1. LEGEMIDLETS NAVN

Arimidex 1 mg filmdrasjerte tabletter.

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Anastrozol 1 mg

Inneholder laktose.

For fullstendig liste over hjelpestoffer se pkt 6.1.

3. LEGEMIDDELFORM

Tablett, filmdrasjert.

4. KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1. Indikasjoner

Adjuvant behandling hos postmenopausale kvinner med hormonreseptor-positiv tidlig invasiv brystkreft.

Behandling av avansert brystkreft hos postmenopausale kvinner.

4.2. Dosering og administrasjonsmåte

1 tablett daglig til voksne, inkludert eldre. Svelges hele med litt vann.

Bør tas til samme tid hver dag.

Ved mildt til moderat nedsatt nyre- eller leverfunksjon anbefales ingen endring av dosering.

Anbefalt behandlingstid ved tidlig brystkreft er 5 år.

Bruk av Arimidex hos barn er ikke anbefalt, da effekt ikke er dokumentert (se pkt. 5.1 Farmakodynamiske egenskaper og pkt. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper).

4.3. Kontraindikasjoner

Kontraindisert under graviditet.

4.4. Advarsler og forsiktighetsregler

Arimidex er ikke anbefalt til barn eller premenopausale kvinner. Sikkerhet og effekt hos disse grupper er ikke dokumentert (se pkt. 5.1 Farmakodynamiske egenskaper og pkt. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper).

Arimidex er ikke undersøkt hos pasienter med alvorlig nedsatt lever- eller nyrefunksjon.

Arimidex senker østrogennivået i blodet og kan derfor forårsake reduksjon i benmineraltetthet, og dermed en mulig økt risiko for benbrudd. Pasientens benmineraltetthet bør derfor vurderes og eventuelt behandles i henhold til gjeldende retningslinjer.

Pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, en spesiell form for hereditær laktasemangel (Lapp lactase deficiency) eller glukose-galaktose malabsorpsjon bør ikke ta dette legemidlet.

4.5. Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Kliniske interaksjonsstudier med antipyrin og cimetidin indikerer at det er lite sannsynlig at samtidig administrering av Arimidex med andre legemidler resulterer i klinisk signifikante legemiddel-interaksjoner mediert av cytokrom 450.

En gjennomgang av sikkerhetsdata fra kliniske studier viste ikke klinisk signfikante interaksjoner hos pasienter under behandling med Arimidex som samtidig fikk andre vanlig forskrevne legemidler. Ingen klinisk signifikante interaksjoner med bifosfonater ble observert (se pkt. 5.1 Farmakodynamiske egenskaper).

Tamoksifen og/eller østrogener virker hemmende på den farmakologiske effekten av anastrozol, og skal derfor ikke gis samtidig.

4.6. Graviditet og amming

Graviditet: Anastrozol er kontraindisert ved graviditet, se pkt. 4.3 Kontraindikasjoner. Den farmakodynamiske effekten (aromatasehemmingen) indikerer at anastrozol kan være skadelig for svangerskapsforløpet, fosteret eller det nyfødte barnet. Dyrestudier har vist reproduksjonstoksiske effekter (se pkt 5.3) som indikerer en mulig risiko for skadelige effekter. Anastrozol må ikke brukes ved graviditet.

Amming: Det er ukjent hvor mye av anastrozol som går over i morsmelk. Det er ikke klarlagt om barn som ammes kan påvirkes. Preparatet må ikke brukes under amming.

4.7. Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Påvirker sannsynligvis ikke kjøreferdigheten eller evne til å betjene maskiner. Men asteni og søvnighet er rapportert som bivirkninger, og forsiktighet må derfor utvises hvis slike symptomer vedvarer.

4.8. Bivirkninger

Med mindre annet er spesifisert, er følgende frekvenskategorier beregnet fra antall bivirkninger som ble rapportert i en stor fase III-studie med 9366 postmenopausale kvinner med operabel brystkreft og 5 års behandling. Det ble ikke tatt hensyn til frekvens i den komparative behandlingsgruppen, eller til hvorvidt utprøvende lege vurderte at hendelsen var relatert til studiemedikamentet.

*hovedsakelig mild til moderat

**Tilfeller av karpaltunnelsyndrom er rapportert i større omfang hos pasienter som ble behandlet med Arimidex sammenlignet med de som ble behandlet med tamoksifen. Størsteparten av disse tilfellene ble imidlertid sett hos pasienter med identifiserbare risikofaktorer for utvikling av sykdommen.

***Vaginalblødninger er rapportert hos en enkelte pasienter, hovedsakelig hos pasienter med avansert brystkreft i løpet av de første ukene etter skifte fra annen hormonterapi til Arimidex. Ved vedvarende blødninger bør nærmere undersøkelser overveies.

Arimidex senker nivået av sirkulerende østrogener og kan derfor føre til en reduksjon av benmineraltetthet og dermed en mulig økt risiko for brudd (se 4.4).

Tabellen under viser frekvensen av de predefinerte medisinske hendelsene i ATAC-studien som er rapportert - uavhengig av årsakssammenheng hos pasienter som har mottatt studiemedisin, og inntil 14 dager etter seponering av studiemedisinen.

*Den observerte forskjellen ble relatert til en sub-gruppe av pasienter med tidligere tilfeller av iskemisk hjertesykdom.

Antall frakturer i anastrozolgruppen var 22 per 1000 pasienter, og 15 per 1000 pasienter i tamoksifengruppen ved 68 måneders median oppfølgingstid. Antall observerte frakturer i anastrozolgruppen er på linje med hva som er rapportert i sammenlignbar postmenopausal aldersgruppe. Det er ikke fastslått om antallet frakturer og osteoporose gjenspeiler en beskyttende effekt av tamoksifen, en spesifikk effekt av anastrozol eller en kombinasjon av begge, ved behandling med anastrozol.

4.9. Overdosering

Anastrozol er blitt gitt til mannlige forsøkspersoner i enkeltdoser opp til 60 mg og til postmenopausale kvinner med avansert brystkreft i doser opp til 10 mg per dag. Disse dosene ble godt tolerert.

Ved overdosering gis symptomatisk behandling. Hos bevisste pasienter kan brekninger induseres. Da anastrozol i bare moderat grad er bundet til plasmaproteiner, kan dialyse være nyttig. Alminnelig understøttende behandling med overvåkning av pasienten og hyppig monitorering av vitaltegn anbefales.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1. Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe:

Ikke-steroid aromatasehemmer. ATC-kode:  L 02B G03

Anastrozol er en potent og sterkt selektiv, ikke-steroid aromatasehemmer. Hos postmenopausale kvinner produseres østradiol primært ved omdannelse av androstendion til østron, som deretter overføres til østradiol. Omdannelsen av androstendion til østron skjer under medvirkning av et aromatase-enzymkompleks i perifere vev. Reduksjon av nivået av sirkulerende østradiol hos kvinner med brystkreft har seg vist seg å ha en god effekt. Anastrozol i en døgndose på 1 mg har hos postmenopausale kvinner redusert østradiolkonsentrasjonene med mer enn 80%.

Anastrozol har ingen progestogen, androgen eller østrogen effekt.

Daglige doser på opptil 10 mg har ikke vist noen effekt på sekresjonen av kortisol eller aldosteron, målt både før og etter en standard ACTH provokasjonstest. Tilførsel av kortikosteroider er derfor ikke nødvendig.

I en stor fase III studie med 9366 postmenopausale kvinner med operabel brystkreft som ble behandlet i 5 år, ble det vist atbehandling med anastrozol er statistisk bedre enn tamoksifen når det gjelder sykdomsfri overlevelse. Sykdomsfri overlevelse i favør av anastrozol var enda større for populasjonen prospektivt definert som hormonreseptorpositiv.

Anastrozol var statistisk bedre enn tamoksifen når det gjelder tid til residiv. Forskjellen var større enn ved sykdomsfri overlevelse, både hos ”Intention to treat” populasjonen, og den hormonreseptorpositive populasjonen.

Anastrozol var statistisk bedre enn tamoksifen med hensyn på tilbakefall av spredning.

Insidensen av kontralateral brystkreft var statistisk lavere for anastrozol sammenlignet med tamoksifen.

Etter 5 års behandling ble det vist at anastrozol er minst like effektiv som tamoksifen når det gjelder totaloverlevelse. På grunn av lavt antall døde, er det nødvendig med ytterligere oppfølging for å bestemme langtidsoverlevelse sammenlignet med behandling med tamoksifen.

Med median oppfølging i 68 måneder, er ikke pasientene i ATAC studien tilstrekkelig fulgt opp etter 5 års behandling til å kunne gi en sammenligning av langtidseffekt av anastrozol og tamoksifen.

a: Sykdomsfri overlevelse inkl. alle tilfeller av tilbakefall og er definert som første hendelse av lokoregional residiv, kontralateral ny brystkreft, fjernmetastaser eller død (uansett årsak).

b: Fjernmetastasefri overlevelse er definert som første hendelse av fjernmetastaser eller død (uansett årsak).

c: Tid til residiv er definert som første hendelse av lokoregional residiv, kontralateral ny brystkreft, fjernmetastaser eller død på grunn av brystkreft.

d: Tid til fjernmetastaser er definert som første hendelse av fjernmetastaser eller død på grunn av brystkreft.

e: Antall (%) pasienter som har dødd.

Som ved enhver behandlingsvurdering er det nødvendig at kvinner med brystkreft vurderer nytte versus risiko i samråd med sin lege.

Kombinasjon av anastrozol og tamoksifen sammenlignet med tamoksifen alene viste ingen forskjell med hensyn til sikkerhet og effekt, uavhengig av hormonreseptorstatus.

Den eksakte mekanismen for dette er ukjent. Man tror ikke at det skyldes reduksjon i grad av østradiolsuppresjonen forårsaket av anastrozol.

I en fase III studie (ABCSG 8) med 2579 postmenopausale kvinner med hormonreseptorpositiv tidlig brystkreft som ble behandlet med tamoksifen adjuvant, ble det vist bedre sykdomsfri overlevelse ved bytte til anastrozol sammenlignet med fortsatt tamoksifenbehandling.

Tid til residiv, tid til lokalresidiv eller fjernmetastaser, og tid til fjernmetastaser bekreftet en statistisk fordel i favør av Arimidex, hvilket er i overensstemmelse med resultatene for sykdomsfri overlevelse.

Ytterligere to lignende studier (GABG/ARNO 95 og ITA), samt en kombinert analyse av ABCGS 8 og GABG/ARNO 95, støtter disse resultatene.

Sikkerhetsprofilen for Arimidex i disse tre studiene er i overensstemmelse med allerede kjente sikkerhetsdata hos postmenopausale kvinner med hormonreseptorpositiv tidlig brystkreft.

Anastrozol og bisfosfonatet risedronat (SABRE)

Benmineraltetthet (BMD): I en fase III/IV studie ble 234 postmenopausale kvinner med hormonreseptorpositiv tidlig brystkreft, som skulle behandles med anastrozol, delt inn i lav-, moderat- og høyrisikogrupper avhengig av deres eksisterende risiko for frakturer. Alle pasienter fikk vitamin D og kalsium. Pasienter i lavrisikogruppen fikk anastrozol alene, pasienter i den moderate gruppen fikk anastrozol og bisfosfonat eller anastrozol og placebo, og i høyrisikogruppen fikk pasientene anastrozol og bisfosfonat. Allerede etter 12 måneder viste hovedanalysen at pasientene med moderat til høy risiko for frakturer, som ble behandlet med anastrozol i kombinasjon med et bisfosfonat, fikk sin benhelse forbedret (vurdert ved hjelp av benmineraltetthets-målinger, samt bendannelses- og benresorpsjonsmarkører). Det var ingen endringer i BMD i lavrisikogruppen, der pasientene fikk anastrozol alene samt vitamin D og kalsium. Disse funnene ble støttet av den sekundære effektvariabelen ”Endring av BMD i hofte etter 12 måneder versus baseline”. Denne studien viste, at postmenopausale kvinner med tidlig brystkreft, som skal behandles med anastrozol, skal ha sin bentetthet vurdert og eventuelt behandlet i henhold til gjeldende retningslinjer.

Lipider: I SABRE-studien så man en nøytral effekt på plasmalipider, både hos pasienter behandlet med anastrozol alene, og hos pasienter behandlet med anastrozol og et bisfosfonat.

Bruk hos barn

Det er gjennomført tre kliniske studier hos barn (to hos pubertale gutter med gynekomasti og en hos jenter med McCune-Albright syndrom).

Gynekomastistudier: Studie 0006 var en randomisert, dobbelt-blind multisenterstudie, der 80 pubertale gutter mellom 11 og 18 år, og med gynekomasti av mer enn 12 måneders varighet, ble behandlet med anastrozol 1 mg/dag, eller placebo i opp til seks måneder. En reduksjon på ≥50 % av totalt brystvolum, målt ved hjelp av ultralyd, ble registrert hos 38,5 % (15/39) i anastrozolgruppen, og hos 31,4 % (11/35) i placebogruppen (odds ratio = 1,513, 95 % konfidensintervall 0,496 til 4,844, p = 0,4687). Studie 0001 var en åpen, multippel dose farmakokinetikkstudie på anastrozol 1 mg/dag hos 36 pubertale gutter med gynekomasti av mindre enn 12 måneders varighet. En reduksjon av totalt brystvolum på ≥50 % ble observert hos 55,6 % (20/36) av guttene.

McCune-Albright syndrom-studie: Studie 0046 var en internasjonal, åpen, multisenter eksploratorisk studie på anastrozol hos 28 jenter (alder 2 til ≤10 år) med McCune-Albright syndrom (MAS). Det ble ikke observert en statistisk signifikant endring i frekvens av dager med vaginal blødning under behandlingen. Blant pasientene som hadde vaginal blødning ved baseline, fikk 28 % en ≥50 % reduksjon av frekvens av dager med blødning, 40 % fikk et opphør av blødning i en 6-måneders periode, og 12 % fikk et opphør i en 12-måneders periode. Det var ingen klinisk signifikant endring av Tanner stadium, gjennomsnittlig ovarievolum eller gjennomsnittlig uterusvolum. Det ble ikke observert en statistisk signifikant endring i hastighet av økning av benalder under behandling versus ved baseline. Veksthastighet (i cm/år) ble signifikant redusert (p < 0,05) fra før behandlingsstart versus måned 0 til 12, samt fra før behandlingsstart versus måned 7 til 12.

Vurderingen av uønskede hendelser hos barn under 18 år avstedkom ingen bekymringer om sikkerhet eller toleranse ved bruk av anastrozol.

5.2. Farmakokinetiske egenskaper

Anastrozol har ikke blitt gitt intravenøst, og derfor finnes det ikke dokumentasjon på absolutt biotilgjengelighet, total clearance og distribusjonsvolum. Farmakokinetikken for anastrozol er ikke tids- eller doseavhengig, og er dessuten aldersuavhengig. Samtidig fødeinntak reduserer absorpsjonshastigheten, men ikke absorpsjonsgraden. Den relative biotilgjengeligheten av tabletter sammenlignet med en oral tilførsel av løsning er ca. 100% (77-112%). Den maksimale plasmakonsentrasjonen etter en enkeltdose er 19 ng/ml (16-25 ng/ml) og oppnås 1,3 timer (1-2 timer) etter inntaket. Etter 7 døgndoser oppnås 90-95% av steady state konsentrasjonen. Maksimal konsentrasjon ved steady state er ca. 3-4 ganger høyere enn etter en enkeltdose. Plasmaproteinbindingen er ca. 40%.

Anastrozol har en oral clearance på ca. 19 ml/min (11-28 ml/min). Oral clearance hos forsøkspersoner med stabil levercirrhose eller nedsatt nyrefunksjon var av samme størrelsesorden som hos friske forsøkspersoner. Halveringstiden i eliminasjonsfasen er 40-50 timer. Anastrozol gjennomgår en omfattende metabolisering og mindre enn 10% utskilles uforandret i urinen innen 72 timer. Metaboliseringen skjer ved N-dealkylering, hydroksylering og glukuronidering. Metabolittene utskilles først og fremst i urinen. Hovedmetabolitten i plasma og urin, triazol, har ingen aromatasehemmende effekt.

Hos gutter med pubertal gynekomasti ble anastrozol raskt absorbert , bredt distribuert og eliminert sakte med en halveringstid på ca 2 dager. Farmakokinetikkparametre hos gutter var tilsvarende de sett hos postmenopausale kvinner. Clearance var lavere hos jenter enn hos gutter, og eksponeringen høyere. Anastrozol ble bredt distribuert hos jenter og eliminert sakte, med en estimert halveringstid på ca 0,8 dager.

5.3. Prekliniske sikkerhetsdata

I akutte toksisitetsstudier i gnagere var median letal dose av anastrozol ved peroral administrasjon større enn 100 mg/kg/døgn, mens administrert intraperitonealt var den større enn 50 mg/kg/døgn. I en akutt toksisitetsstudie utført på hunder, var median letal dose ved peroral administrasjon større enn 45 mg/kg/døgn.

Langtidstoksisitetsstudier, 6 mnd i rotter og 12 mnd i hunder, viste anastrozolrelatert hepatocellulær hypertrofi med medfølgende forandring i leverenzymer og levervektøkning i begge arter. Vektøkning av nyrene forekom i hunder og glomerulonephropathy forekom i rotter ved høyeste dose. I begge arter forekom forstørrelse av ovariene og en rekke andre effekter relatert til substansens farmakologiske effekt.

Gentoksikologiske studier viser at anastrozol ikke virker gentoksisk.

Anastrozol gitt oralt til hunrotter forårsaket en høy insidens av infertilitet ved doser på 1 mg/kg/dag, og økt tap av pre-implantat ved 0,02 mg/kg/dag. Effektene var relatert til substansens farmakologiske egenskaper, og var reversible 5 uker etter avsluttet behandling.

I embryotoksisitet- og teratogenitetsstudier i rotter og kaniner forekom anastrozolrelatert økt postimplantasjonstap og økt mislykkede drektigheter i begge arter, og placentaforstørrelse i rotter. En behandlingsrelatert økning i innvendige abnormiteter, men ikke i utvendige misdannelser ble også observert.

I peri- postnatal studie i rotter førte behandling med anastrozol til en økning av kulltap og en reduksjon av overlevende unger i tidlig postnatal periode.

Det ble ikke observert uønskede effekter som kan tilskrives maternell behandling med anastrozol på adferd eller reproduksjonsevne hos første generasjons avkom.

En toårig karsinogenitetsstudie utført i rotter resulterte i en økning i forekomst av hepatiske neoplasmer og uterine stromale polypper hos hunner og thyreoidea adenomer hos hanner. Hendelsene ble kun observert i dose på 25 mg/kg/døgn, og denne dosen representerer 100 ganger større eksponering enn hva som forekommer ved humane terapeutiske doser. Dette anses derfor for ikke å være klinisk relevant ved behandling av pasienter med anastrozol.

En toårig karsinogenitetsstudie utført i mus resulterte i induksjon av benigne ovarietumorer og forandringer i forekomsten av lymforetikulære neoplasmer (færre histiocytiske sarkomer hos hunner og flere dødsfall grunnet lymfomer). Disse forandringene er ansett for å være muse-spesifikke effekter av aromatase hemming, og de er derfor ikke klinisk relevante ved behandling av pasienter med anastrozol.

6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1. Fortegnelse over hjelpestoffer

Laktosemonohydrat    

Povidon          

Natriumstivelseglykolat

Magnesiumstearat       

Hypromellose  

Makrogol 300 

Titandioksid (E171)

6.2. Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3. Holdbarhet

5 år.

6.4. Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares ved høyst 30°C.

6.5. Emballasje (type og innhold)

Kalenderpakning av aluminium/PVC-folie i kartonger à 28 og 98 tabletter.

6.6. Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

Ingen spesielle forholdsregler.

7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

AstraZeneca AS, Oslo.

8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

95-1388

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Første markedsføringstillatelse: 19.02.1997/11.08.2005

10. OPPDATERINGSDATO

27.03.2009