1. LEGEMIDLETS NAVN

Crestor 5 mg filmdrasjerte tabletter

Crestor 10 mg filmdrasjerte tabletter

Crestor 20 mg filmdrasjerte tabletter

Crestor 40 mg filmdrasjerte tabletter

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Crestor 5 mg: Hver tablett inneholder 5 mg rosuvastatin (som rosuvastatinkalsium). Hver tablett inneholder 94,88 mg laktosemonohydrat.

Crestor 10 mg: Hver tablett inneholder 10 mg rosuvastatin (som rosuvastatinkalsium). Hver tablett inneholder 91,3 mg laktosemonohydrat.

Crestor 20 mg: Hver tablett inneholder 20 mg rosuvastatin (som rosuvastatinkalsium). Hver tablett inneholder 182,6 mg laktosemonohydrat.

Crestor 40 mg: Hver tablett inneholder 40 mg rosuvastatin (som rosuvastatinkalsium). Hver tablett inneholder 168,32 mg laktosemonohydrat.

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3. LEGEMIDDELFORM

Filmdrasjert tablett.

Crestor 5 mg: Rund, gul tablett, gravert med 'ZD4522' og '5' på den ene siden, og blank på den andre siden.

Crestor 10 mg: Rund, rosa tablett, gravert med 'ZD4522' og '10' på den ene siden, og blank på den andre siden.

Crestor 20 mg: Rund, rosa tablett, gravert med 'ZD4522' og '20' på den ene siden, og blank på den andre siden.

Crestor 40 mg: Oval, rosa tablett, gravert med 'ZD4522' på den ene siden og '40' på den andre siden.

4. KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1. Indikasjoner

Behandling av hyperkolesterolemi

Voksne, ungdom og barn fra 10 år og oppover med primær hyperkolesterolemi (type IIa, inkludert heterozygot familiær hyperkolesterolemi) eller kombinert dyslipidemi (type IIb) som tillegg til diett når effekten av diett og annen ikke-medikamentell behandling (for eksempel trening, vektreduksjon) ikke er tilstrekkelig.

Homozygot familiær hyperkolesterolemi, som et tillegg til diett og annen lipidsenkende behandling (f.eks LDL-aferese) eller hvis slik behandling ikke er aktuell.

Profylakse mot kardiovaskulære hendelser

Profylakse mot alvorlige kardiovaskulære hendelser hos pasienter som antas å ha høy risiko for en første kardiovaskulær hendelse (se pkt. 5.1), som supplement til korreksjon av andre risikofaktorer.

4.2. Dosering og administrasjonsmåte

Før behandlingsstart skal pasienten settes på standard kolesterolsenkende diett, som skal fortsette under behandlingen. Gjeldende retningslinjer brukes for å individualisere dosering i henhold til behandlingsmål og pasientens respons.

Crestor kan gis når som helst på dagen, med eller uten mat.

Behandling av hyperkolesterolemi

Anbefalt startdose er 5 eller 10 mg oralt en gang daglig, både for pasienter som ikke tidligere har blitt behandlet med en HMG-CoA-reduktasehemmer, og for pasienter som overføres til Crestor fra en annen HMG-CoA-reduktasehemmer. Ved valg av startdose skal pasientens kolesterolnivå og fremtidig kardiovaskulær risiko tas med i vurderingen, i tillegg til mulig risiko for bivirkninger (se under). Hvis nødvendig, kan en dosejustering til neste doseringsnivå gjøres etter 4 uker (se pkt. 5.1). I lys av den økende rapporteringen av bivirkninger for 40 mg dosen sammenlignet med lavere doser (se pkt. 4.8), skal en endelig titrering til maksimaldose på 40 mg kun vurderes hos pasienter med alvorlig hyperkolesterolemi med høy risiko for hjertekarsykdom (spesielt de med familiær hyperkolesterolemi) som ikke når behandlingsmålet med 20 mg og som blir rutinemessig fulgt opp (se pkt. 4.4). Det anbefales at 40 mg dosering startes i samråd med spesialist.

Profylakse mot kardiovaskulære hendelser

I den kardiovaskulære hendelses-risikoreduksjonsstudien var den brukte dosen 20 mg daglig (se pkt. 5.1).

Barn

Behandling av barn er en spesialistoppgave.

Barn og ungdom fra 10 til 17 år (gutter Tanner Stage II og over, og jenter som er minst 1 år post-menarke).

Hos barn og ungdom med heterozygot familiær hyperkolesterolemi er vanlig startdose 5 mg daglig. Vanlig doseområde er 5-20 mg peroralt én gang daglig. Titrering skal utføres i samsvar med individuell respons og toleranse hos barn, som anbefalt av retningslinjene for behandling av barn (se pkt. 4.4). Barn og ungdom bør settes på standard kolesterolsenkende diett før behandlingen med rosuvastatin starter. Denne dietten bør fortsette under behandlingen med rosuvastatin. Sikkerhet og effekt ved bruk av doser over 20 mg er ikke studert hos denne pasientgruppen.

40 mg-tabletter er ikke egnet for bruk til barn.

Barn under 10 år

Erfaringen med bruk til barn under 10 år er begrenset til et lavt antall barn (mellom 8 og 10 år) med homozygot familiær hyperkolesterolemi. Crestor anbefales derfor ikke brukt til barn under 10 år.

Bruk til eldre

En startdose på 5 mg er anbefalt for pasienter >70 år (se pkt. 4.4). Ingen annen dosejustering er nødvendig på grunn av alder.

Dosering til pasienter med nedsatt nyrefunksjon

Dosejustering er ikke nødvendig hos pasienter med mild til moderat nedsatt nyrefunksjon. Anbefalt startdose er 5 mg hos pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon (kreatinin clearance <60 ml/min). 40 mg dosen er kontraindisert hos pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon. Crestor er kontraindisert til pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon i alle doser (se pkt. 4.3 og 5.2).

Dosering til pasienter med nedsatt leverfunksjon

Det er ikke sett økning i systemisk eksponering av rosuvastatin hos pasienter med Child-Pugh score på 7 eller under. Det er imidlertid sett økt systemisk eksponering hos pasienter med Child-Pugh score på 8 og 9 (se pkt. 5.2). En evaluering av nyrefunksjonen bør overveies hos disse pasientene (se pkt. 4.4). Det er ingen erfaring med pasienter med Child-Pugh score over 9. Crestor er kontraindisert til pasienter med aktiv leversykdom (se pkt. 4.3).

Etnisitet

Det er sett økt systemisk eksponering hos asiatere (se pkt. 4.4 og 5.2). Anbefalt startdose er 5 mg for pasienter med asiatisk opprinnelse. Doser på 40 mg er kontraindisert til asiatiske pasienter.

Dosering til pasienter med faktorer som predisponerer for myopati

Anbefalt startdose er 5 mg til pasienter med faktorer som predisponerer for myopati (se pkt. 4.4). 40 mg dosen er kontraindisert for enkelte av disse pasientene (se pkt. 4.3).

4.3. Kontraindikasjoner

Crestor er kontraindisert:

• til pasienter med overfølsomhet overfor rosuvastatin eller noen av hjelpestoffene.
• til pasienter med aktiv leversykdom inkludert uforklarlig, vedvarende stigninger i serumtransaminaser og enhver serumtransaminase stigning som overstiger 3 ganger øvre normalgrense.
• til pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatinin clearance <30 ml/min).
• til pasienter med myopati.
• til pasienter som får samtidig behandling med ciklosporin.
• under graviditet og amming, og til kvinner i fertil alder som ikke bruker prevensjon.

40 mg dosen er kontraindisert til pasienter med faktorer som predisponerer for myopati/rhabdomyolyse. Disse faktorene kan være:

• moderat nedsatt nyrefunksjon (kreatinin clearence <60 ml/min).
• hypotyreose.
• tidligere erkjent muskelsykdom hos pasienten eller arvelig muskelsykdom i familien.
• tidligere muskelpåvirkning ved bruk av annen HMG-CoA-reduktasehemmer eller fibrater.
• alkoholmisbruk.
• situasjoner der økt plasmanivå kan forekomme.
• asiatiske pasienter.
• samtidig anvendelse av fibrater.

(se pkt. 4.4, 4.5 og 5.2.)

4.4. Advarsler og forsiktighetsregler

Effekt på nyrefunksjonen

Hos pasienter behandlet med høye doser Crestor, spesielt 40 mg, ble det, ved dipstick testing,  observert proteinuri som hadde hovedsakelig tubulær opprinnelse. I de fleste tilfellene var dette forbigående eller periodisk. Proteinuri er ikke vist å være tegn på akutt eller progressiv nyresykdom (se pkt 4.8). Etter lansering har rapporteringshyppigheten for alvorlige nyrehendelser vært høyere for 40 mg dosen. En evaluering av nyrefunksjonen bør vurderes ved rutineoppfølging av pasienter som behandles med 40 mg.

Effekt på skjelettmuskulatur

Det er rapportert påvirkning av skjelettmuskulaturen, for eksempel myalgi, myopati og i sjeldne tilfeller rhabdomyolyse, hos pasienter som behandles med Crestor, uavhengig av dose, men spesielt med doser >20 mg. Svært sjeldne tilfeller av rhabdomyolyse er rapportert ved bruk av ezetimib i kombinasjon med HMG-CoA-reduktasehemmere. En farmakodynamisk interaksjon kan ikke utelukkes (se pkt. 4.5), og forsiktighet bør utvises ved samtidig behandling. Som for andre HMG-CoA-reduktasehemmere, er rapporteringshyppigheten for rhabdomyolyse etter lansering av Crestor, høyere for 40 mg dosen.

Kreatininkinasemåling

Kreatininkinase (CK) bør ikke måles etter anstrengende trening eller i nærvær av annen mulig årsak til CK-økning som kan villede tolkningen av resultatet. Hvis CK-nivåene er betydelig forhøyet i utgangspunktet (mer enn 5 ganger over øvre normalnivå), bør det tas en bekreftende test i løpet av 5-7 dager. Hvis den andre testen bekrefter en CK verdi på mer enn 5 ganger over øvre normalnivå, bør behandlingen ikke startes.

Før behandling

Crestor, som andre HMG-CoA-reduktasehemmere, bør forskrives med forsiktighet til pasienter med faktorer som predisponerer for myopati/rhabdomyolyse. Disse faktorene kan være:

• nedsatt nyrefunksjon
• hypotyreose
• tidligere erkjent muskelsykdom hos pasienten eller arvelig muskelsykdom i familien
• tidligere tilfeller av muskelpåvirkning med andre HMG-CoA-reduktasehemmere eller fibrater
• alkoholmisbruk
• alder > 70 år
• situasjoner hvor det kan forekomme økning i plasmanivåer (se pkt. 5.2)
• samtidig behandling med fibrater.

Hos slike pasienter bør risikoen ved behandling overveies i forhold til mulig nytte, og klinisk monitorering anbefales. Hvis CK-nivåene er betydelig forhøyet i utgangspunktet (mer enn 5 ganger over øvre normalnivå),
bør man ikke starte behandlingen.

Under behandling

Pasienter skal anmodes om å rapportere uforklarlige muskelsmerter, muskelsvakhet eller muskelkramper umiddelbart, spesielt hvis dette assosieres med uvelhet eller feber. CK-nivåer bør måles hos disse pasientene. Behandling bør opphøre hvis CK-nivåene er betydelig forhøyet (mer enn 5 ganger over øvre normalnivå) eller hvis muskelsymptomene er alvorlige og forårsaker daglig ubehag (også om CK-nivåene er ≤ 5 ganger over øvre normalnivå). Dersom symptomene går over og CK-nivåene går tilbake til det normale, kan det overveies å restarte behandling med Crestor eller en annen HMG-CoA-reduktasehemmer med laveste dose og nøye monitorering.

Rutinemonitorering av CK-nivåer hos asymptomatiske pasienter er ikke påkrevd.

Det var ingen evidens for økte skjelettmuskeleffekter hos det lave antallet pasienter i kliniske studier som fikk Crestor samtidig med annen terapi. Det er imidlertid sett en økning i myositt og myopati hos pasienter behandlet med andre HMG-CoA-reduktasehemmere sammen med fibrater inkl. gemfibrozil, ciklosporin, nikotinsyre, azolantimykotika, proteasehemmere og makrolidantibiotika. Gemfibrozil øker risikoen for myopati når det blir gitt samtidig med enkelte HMG-CoA-reduktasehemmere. Derfor anbefales ikke en kombinasjon av Crestor og gemfibrozil. Nytten av videre endring i lipidnivåene ved kombinert bruk av Crestor med fibrater eller niacin bør nøye veies mot potensiell risiko ved slike kombinasjoner. 40 mg dosen er kontraindisert ved samtidig bruk av fibrater (se pkt 4.5 og pkt 4.8).

Crestor bør ikke brukes av pasienter med akutt alvorlig tilstand som tyder på myopati eller som predisponerer for utvikling av nyresvikt sekundært til rhabdomyolyse (f eks sepsis, hypotensjon, større kirurgisk inngrep, traumer, alvorlig metabolsk-, endokrin- eller elektrolyttforstyrrelse, eller ukontrollerte kramper).

Levereffekt

Som andre HMG-CoA-reduktasehemmere, bør Crestor brukes med forsiktighet til pasienter som konsumerer store mengder alkohol og/eller har en historikk som inkluderer leversykdom. Det anbefales at leverfunksjonstester utføres før og 3 måneder etter behandlingsstart. Behandling med Crestor bør avsluttes eller dosen reduseres hvis serumtransaminase nivåene er større enn 3 ganger øvre normalgrense. Rapporteringshyppigheten for alvorlig leverpåvirkning (hovedsakelig i form av økning i levertransaminaser) ved bruk etter lansering er høyere for 40 mg.

Hos pasienter med sekundær hyperkolesterolemi forårsaket av hypotyroidisme eller nefrotisk syndrom, bør den underliggende sykdom behandles før behandling med Crestor starter.

Etnisitet

Farmakokinetiske studier viser en økning i eksponering hos asiatere sammenlignet med kaukasiere (se pkt 4.2 og pkt 5.2).

Proteasehemmere

Samtidig behandling med proteasehemmere anbefales ikke (se pkt. 4.5).

Laktoseintoleranse

Pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, en spesiell form for hereditær laktasemangel (Lapp lactase deficiency) eller glukose-galaktose malabsorbsjon bør ikke ta dette legemidlet.

Interstitiell lungesykdom

Det er blitt rapportert om enkelte tilfeller av interstitiell lungesykdom i forbindelse med enkelte statiner, spesielt ved behandling over lengre tid (se pkt. 4.8). Presentasjonssymptomer kan omfatte dyspné, uproduktiv hoste og forverret helse generelt (utmattelse, vekttap og feber). Hvis man har mistanke om at pasienten har utviklet interstitiell lungesykdom, skal statinbehandlingen seponeres

Diabetes Mellitus

Hos pasienter med fastende blodsukker (5,6 til 6,9 mmol/L) er behandling med rosuvastatin forbundet med økt risiko for diabetes mellitus (se pkt. 4.8).

Barn

Evalueringen av lineær vekst (høyde), vekt, BMI (kroppsmasseindeks) og sekundære kjennetegn på seksuell modning i henhold til Tanner-staging hos barn fra 10 til 17 år som tar rosuvastatin, er begrenset til en periode på ett år. Etter 52 uker med studiebehandling ble det ikke observert noen effekt på vekst, vekt, BMI eller seksuell modning (se pkt. 5.1). Det er begrenset erfaring fra kliniske studier av barn og ungdom, og de langsiktige virkningene av rosuvastatin (>1 år) på puberteten er ikke kjent.

I en kliniske studie på barn og ungdom som fikk rosuvastatin i 52 uker, ble det oftere observert forhøyet CK >10xULN og muskelsymptomer etter mosjon eller økt fysisk aktivitet sammenlignet med observasjoner fra kliniske studier av voksne (se pkt. 4.8).

4.5. Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Ciklosporin: Ved samtidig behandling med Crestor og ciklosporin, var AUC-verdiene for Crestor gjennomsnittlig 7 ganger høyere enn verdier observert hos friske frivillige (se pkt. 4.3).

Samtidig behandling påvirket ikke plasmakonsentrasjonene for ciklosporin.

Vitamin K-antagonister: Som med andre HMG-CoA-reduktasehemmere, kan start av behandling eller doseopptitrering med Crestor til pasienter som samtidig behandles med vitamin-K-antagonister

(f. eks warfarin eller andre kumarin antikoagulantia), resultere i en økning i International Normalised Ratio (INR). Seponering eller nedtitrering av Crestor kan resultere i en reduksjon i INR. I slike tilfeller bør passende monitorering av INR foretas.

Gemfibrozil og andre lipidsenkende produkter: Samtidig behandling med Crestor og gemfibrozil medførte en 2-ganger økning av C_max og AUC for rosuvastatin (se pkt. 4.4). På bakgrunn av data fra spesifikke interaksjonsstudier forventes det ingen relevante farmakokinetiske interaksjoner med fenofibrat, men det kan inntreffe en farmakodynamisk interaksjon. Gemfibrozil, fenofibrater, andre fibrater og lipidsenkende doser (> eller tilsvarende 1 g/dag) av niacin (nikotinsyre) øker risikoen for myopati, når det gis sammen med HMG-CoA-reduktasehemmere, sannsynligvis fordi de kan gi myopati når de gis alene. Dosen 40 mg er kontraindisert ved samtidig bruk av fibrater (se pkt 4.3 og 4.4). Disse pasientene skal også starte med 5 mg dosen.

Ezetimib: Samtidig bruk av Crestor og ezetimib ga ikke endringer i AUC eller C_max for noen av legemidlene. En farmakodynamisk interaksjon, i form av bivirkninger, mellom Crestor og ezetimid kan imidlertid ikke utelukkes (se pkt. 4.4).

Proteasehemmere: Selv om den spesifikke mekanismen for interaksjon er ukjent, kan samtidig bruk av proteasehemmere øke eksponeringen av rosuvastatin kraftig. I en farmakokinetikk studie ble samtidig administrering av 20 mg rosuvastatin og et kombinasjonspreparat med to proteasehemmere (400 mg lopinavir/ 100 mg ritonavir) til friske frivillige forsøkspersoner assosiert med en økning av rosuvastatin steady-state AUC_(0-24) til ca. det dobbelte, mens C_max ble ca 5 ganger større. Det kan derfor ikke anbefales å bruke rosuvastatin hos HIV pasienter som samtidig får proteasehemmere (se pkt 4.4).

Antacida: Samtidig inntak av Crestor og en syrenøytraliserende suspensjon inneholdende aluminium og magnesiumhydroksid ga en reduksjon i plasmakonsentrasjon av rosuvastatin på omtrent 50 %. Denne effekten ble mindre når antacida ble dosert 2 timer etter Crestor. Den kliniske betydningen av denne interaksjonen er ikke studert.

Erytromycin: Samtidig bruk av Crestor og erytromycin resulterte i en 20 % reduksjon i AUC (0-t) og 30 % reduksjon i C_max for rosuvastatin. Denne interaksjonen kan være forårsaket av økning i tarmmotilitet forårsaket av erytromycin.

Orale prevensjonsmidler/hormonerstatningsbehandling: Samtidig bruk av Crestor og et oralt prevensjonsmiddel resulterte i en økning i etinylestradiol og norgestrel AUC på henholdsvis 26 % og 34 %. Det bør tas hensyn til de økte plasmanivåene ved valg av dose av prevensjonsmiddel. Det er ingen farmakokinetikkdata tilgjengelig fra pasienter med samtidig behandling med Crestor og hormonerstatningsbehandling, og derfor kan en lignende effekt ikke utelukkes. Kombinasjonen er imidlertid brukt i stor grad av kvinner i kliniske studier, og ble godt tolerert.

Andre legemidler: Basert på data fra spesifikke interaksjonsstudier er klinisk relevante interaksjoner med digoksin ikke forventet.

Cytokrom P450 enzymer: Resultater fra in vitro og in vivo studier viser at Crestor verken hemmer eller induserer cytokrom P450 isoenzymer. I tillegg er rosuvastatin et svakt substrat for disse isoenzymene. Det er ikke observert klinisk relevante interaksjoner mellom rosuvastatin og flukonazol (en hemmer av CYP2C9 og CYP3A4) eller ketokonazol (en hemmer av CYP2A6 og CYP3A4). Samtidig bruk av itrakonazol (en hemmer av CYP3A4) og Crestor ga en 28 % økning i AUC for rosuvastatin. Denne lille økningen anses ikke klinisk relevant. Derfor ventes ingen interaksjoner som følge av cytokrom P450 metabolisme.

4.6. Graviditet og amming

Crestor er kontraindisert ved graviditet og amming.

Fertile kvinner skal bruke passende prevensjon. Da kolesterol og andre produkter av kolesterolbiosyntesen er vesentlig for utviklingen av fosteret, er den potensielle risikoen ved hemming av HMG-CoA-reduktase større enn fordelene av behandling under graviditet. Dyrestudier gir begrenset bevis for reproduksjonstoksisitet (se pkt. 5.3). Ved graviditet skal behandling med Crestor opphøre umiddelbart. Rosuvastatin skilles ut i morsmelk hos rotter.

Det foreligger ikke data for utskillelse i morsmelk hos mennesker (se pkt. 4.3).

4.7. Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Det er ikke utført studier for å fastslå om Crestor påvirker evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner. Men basert på dets farmakodynamiske egenskaper, er det ikke sannsynlig at Crestor påvirker denne evnen. Pasienter som kjører bil eller bruker maskiner bør ta med i betraktningen at svimmelhet kan oppstå under behandlingen.

4.8. Bivirkninger

Bivirkninger ved bruk av Crestor er vanligvis milde og forbigående. I kontrollerte kliniske studier var det mindre enn 4 % av pasientene som ble behandlet med Crestor som avbrøt studiene pga bivirkninger.

Bivirkningsfrekvensen er rangert slik: Vanlige (>1/100, <1/10); Mindre vanlige (>1/1000, <1/100); Sjeldne (>1/10.000, <1/1.000); Svært sjeldne (<1/10.000). Ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data).

Forstyrrelser i immunsystemet

Sjeldne: Overfølsomhetsreaksjoner inkludert angioødem.

Endokrine lidelser

Vanlige: Diabetes mellitus¹

Nevrologiske sykdommer

Vanlige: Hodepine, svimmelhet.

Gastrointestinale sykdommer

Vanlige: Forstoppelse, kvalme, magesmerter.

Sjeldne: Pankreatitt.

Hud- og underhudssykdommer

Mindre vanlige: Pruritus, utslett, urtikaria.

Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett

Vanlige: Myalgi.

Sjeldne: Myopati (inkludert myositt) og rhabdomyolyse.

Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet

Vanlige: Asteni.

¹ Observert i JUPITER-studien (rapportert samlet frekvens 2,8 % med rosuvastatin og 2,3 % med placebo), for det meste hos pasienter med fastende blodsukker 5,6 til 6,9 mmol/L.

Som for andre HMG-CoA-reduktasehemmere synes forekomsten av bivirkninger å være doseavhengig.

Effekt på nyrefunksjonen: Hos pasienter behandlet med Crestor, ble det, ved dipstick testing, observert proteinuri som hadde hovedsakelig tubulær opprinnelse. Skift i urinprotein fra ”ingen” eller ”spor” til ”++” eller mer ble sett i <1 % av pasientene behandlet med 10 og 20 mg, og hos ca 3 % av pasientene behandlet med 40 mg. En mindre økning i skift fra ”ingen” eller ”spor” til ”+” ble observert med 20 mg dosen. I de fleste tilfellene minsket eller forsvant proteinuri spontant ved fortsatt behandling. Gjennomgang av kliniske studier og klinisk erfaring etter lansering, har til nå ikke påvist sammenheng mellom proteinuri og akutt eller progressiv nyresykdom.

Hematuri har blitt observert hos pasienter som behandles med Crestor, men data fra kliniske studier viser at forekomsten er lav.

Effekt på skjelettmuskulatur: Det er rapportert påvirkning av skjelettmuskulaturen, for eksempel myalgi, myopati (inkludert myositt) og i sjeldne tilfeller rhabdomyolyse med eller uten akutt nyresvikt, hos individer som behandles med Crestor, uavhengig av dose, men spesielt med doser >20 mg.

En doserelatert økning i CK-nivåer er observert hos pasienter som tar rosuvastatin; majoriteten av tilfellene var milde, asymptomatiske og forbigående. Hvis CK-nivåene er forhøyet (mer enn 5 ganger over øvre normalnivå), bør behandlingen avbrytes (se pkt 4.4).

Levereffekter: Som for andre HMG-CoA-reduktasehemmere, er det sett en doserelatert stigning i transaminaser hos et lite antall pasienter som behandles med rosuvastatin; de fleste tilfeller var milde, asymptomatiske og forbigående.

Erfaring etter lansering: Som tillegg til ovennevnte, har følgende bivirkninger vært rapportert for Crestor i forbindelse med klinisk bruk etter lansering:

Nevrologiske sykdommer: Svært sjeldne: polyneuropati, hukommelsestap

Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum: Ikke kjent: hoste, dyspné

Gastrointestinale sykdommer:Ikke kjent: Diaré

Sykdommer i lever og galleveier: Svært sjeldne: Gulsott, hepatitt.Sjeldne: Forhøyede levertransaminaser.

Hud- og underhudssykdommer: Ikke kjent: Stevens-Johnson syndrom.

Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett: Svært sjeldne: Artralgi.

Sykdommer i nyrer og urinveier: Svært sjeldne: Hematuri.

Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet: Ikke kjent: ødem

Følgende bivirkninger har vært rapportert i forbindelse med enkelte statiner:

Depresjon

Søvnforstyrrelser, inkludert søvnløshet og mareritt

Seksuell dysfunksjon

Det er blitt rapportert uvanlige tilfeller av interstitiell lungesykdom, spesielt ved behandling over lengre tid (se pkt. 4,4).

Rapporteringsfrekvensen for rhabdomyolyse, alvorlig nyrepåvirkning og alvorlig leverpåvirkning (hovedsaklig i form av økning i levertransaminaser) er høyere ved bruk av 40 mg dosen.

Barn: Forhøyet kreatinkinase >10xULN og muskelsymptomer etter mosjon eller økt fysisk aktivitet ble observert hyppigere i en 52-ukers studie av barn og ungdom sammenlignet med voksne (se pkt. 4.4). I andre tilfeller var sikkerhetsprofilen til rosuvastatin lik hos barn og ungdom sammenlignet med voksne.

4.9. Overdosering

Ingen spesifikk behandling ved overdosering. Ved overdose behandles pasienten symptomatisk, og nødvendige forhåndsregler tas. Leverfunksjon og CK-nivå bør overvåkes. Det er lite sannsynlig at hemodialyse vil ha noen effekt.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1. Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: HMG-CoA-reduktasehemmer.

ATC-kode: C10A A07

Virkningsmekanisme:

Rosuvastatin er en selektiv og kompetitiv hemmer av HMG-CoA-reduktase som er det hastighetsbestemmende enzym som omdanner 3-hydroksy-3-metylglutarylkoenzym A til mevalonat, en forløper til kolesterol. Crestor virker hovedsakelig i lever, som er målorganet for kolesterolsenkning.

Rosuvastatin øker antallet hepatiske LDL-reseptorer på celleoverflaten, og forlenger derved opptak og katabolisme av LDL samt hemmer den hepatiske syntesen av VLDL. Derved reduseres det totale antallet VLDL- og LDL-partikler.

Farmakodynamiske effekter:

Crestor reduserer forhøyet LDL-kolesterol, totalkolesterol og triglycerider og øker HDL-kolesterol. Crestor senker også ApoB, nonHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG og øker ApoA-I (se tabell 1). Crestor senker også ratio for LDL-C/HDL-C, total C/HDL-C og nonHDL-C/HDL-C og ApoB/AboA-I.

Tabell 1: Doserespons hos pasienter med primær hyperkolesterolemi (type IIa og IIb) (justert gjennomsnittlig endring fra baseline i prosent)

Terapeutisk effekt oppnås innen 1 uke fra behandlingsstart og 90 % av maksimal respons oppnås innen to uker. Maksimal respons oppnås vanligvis innen 4 uker og opprettholdes deretter.

Klinisk effekt

Crestor er effektiv hos voksne pasienter med hyperkolesterolemi, med og uten hypertriglyceridemi, uavhengig av etnisitet, kjønn eller alder og også i spesielle grupper som f eks diabetikere, eller pasienter med familiær hyperkolesterolemi.

I sammenstilte fase 3 data er Crestor vist å være effektiv i behandling av de fleste pasienter med type IIa og IIb hyperkolesterolemi (gjennomsnittlig baseline LDL-kolesterol ca 4,8 mmol/l) i forhold til behandlingsmål fastsatt av European Atherosclerosis Society (EAS;1998). Ca 80 % av pasienter behandlet med 10 mg nådde behandlingsmålet for LDL-kolesterol nivå (EAS;<3 mmol/l).

I en stor studie på pasienter med heterozygot familiær hyperkolesterolemi, fikk 435 pasienter Crestor fra 20 til 80 mg (forsert titrering). Alle dosene viste en positiv effekt på lipidparametre og oppnåelse av fastsatte behandlingsmål. Etter titrering til en daglig dose på 40 mg (12 ukers behandling), var LDL-kolesterol redusert med 53 %. 33 % av pasientene nådde behandlingsmål for LDL-kolesterol nivåer (EAS;<3 mmol/l).

I en åpen, forsert titreringsstudie, ble effekten av behandling med Crestor 20-40 mg evaluert hos 42 pasienter med homozygot familiær hyperkolesterolemi, og gjennomsnittlig LDL-kolesterol reduksjon for hele gruppen var 22 %.

I kliniske studier med et begrenset antall pasienter er det vist at Crestor i tillegg har en effekt på senkning av triglycerider når det brukes i kombinasjon med fenofibrater og øker HDL-kolesterolnivået når det brukes i kombinasjon med niacin (se pkt. 4.4).

I en multisenter, dobbeltblind, placebokontrollert klinisk studie (METEOR), ble det randomisert 984 pasienter mellom 45 og 70 år med lav risiko for koronar hjertesykdom (definert som Framingham risiko <10 % over 10 år), med gjennomsnittlig LDL-kolesterol på 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), men med subklinisk arteriosklerose (påvist med Carotid Intima Media Thickness (CIMT)) til 40 mg rosuvastatin en gang daglig eller placebo i 2 år. Rosuvastatin utsatte signifikant graden av progresjon av maksimal CIMT for de 12 stedene i halspulsåren med –0,0145 mm/år [95 % konfidensintervall -0,0196, -0,0093; p<0,0001] sammenlignet med placebo. Endringen fra baseline var -0,0014 mm/år (-0,12 %/år (ikke signifikant)) for rosuvastatin sammenlignet med progresjon på +0,0131 mm/år (1,12 %/år (p<0,0001)) for placebo. Ingen direkte sammenheng mellom reduksjon av CIMT og reduksjon av risiko for kardiovaskulære hendelser er til nå blitt påvist. Populasjonen som ble studert i METEOR hadde lav risiko for koronar hjertesykdom, og representerer ikke målgruppen for Crestor 40 mg. 40 mg dosen bør kun forskrives til pasienter med alvorlig hyperkolesterolemi og høy kardiovaskulær risiko (se pkt 4.2).

I JUPITER- studien (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) ble effekten av rosuvastatin på forekomst av alvorlige aterosklerotiske kardiovaskulære hendelser vurdert hos 17 802 menn (≥50 år) og kvinner (≥60 år).

Studiedeltakerne ble randomisert til placebo (n=8901) eller rosuvastatin 20 mg én gang daglig (n=8901)og ble fulgt i 2 år i gjennomsnitt.

Konsentrasjonen av LDL-kolesterol ble redusert med 45 % (p<0,001) i gruppen som fikk rosuvastatin, sammenlignet med gruppen som fikk placebo.

I en post-hoc-analyse av en pasientundergruppe med høy risiko med en Framingham risikoskår på >20 % ved baseline (1558 pasienter) var det en signifikant reduksjon i det kombinerte endepunktet for kardiovaskulær død, slag og hjerteinfarkt (p=0,028) ved rosuvastatinbehandling sammenlignet med placebo. Den absolutte risikoreduksjonen i hendelsesraten per 1000 pasientår var 8,8. Total mortalitet var uendret i denne høyrisikogruppen (p=0,193). I en post-hoc-analyse av en pasientundergruppe med høy risiko (9302 pasienter) med en SCORE-risiko på ≥ 5 % ved baseline (ekstrapolert for å inkludere pasienter over 65 års)  var det en signifikant reduksjon i det kombinerte endepunktet for kardiovaskulær død, slag og hjerteinfarkt (p = 0,0003) ved rosuvastatinbehandling sammenlignet med placebo. Den absolutte risikoreduksjonen i hendelsesraten var 5.1 per 1000 pasientår. Total mortalitet var uendret i denne høyrisikogruppen (p=0,076).

I JUPITER-studien var det 6,6 % av pasientene som fikk rosuvastatin, og 6,2 % av pasientene som fikk placebo, som sluttet å ta studiemedikamentet på grunn av en bivirkning. De vanligste bivirkningene som førte til avbrutt behandling, var: myalgi (0,3 % rosuvastatin, 0,2 % placebo), magesmerter (0,03 % rosuvastatin, 0,02 % placebo) og utslett (0,02 % rosuvastatin, 0,03 % placebo). De vanligste bivirkningene med en frekvens som var høyere enn eller lik placebo, var urinveisinfeksjon (8,7 % rosuvastatin, 8,6 % placebo), nasofaryngitt (7,6 % rosuvastatin, 7,2 % placebo), ryggsmerter (7,6 % rosuvastatin, 6,9 % placebo) og myalgi (7,6 % rosuvastatin, 6,6 % placebo).

Barn

I en dobbelblind, randomisert, multisenters, placebokontrollert 12-ukers studie (n=176, 97 menn og 79 kvinner) etterfulgt av en 40-ukers (n=173, 96 menn og 77 kvinner) åpen fase med dosetitrering av rosuvastatin, fikk pasienter fra 10-17 år (Tanner stage II-V, jenter minst 1 år post-menarke) med heterozygot familiær hyperkolesterolemi rosuvastatin 5, 10 eller 20 mg eller placebo daglig i 12 uker, og deretter fikk alle rosuvastatin daglig i 40 uker. Ved studieoppstart var ca. 30 % av pasientene fra 10-13 år og ca. 17 %, 18 %, 40 % og 25 % var henholdsvis på Tanner stage II, III, IV og V.

LDL-C ble redusert med 38,3 %, 44,6 % og 50,0 % med henholdsvis rosuvastatin 5, 10, og 20 mg, sammenlignet med 0,7 % for placebo.

På slutten av 40-ukersperioden med åpen titrering til mål, dosering inntil maksimalt 20 mg én gang daglig, hadde 70 av 173 pasienter (40,5 %) oppnådd målet om et LDL-C på mindre enn 2,8 mmol/l.

Etter 52 uker med studiebehandling ble det ikke observert noen effekt på vekst, vekt, BMI eller seksuell modning (se pkt. 4,4). Det er begrenset erfaring fra kliniske studier av barn og ungdom, og de langsiktige virkningene av rosuvastatin (>1 år) på puberteten er ikke kjent. Denne studien (n=176) var ikke egnet til sammenligning av sjeldne bivirkninger.

5.2. Farmakokinetiske egenskaper

Absorpsjon: Maksimal plasmakonsentrasjon oppnås ca 5 timer etter oral administrering. Absolutt biotilgjengelighet er ca 20 %.

Distribusjon: Rosuvastatin tas hovedsakelig opp i lever, som er primært virkested for kolesterolsyntese og LDL-C clearance. Distribusjonsvolum er ca 134 liter. Ca 90 % av rosuvastatin bindes til plasmaproteiner, hovedsakelig albumin.

Metabolisme: Rosuvastatin metaboliseres i begrenset grad (ca 10%). In vitro metabolismestudier med humane hepatocytter indikerer at rosuvastatin har liten grad av cytokrom P450-basert metabolisme. CYP2C9 var isoenzymet som hovedsakelig var involvert, med 2C19, 3A4 og 2D6 involvert i mindre grad. Identifiserte hovedmetabolitter er N-desmetylmetabolitt og laktonmetabolitter. N-desmetylmetabolitten er ca 50 % mindre aktiv enn rosuvastatin, mens laktonformen anses å være klinisk inaktiv. Rosuvastatin står for mer enn 90 % av den sirkulerende HMG-CoA-reduktasehemmer aktiviteten.

Utskillelse: Ca 90 % av rosuvastatindosen skilles uforandret ut i feces (bestående av absorbert og ikke-absorbert virkestoff), og resten skilles ut i urinen. Ca 5 % skilles ut uforandret i urin. Plasmaeliminasjonshalveringstiden er ca 19 timer. Eliminasjonshalveringstiden øker ikke med høyere doser. Geometrisk gjennomsnittlig plasmaclearance er ca 50 liter/time (variasjonskoeffisient 21,7 %). Som for andre HMG-CoA-reduktasehemmere, er membrantransportproteinet OATP-C involvert ved opptak av rosuvastatin i lever. Dette transportproteinet er viktig i den hepatiske eliminasjonen av rosuvastatin.

Linearitet: Systemisk eksponering av rosuvastatin øker doseproporsjonalt. Det er ingen endring i farmakokinetiske parametere etter gjentatte daglige doser.

Spesielle grupper:

Alder og kjønn: Det er ikke sett noen klinisk relevante effekter på farmakokinetikken for rosuvastatin med hensyn på alder og kjønn, hos voksne. Farmakokinetikken til rosuvastatin hos barn og ungdom med heterozygot familiær hyperkolesterolemi var lik den hos voksne frivillige (se "Barn" nedenfor).

Etnisitet: Farmakokinetikk studier viser ca fordobling av median AUC og C_max hos asiater (japanere, kinesere, filippinere, vietnamesere og koreanere) sammenlignet med kaukasiere. Asiat-indiere viser en ca 1,3 ganger økning av gjennomsnittlig AUC og C_max. En populasjonsfarmakokinetikk analyse viste ingen klinisk relevante forskjeller i farmakokinetikken mellom kaukasiere og svarte grupper.

Nedsatt nyrefunksjon: I en studie med pasienter med varierende grad av nedsatt nyrefunksjon, hadde mild til moderat nedsatt nyrefunksjon så man ingen påvirkning på plasmakonsentrasjonen av rosuvastatin eller N-desmetyl-metabolitten. Pasienter med sterkt nedsatt nyrefunksjon (kreatinin clearence <30 ml/min) hadde imidlertid en 3-doblet økning i plasmakonsentrasjon og en 9-dobbel økning i N-desmetylmetabolitt-konsentrasjonen sammenlignet med friske frivillige. Steady-state plasmakonsentrasjon for rosuvastatin hos pasienter som gjennomgår hemodialyse var ca 50 % større sammenlignet med friske frivillige.

Nedsatt leverfunksjon: I en studie med pasienter med varierende grad av nedsatt leverfunksjon, ble det ikke sett økt eksponering av rosuvastatin hos pasienter med Child-Pugh score på 7 eller lavere. Det ble imidlertid vist minst doblet eksponering hos to pasienter med Child-Pugh score på 8 og 9 sammenlignet med pasienter med lavere Child-Pugh score. Det finnes ikke data for pasienter med Child-Pugh score over 9.

Barn: De farmakokinetiske parameterne hos barn med heterozygot familiær hyperkolesterolemi fra 10 til 17 år er ikke fullstendig karakterisert. En liten farmakokinetisk studie av rosuvastatin på 18 barn (gitt som tabletter) viste at eksponering hos barn ser ut til å være sammenlignbar med hos voksne. Resultatene indikerer også at det ikke forventes noe stort avvik fra doseproporsjonaliteten.

5.3. Prekliniske sikkerhetsdata

Prekliniske data viser ingen spesiell risiko for mennesker basert på konvensjonelle farmakologiske sikkerhetsstudier, gjentatt dosetoksisitet, gentoksisitet og karsinogenisitets potensiale. Spesifikke tester for effekter på hERG har ikke blitt evaluert. Bivirkninger ikke observert i kliniske studier, men sett hos dyr utsatt for doser tilsvarende kliniske doser er som følger: I toksisitetstudier med gjentatte doser ble histopatologiske forandringer i leveren trolig grunnet den farmakologiske effekten av rosuvastatin observert hos mus, rotter og i mindre grad med virkning i galleblæren hos hunder, men ikke hos aper. I tillegg ble testikulær toksisitet observert hos aper og hunder ved høyere doser. Reproduksjonstoksisitet ble sett hos rotter i form av redusert kullstørrelse, vekt og overlevelse for avkommet ved maternelt toksiske doser ved systemisk eksponering mange ganger høyere enn terapeutisk dose.

6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1. Fortegnelse over hjelpestoffer

Tablettkjerne:

Laktosemonohydrat

Mikrokrystallinsk cellulose

Kalsiumfosfat

Krysspovidon

Magnesiumstearat

Drasjérlag:

Laktosemonohydrat

Hypromellose

Triacetin

Titandioksid (E171)

Jernoksid gul, (E172) (Crestor 5 mg)

Jernoksid, rød (E172) (Crestor 10 mg, 20 mg og 40 mg)

6.2. Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3. Holdbarhet

3 år

6.4. Oppbevaringsbetingelser

Blisterpakning: Oppbevares ved høyst 30 ºC. Oppbevares i originalpakningen.

HDPE-boks: Oppbevares ved høyst 30 ºC. Boksen skal holdes godt lukket.

6.5. Emballasje (type og innhold)

Blisterpakninger av aluminiumlaminat/aluminiumfolie inneholdende 7, 14, 15, 20, 28, 30, 42, 50, 56, 60, 84, 90, 98 og 100 tabletter.

HDPE-bokser inneholdende 30 og 100 tabletter

Alle pakningsstørrelser markedsføres ikke i alle land.

6.6. Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

Ingen spesielle forholdsregler.

7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

AstraZeneca AS, Oslo.

8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

Crestor 5 mg:    08-6072

Crestor 10 mg:  08-6073

Crestor 20 mg:  08-6074

Crestor 40 mg:  08-6075

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

14.09.2009

10. OPPDATERINGSDATO

30.04.2010