokalanestetika av amidtypen.

4.4. Advarsler og forsiktighetsregler

Regional anestesi skal alltid utføres i godt utstyrte lokaler med kvalifisert personell. Nødvendig utstyr og legemidler for overvåking og resuscitasjon skal være umiddelbart tilgjengelig. Ved omfattende blokade bør tilstanden til pasienten optimaliseres og det bør  settes inn en intravenøs kanyle før blokaden settes i gang. Den ansvarlige legen bør ta nødvendige forholdsregler for å unngå intravaskulær injeksjon (se pkt 4.2) samt ha tilstrekkelig opplæring og kjenne til diagnose og behandling av bivirkninger, systemisk toksisitet og andre komplikasjoner. (se pkt 4.9)

Større nerveblokader kan innebære administrering av store volumer lokalanestetika i vev med høy grad av vaskularisering, ofte i nærheten av store årer hvor det er økt risiko for intravaskulær injeksjon og / eller hurtig systemisk absorpsjon som kan lede til høye plasmakonsentrasjoner.

Visse teknikker for lokal anestesi, f.eks. injeksjoner i hode- eller nakkeregionen kan være forbundet med en høyere frekvens av alvorlige bivirkninger uavhengig av type anestetikum.

Pasienter med dårlig allmenntilstand pga høy alder eller andre kompliserende faktorer, f.eks. partiell eller komplett hjerteblokk, andre kardiovaskulære lidelser, hypovolemi, fremskreden leversykdom eller alvorlig nedsatt nyrefunksjon, krever spesiell oppmerksomhet, selv om regional anestesi ofte er den optimale anestesiprosedyren for disse pasientene.

Da de kardiovaskulære effektene er additive bør pasienter behandlet med anti-arytmika, klasse III overvåkes nøye og EKG-monitorering vurderes. Ropivakain metaboliseres i lever og bør derfor brukes med forsiktighet hos pasienter med alvorlig leversykdom. Reduksjon av gjentatt dosering bør vurderes pga mulig forsinket metabolisme. Det finnes ingen kliniske og farmakokinetiske studier på pasienter med alvorlig leversykdom.

Hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon er det normalt ikke nødvendig å justere dosen ved engangsdoser eller korttidsbehandling.

Acidose og redusert plasmaproteinkonsentrasjon, som ofte sees hos pasienter med kronisk nyresvikt, kan øke risikoen for systemisk toksisitet. Denne risikoen bør en også være oppmerksom på hos underernærte pasienter eller pasienter med behandlet hypovolemisk sjokk.

Epidural- og spinalanestesi kan føre til hypotensjon og bradykardi. Risikoen for slike bivirkninger kan reduseres, f.eks. ved intravenøs væsketilførsel eller injeksjon av en vasopressor. Hypotensjon bør behandles raskt, f.eks. med efedrin 5-10 mg i.v., gjentatt etter behov, og rask i.v. væskeinfusjon. Barn bør gis doser i henhold til alder og vekt.

Forlenget behandling bør unngås hos pasienter som behandles med legemidler som er uttalte hemmere av CYP 1 A2, som fluvoksamin (se pkt 4.5).

Det har vært sjeldne rapporter av hjertestans ved bruk av Naropin ved epidural anestesi eller perifer nerveblokade, spesielt etter utilsiktet ureglementert intravaskulær administrering hos eldre pasienter og hos pasienter med samtidig hjertesykdom. I noen tilfeller har gjenoppliving vært vanskelig. Hvis hjertestans skjer, kan det være nødvendig med forlenget gjenopplivingstiltak for å bedre muligheten for et positivt resultat.

Naropin infusjons-/injeksjonsvæske er muligens porfyrinogent og skal kun foreskrives til pasienter med akutt porfyri når det ikke finnes andre sikre alternativer. Det må tas passende forholdsregler hos sårbare pasienter.

Pediatriske pasienter

Nyfødte kan trenge spesiell overvåkning på grunn av umodne organer og metabolisme. Det er sett  store variasjoner i plasmakonsentrasjon av ropivakain i kliniske studier hos nyfødte, og dette kan tyde på at det foreligger en økt risiko for systemisk toksisitet i denne aldersgruppen, spesielt ved  kontinuerlig epidural infusjon. Anbefalt dosering hos nyfødte er basert på begrensede kliniske data. Ved bruk av ropivakain i denne aldersgruppen skal tegn på systemisk toksisitet (for eksempel CNS-toksisitet, EKG, SpO₂) og lokal neurotoksisitet (for eksempel forlenget rekonvalesens) monitoreres regelmessig, og monitoreringen bør fortsette etter endt infusjon på grunn av sakte eliminasjon hos nyfødte.

4.5. Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Siden de systemtoksiske effektene er additive, bør det utvises forsiktighet ved bruk av ropivakain hos pasienter som får andre lokalanestetika eller legemidler som er strukturelt beslektet med lokalanestetika av amidtypen, f.eks. visse anti-arytmika som lidokain. Spesifikke interaksjonsstudier med ropivakain og anti-arytmika, klasse III er ikke gjort, men forsiktighet anbefales (se pkt 4.4).

Kombinasjon med CYP 1A hemmere som f.eks. verapamil og fluvoksamin kan potensielt gi økt plasmakonsentrasjon av ropivakain.

I friske frivillige ble ropivakain clearance redusert med opptil 77 % ved samtidig bruk av fluvoksamin, en potent kompetitiv inhibitor av P 450 1A2.

Langtidsbehandling med ropivakain bør derfor unngås av pasienter som står på legemidler som har uttalt hemming av CYP 1A2, som f.eks. fluvoksamin.

4.6. Graviditet og amming

Graviditet

Sikkerheten ved bruk under graviditet er ikke klarlagt da erfaringer fra mennesker er utilstrekkelig. Dyrestudier viser ikke reproduksjonstoksiske effekter. Slike resultater fra dyrestudier betyr ikke nødvendigvis fravær av skadelige effekter på humane fostre. Epidural bruk av ropivakain ved termin til obstetrisk anestesi eller analgesi er imidlertid godt dokumentert, og ingen negative virkninger observert. Preparatet bør ikke brukes ellers i graviditet hvis ikke fordelen oppveier en mulig risiko.

Effekten ved keisersnitt er ikke dokumentert ved spinal administrasjon.

Amming

Det er ukjent hvor mye av ropivakain som går over i morsmelk. Det er mulig at barn som ammes kan påvirkes. Preparatet bør ikke brukes under amming.

4.7. Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Legemidlet antas normalt ikke å påvirke evnen til å kjøre bil og bruke maskiner.

Foruten den direkte anestetiske effekten kan ropivakain ha en meget svak virkning på mental funksjon og koordinasjon, selv uten åpenbar CNS-toksisitet, og kan føre til midlertidig hemming av bevegelse og våkenhet.

4.8. Bivirkninger

Ropivakains bivirkningsprofil ligner på bivirkningsprofilen til andre amidlokalanestetika.

Barn:

1             Disse reaksjonene opptrer hyppigere ved spinalanestesi.

2             Disse symptomene oppstår vanligvis pga utilsiktet intravaskulær injeksjon, overdose eller rask absorpsjon (se pkt 4.9)

3             Hypotensjon forekommer mindre hyppig hos barn (>1/100)

4             Oppkast forekommer hyppigere hos barn (>1/10)

Klasserelaterte bivirkninger

Dette avsnittet inkluderer komplikasjoner relatert til teknikken som brukes ved anestesi, uavhengig av hvilket lokalanestetikum som benyttes

Akutt systemisk toksisitet:

Ved utilsiktede intravaskulære injeksjoner kan systemiske toksiske reaksjoner inntreffe umiddelbart (se Akutt systemisk toksisitet og Behandling av akutt systemisk toksisitet i pkt. 4.9).

Neurologiske komplikasjoner:

Neuropati og ryggmargsdysfunksjon (f.eks. arteria spinalis anterior-syndrom, araknoiditt og cauda equina-syndrom) har blitt assosiert med spinal- og epiduralanestesi.

Total spinalblokade kan oppstå med alle lokalanestetika, inkludert ropivakain, om en epiduraldose er utilsiktet brukt spinalt, eller om for stor dose settes spinalt. Effektene av systemiske overdoser og ufrivillige intravaskulære injeksjoner kan være alvorlige (se pkt 4.9).

4.9. Overdosering

Ved utilsiktede intravaskulære injeksjoner kan systemiske toksiske reaksjoner inntreffe umiddelbart (fra sekunder til noen få minutter). Ved overdosering inntreffer systemiske toksiske reaksjoner senere, fra 15-60 minutter , på grunn av langsommere økning i blodkonsentrasjonen av lokalanestetikum

Akutt systemisk toksisitet

Systemiske toksiske reaksjoner kan innbefatte både det sentralnervøse systemet (CNS) og det  kardiovaskulære systemet (CVS). Slike reaksjoner er forårsaket av høye blodkonsentrasjoner av et lokalanestetikum, som kan oppstå ved (utilsiktet) intravaskulær injeksjon, overdose eller ekstremt rask absorpsjon fra vev med høy vaskularitet (se pkt. 4.4). CNS-reaksjoner er tilsvarende for alle amidlokalanestetika, mens de kardiovaskulære reaksjonene er mer avhengige av type substans, både kvantitativt og kvalitativt.

CNS-toksisitet er en gradvis respons med symptomer og tegn av økende alvorlighetsgrad. De første symptomer er følelse av beruselse, cirkumoral parestesi, nummenhet i tunge, svimmelhet, hyperakusi, tinnitus og synsforstyrrelser. Dysartri, muskelrykninger eller muskeltremor er mer alvorlige og kan innlede generelle kramper. Disse tegnene må ikke forveksles med nevrotisk atferd. Videre kan det forekomme tap av bevissthet og grand mal-kramper med varighet fra noen sekunder til flere minutter. Krampene ledsages raskt av hypoksi og hyperkarbi på grunn av den økte muskelaktiviteten, sammen med forstyrrelse av respirasjonen og mulig tap av funksjonelle luftveier. I alvorlige tilfeller kan det oppstå apné. Acidose hyperkalemi, hypokalsemi og hypoksi øker og utvider den toksiske effekten av lokalanestetika.

Tilstanden bedres ved redistribusjon av lokalanestetikumet fra sentralnervesystemet, og påfølgende metabolisme og utskillelse. Bedringen kan inntreffe raskt dersom det ikke er gitt store doser av legemidlet.

Kardiovaskulær toksisitet kan ses i alvorlige tilfeller. Som oftest viser pasienten tegn på CNS-toksisitet før det inntreffer kardiovaskulære symptomer. Hos pasienter under sterk sedasjon eller som får generell anestesi kan de foregående CNS-symptomene være fraværende. Hypotensjon, bradykardi, arytmier og til og med kardiovaskulært kollaps kan oppstå som følge av høye systemiske konsentrasjoner av lokalanestetika, men i sjeldne tilfeller har kardiovaskulært kollaps forekommet uten foregående CNS-effekter.

Tidlige tegn på systemisk toksisitet av lokalanestetika kan være vanskelig å oppdage under generell anestesi eller hos barn. Barn kan ha vanskeligheter med å uttrykke seg verbalt (se også pkt. 4.4).

Behandling av akutt systemisk toksisitet

Ved tegn eller symptomer på akutt systemisk toksisitet må injeksjonen av lokalanestatikumet stoppes umiddelbart og CNS-symptomer (kramper, CNS-depresjon) må raskt behandles med passende luftveis-/respirasjonsstøtte og administrasjon av antikonvulsive legemidler.

Ved sirkulasjonssvikt må hjerte-lungeredning iverksettes umiddelbart. Optimal oksygenering og ventilering og sirkulasjonsstøtte, samt behandling av acidose er livsviktig.

Ved kardiovaskulær depresjon (lavt blodtrykk, bradykardi) vurderes passende behandling med intravenøse væsker, vasopressor og/eller inotrope legemidler. Hos barn må dosen tilpasses alder og vekt.

Ved hjertstans kan det være nødvendig med forlenget gjenopplivingstiltak for å bedre muligheten for et positivt resultat.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1. Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Lokalanestetika av amidtype. ATC-nr.: N01B B09

Virkningsmekanisme: I likhet med andre lokalanestetika fører ropivakain til en reversibel blokkering i overføring av nerveimpulsene ved å hindre natrium-influx gjennom nervemembranen.

Farmakodynamisk effekt: Ropivakain har både anestetisk og analgetisk virkning. Høye doser gir anestesi ved kirurgisk inngrep, mens lavere doser resulterer i sensorisk blokade (analgesi) med begrenset og ikke-progressiv motorisk blokade.

Tilsetning av adrenalin øker ikke varigheten og intensiteten av ropivakain-blokaden.

Lokalanestetika kan også påvirke eksitatoriske membraner i hjernen og myokardiet. Dersom for store mengder av legemidlet kommer raskt inn i den systemiske sirkulasjonen, vil det oppstå symptomer og tegn på toksisitet fra sentralnervesystemet og det kardiovaskulære systemet.

Indirekte kardiovaskulære virkninger (hypotensjon, bradykardi) kan oppstå etter epidural administrasjon avhengig av omfanget av den samtidige sympatiske blokaden, men er sett sjeldnere hos barn.

Hypotensjon og bradykardi er uvanlig etter kaudal epidural blokade hos barn.

5.2. Farmakokinetiske egenskaper

Ropivakain har et kiralt senter og er en ren S-(-) enantiomer.Ropivakain har en pKa på 8,1 og en fordelingskvotient på 141 (25 °C n-oktanol/fosfatbuffer pH 7,4). Metabolittene har mindre farmakologisk aktivitet enn ropivakain.

Plasmakonsentrasjonen av ropivakain avhenger av dose, administrasjonsvei og vevsgjennomblødningen på injeksjonsstedet. Ropivakain har en lineær farmakokinetikk og den maksimale plasmakonsentrasjonen er proporsjonal med dosen.

Ropivakain har bifasisk absorpsjon fra epiduralrommet  med halveringstider på henholdsvis 14 minutter og 4 timer. Den langsommere absorpsjonen er den begrensende faktoren i ropivakains eliminasjonsrate, noe som forklarer den langsommere eliminasjonsraten ved epidural injeksjon sammenlignet med intravenøs injeksjon. Ropivakain har bifasisk absorpsjon fra kaudal epiduralrommet også hos barn.

Ropivakain har en gjennomsnittlig total plasma-clearance på ca. 440 ml/min, en ubundet plasma-clearance på 8 l/min, en nyre-clearance på 1 ml/min, et fordelingsvolum ved steady state på 47 l og en halveringstid på 1,8 timer etter i.v. administrering. Ropivakain har en intermediær ekstraksjonskvotient i leveren på ca. 0,4. Det bindes hovedsakelig til α₁-surt-glykoprotein i plasma med en ubundet fraksjon på ca. 6%.

Ved kontinuerlig epidural infusjon er det observert en økning i total plasmakonsentrasjon, forbundet med en postoperativ økning i α₁-surt-glykoprotein. Det har vært mindre variasjoner i den ubundne, dvs. farmakologisk aktive, konsentrasjonen enn i den totale plasmakonsentrasjonen.

Ropivakain metaboliseres i stor grad i lever, hovedsaklig ved aromatisk hydroksylering til 3-hydroksy-ropivakain via cytokrom P450 1A2 og N-alkylering til PPX via CYP 3A4. Etter enkeltinjeksjon i.v. skilles ca. 37% av totaldosen, både som fri og konjugert 3 hydroksy-ropivakain (hovedmetabolitt), ut i urinen. Lave konsentrasjoner av 3-hydroksy-ropivakain er funnet i plasma. Utskillelse i urinen av PPX og andre metabolitter står for mindre enn 3 % av dosen.

Under epidural infusjon er både PPX og 3 hydroksy-ropivakain hovedmetabolitter utskilt via urin.

Etter kontinuerlig epidural infusjon i opptil 72 timer var total PPX-konsentrasjon i plasma ca. halvparten av den for total ropivakain, mens gjennomsnittlig ubundet konsentrasjon av PPX var ca. 7-9 ganger høyere enn den for ubundet ropivakain.

Et tilsvarende mønster av hovedmetabolitter er funnet hos barn over 1 år.

Det er ikke påvist in vivo-racemisering av ropivakain.

Barn

Ropivakains farmakokinetikk er beskrevet i en sammenslått farmakokinetisk populasjonsanalyse av seks studier, med 192 barn mellom 0 og 12 år. Ubundet ropivakain, PPX clearance og ropivakain ubundet distribusjonsvolum avhenger av både kroppsvekt og alder inntil leverfunksjonen er fullt utviklet, deretter er de hovedsakelig avhengig av kroppsvekt. Utviklingen av ubundet ropivakain clearance synes å fullføres rundt 3 års alder, mens PPX clearance er fullt utviklet ved ca. 1 års alder, og ubundet ropivakain distribusjonsvolum ved 2 års alder. PPX ubundet distribusjonsvolum avhenger kun av kroppsvekt. Da PPX har en lengre halveringstid og en lavere clearance, kan det akkumulere ved epidural infusjon.

Clearance for ubundet ropivakain (Cl_u) har ved en alder på over 6 måneder nådd verdier innenfor voksenintervallet. Clearance-verdiene for total ropivakain som angis i tabellen nedenfor er de som ikke påvirkes av den postoperative stigningen i AAG.

Estimert farmakokinetiske parametre utfra sammenslått farmakokinetisk pediatrisk populasjonsanalyse

a          Median kroppsvekt for den respektive alder fra WHOs database
b          Clearance for ubundet ropivakain
c          Distribusjonsvolum for ubundet ropivakain
d          Clearance for total ropivakain
e          Terminal halveringstid for ropivakain
f          Terminal halveringstid for PPX

Den simulerte gjennomsnittlige ubundne maksimale plasmakonsentrasjonen Cu_max etter en enkel kaudal blokade hadde en tendens til å være høyere hos nyfødte og tiden til Cu_max (t_max) sank med alderen (se tabellen under). Simulerte gjennomsnittlige ubundne plasmakonsentrasjoner ved slutten av en kontinuerlig epidural infusjon over 72 timer ved anbefalt doseringsrate viste også høyere verdier hos nyfødte sammenlignet med spedbarn og barn (se også 4.4.).

Simulert gjennomsnitlig og observert intervall av ubundet Cu_max etter enkel kaudal blokade

a          Ubundet maksimal plasmakonsentrasjon
b          Tid til ubundet maksimal plasmakonsentrasjon
c          Observert og dose-normalisert ubundet maksimal plasmakonsentrasjon

Ved 6 måneders alder (punktet for endring i anbefalt doseringsrate for kontinuerlig epidural infusjon) har ubundet ropivakain clearance nådd 34% og ubundet PPX 71% av de modne/utviklede verdiene. Den systemiske eksponeringen er høyere hos nyfødte og også noe høyere for spedbarn mellom 1 og 6 måneder sammenlignet med eldre barn, noe som relateres til utvikling av leverfunksjon. Dette kompenseres delvis for ved den anbefalte 50% lavere doseringsraten for kontinuerlig infusjon hos spedbarn under 6 måneder.

Simuleringer av summen av ubundne plasmakonsentrasjoner av ropivakain og PPX, basert på farmakokinetikk-parametre og deres variasjon  i populasjonsanalyser, indikerer at for enkel kaudal blokade må anbefalt dose økes med en faktor på 2,7 hos den yngste gruppen, og en faktor på 7,4 i gruppen 1-10 år for at den øvre, forutbestemte 90% konfidensintervallgrensen skal nå terskelen for systemisk toksisitet. Tilsvarende faktorer for kontinuerlig epidural infusjon er henholdsvis 1,8 og 3,8.

5.3. Prekliniske sikkerhetsdata

Ropivakain har vist svak mutagen effekt etter metabolsk aktivering.      

I in vitro studier viste ropivakain en svak mutagen effekt etter metabolsk aktivering. Øvrige prekliniske data fra konvensjonelle studier av sikkerhetsfarmakologi, gjentatt-dose-toksisitet, gentoksisitet, karsinogent potensiale og reproduksjonstoksisitet viser ingen spesiell fare for mennesker ut over forventede farmakologiske effekter forbundet med høye doser av ropivakain (for eksempel kramper og kardiovaskulær toksisitet). I in vitro dyrestudier har det blitt vist at ropivakain gir en lavere grad av elektrofysiologiske endringer på hjertet enn bupivakain.

6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1. Fortegnelse over hjelpestoffer

Natriumklorid. Saltsyre/natriumhydroksid til pH 4,0-6,0.Vann til injeksjonsvæske.

6.2. Uforlikeligheter

Ropivakains oppløselighet begrenses ved pH-verdier over 6. På grunn av faren for utfelling ved høyere pH-verdier, må dette tas i betraktning når det tilsettes alkaliske oppløsninger, f.eks. karbonater.

6.3. Holdbarhet

Ampuller (polypropylen) 10 ml, 20 ml

2,0 mg/ml, 5 mg/ml, 7,5 mg/ml og 10 mg/ml:                  3 år

Infusjonsposer (polypropylen) 100 ml, 200 ml

2,0 mg/ml:                                                                   2 år

6.4. Oppbevaringsbetingelser

Skal ikke oppbevares over 30 ° C.

Må ikke fryses.

6.5. Emballasje (type og innhold)

Plastampuller på 10 og 20 ml i steril blisterpakning ( Polypropylen, Polyamp® )

Infusjonsposer på 100 og 200 ml, i steril blisterpakning (Polypropylen,Polybag® )

6.6. Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

Ampullene er beregnet på sprøyter med Luer fit/Luer lock.

Preparatene er ikke tilsatt konserveringsmidler og er beregnet til éngangsbruk. Evt. ubrukt væske fra en åpnet beholder bør kastes.

Intakt beholder må ikke autoklaveres på nytt.

Naropin infusjonsvæske i infusjonspose av plast (Polybag) er kjemisk og fysisk kompatibel med følgende legemidler:

Blandingene er kjemisk og fysisk stabile i 30 dager ved opptil 30 ° C.

Fra et mikrobiologisk synspunkt bør blandingene brukes umiddelbart. Hvis ikke blandingene brukes  med en gang, vil lagringstid og –forhold før bruk være brukerens ansvar.

7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

AstraZeneca AS, Postboks 200, Vinderen, 0319 Oslo

8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

Injeksjons-/infusjonsvæske 2 mg/ml: 94-2999

Injeksjonsvæske 5 mg/ml: 94-3001

Injeksjonsvæske 7,5 mg/ml: 94-3002

Injeksjonsvæske 10 mg/ml: 94-3003

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

16.05.97/16.05.2007

10. OPPDATERINGSDATO

24.06.2010