1. LEGEMIDLETS NAVN

Plendil Depottabletter

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Virkestoff:

Hver tablett inneholder: Felodipin 2,5 mg, resp. 5 mg og 10 mg.

3. LEGEMIDDELFORM

Depottabletter.

4. KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1. Indikasjoner

Hypertensjon. Angina pectoris, fortrinnsvis som tilskudd til betablokkerbehandling.

4.2. Dosering og administrasjonsmåte

Hypertensjon: Individuell dosering. Initialt anbefales 5 mg pr. døgn. Vedlikeholdsdose 5-10 mg pr. døgn. Ved behov kan dosen økes ytterligere eller et annet antihypertensiva kan legges til. For visse pasienter (f.eks. eldre eller pasienter med nedsatt leverfunksjon) vil 2,5 mg pr. døgn kunne være tilstrekkelig.

Angina pectoris: Individuell dosering.  Behandlingen bør innledes med 5 mg pr. døgn, som ved behov økes til 10 mg pr. døgn.  NB! Dosen skal tas 1 gang i døgnet, om morgenen og sammen med ½ glass vann. Depottablettene må ikke knuses, deles eller tygges. Depottablettene kan tas uten mat eller etter et lett måltid med lite fett og karbohydrater.

4.3. Kontraindikasjoner

Graviditet. Overfølsomhet for felodipin, eller noen av innholdsstoffene.

4.4. Advarsler og forsiktighetsregler

Hypotensjon og takykardi med påfølgende myokardischemi kan i sjeldne tilfeller oppstå hos disponerte individer. Takykardi kan motvirkes ved kombinasjon med betablokker. Til pasienter med nedsatt leverfunksjon anbefales lave doser. Forsiktighet bør utvises ved aortastenose, ved hjertesvikt etter akutt hjerteinfarkt, ved ubehandlet hjertesvikt, ved hypotensjon og ved ustabil angina.

4.5. Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Samtidig behandling med enzyminhibitorer som cimetidin, erythromycin, itrakonazol, ketokonazol og flavonoider i grapefruktjuice øker plasmakonsentrasjonen av felodipin. Samtidig behandling med CYP450 34A enzyminduserende midler som f.eks. fenytoin, karbamazepin, rifampicin, barbiturater kan gi redusert plasmakonsentrasjon av felodipin.

Felodipin kan øke konsentrasjonen av tacrolimus. Når det brukes sammen, må serumkonsentrasjonen av tacrolimus følges, og det kan være nødvendig å justere dosen.

4.6. Graviditet og amming

Se pkt 4.3 Kontraindikasjoner. Farmakodynamiske effekter assosiert med maternell hypotensjon kan medføre hypoksi hos fosteret. Hos rotte er det observert forlenget varighet av drektighet, vanskelig forløsningsarbeid, økt antall dødfødte fostre og postnatal dødelighet. Hos kanin er det funnet økt antall misdannelser (tær, poter). (Se pkt. 5.3 Preklinikk). Preparatet skal ikke brukes ved graviditet.

Felodipin passerer over i morsmelk, men det er lite sannsynlig at barn som ammes kan få skadelige effekter.

4.7. Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Legemidlet antas normalt ikke å påvirke evnen til å kjøre bil eller betjene maskiner. Pasienter bør informeres om at Plendil kan gi svimmelhet og tretthet, særlig i starten av behandlingen, som gjør at reaksjonsevnen kan nedsettes.

4.8. Bivirkninger

Doseavhengige og vanligvis forbigående. De fleste av bivirkningene kan tilskrives felodipins vasodilaterende egenskaper.

Mild gingival hyperplasi er beskrevet hos pasienter med uttalt gingivitt/periodonitt.  Med god munnhygiene kan dette unngås.

4.9. Overdosering

Symptom:Uttalt hypotensjon som kan gi bradykardi.

Behandling:Symptomatisk behandling. Aktivt kull, ventrikkeldømming hvis nødvendig. Pasienten plasseres liggende med benene løftet.  Om nødvendig igangsettes væskesubstitusjon ved infusjon av f.eks. glukose, natriumklorid eller dekstran. Ved bradykardi gis atropin 0,5-1 mg i.v. Ved behov kan det gis tilleggsbehandling med sympatomimetika  med effekt hovedsakelig på alfa-1-reseptorene

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1. Farmakodynamiske egenskaper

ATC-nr.: C08C A02

Farmakoterapeutisk gruppe:Karselektiv kalsiumantagonist med blodtrykksenkende effekt. Felodipin er inkorporert i en polymerforbindelse. I kontakt med væske danner polymeren en gel og felodipin utløses kontinuerlig. Derved oppnås en jevn plasmakonsentrasjon som også etter 24 timer ligger innenfor terapeutisk konsentrasjonsområde.

Virkningsmekanisme: Antihypertensiv effekt:Reduserer det arterielle blodtrykket ved å minske den perifere karmotstand, spesielt i de arterielle resistenskarene. Redusert karmotstand oppnås ved selektiv påvirkning av glatte muskelceller i arterioler hvor både den elektriske og kontraktile aktivitet hemmes. Gir ikke ortostatisk hypotensjon.  Den antihypertensive effekten er direkte relatert til plasmakonsentrasjonen av felodipin. Felodipin reduserer både systolisk og diastolisk blodtrykk og kan brukes ved høyt systolisk blodtrykk. Effekten kan påvises allerede 2 timer etter inntak av første dose og påvirkes ikke av samtidig bruk av NSAIDS. Effektvarighet: Ca. 24 timer. Effekt mot angina pectoris:Øker gjennomblødningen i koronarkarene og derved også oksygentilførselen til hjertet. Arbeidsbelastningen på hjertet reduseres ved nedsatt perifer arteriell karmotstand (redusert afterload) som igjen innebærer nedsatt oksygenbehov i myokardet. I tillegg motvirker felodipin spasmer i koronarkarene. Felodipin øker belastningskapasiteten og reduserer frekvensen av anginaanfall hos pasienter med stabil anstrengelsesutløsende angina pectoris. I behandling av pasienter med vasospastisk angina har felodipin en symptomatisk effekt, såvel som en antiischemisk effekt.  Pga. karselektiviteten unngår man i terapeutiske doser  negativ inotrop effekt på hjertet og elektrofysiologisk effekt av klinisk betydning. Har natriuretisk og diuretisk, men ikke kaliuretisk effekt. Pga. nedsatt tubulær reabsorpsjon av natrium og vann, unngås salt- og væskeretensjon.  Reduserer renal karmotstand.

I HOT (Hypertension Optimal Treatment)-studien studerte man effekten på endepunkter som akutt hjerteinfarkt, slag og kardiovaskulær død i forhold til diastolisk blodtrykksmål <90 mmHg, <85 mmHg og <80 mmHg og oppnådd blodtrykk, med felodipin som baseline terapi. Totalt 18.790 hypertensive pasienter (DBP 100-115 mmHg), i alderen 50-80 år ble fulgt i en periode på gjennomsnittlig 3,8 år (range 3,3-4,9).

Felodipin var utgangspreparatet for den antihypertensive behandling. Ved slutten av studien tok fortsatt 78% dette preparatet og vanligvis med tillegg av ACE-hemmer (41%) eller en adrenerg betablokker (28%). Hos vel 20% ble også diuretika brukt.

Studien viste fordeler ved å senke SBP og DBP ned til 139 resp. 83 mmHg. 5-10 større kardiovaskulære hendelser kan forhindres pr. 1000 behandlede pasienter i løpet av 1 år. Det meste av denne gevinst oppnås ved å senke SBP til omtrent 140 mmHg og DBP til omtrent 90 mmHg. Bare en mindre gevinst kan oppnås ved å redusere trykket lenger ned. Minst risiko for kardiovaskulær død ble oppnådd ved å senke SDB til 138,8 mmHg og DBP til 86,5 mmHg.

Beskyttelsen som intens antihypertensiv behandling gir hos diabetikere er enda mer fremtredende.

I følge den svenske STOP-2 studien (Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2), omhandlende 6614 pasienter i alderen 70-84 år, har dihydropyridinkalsiumantagonister (felodipin og isradipin) vist de samme forebyggende effektene på kardiovaskulær mortalitet og morbiditet som andre vanlig antihypertensiva - ACE-hemmere, betablokkere og diuretika.

5.2. Farmakokinetiske egenskaper

Absorpsjon:Absorberes fullstendig fra mage-tarm-kanalen. Den biologiske tilgjengelighet er ca. 15% og uavhengig av dose innenfor terapeutisk område. Samtidig inntak av mat påvirker ikke absorpsjonen.

Distribusjon:Distribusjonsvolumet ved steady-state er 10 l/kg. Proteinbindingsgraden er over 99%, binding hovedsaklig til albumin, men ikke til samme bindingssteder som fenytoin, warfarin, tolbutamid eller indometacin. Maksimal plasmakonsentrasjon oppnås etter 3-5 timer. Innenfor det terapeutiske området 2,5-10 mg er plasmakonsentrasjonen direkte proporsjonal med dosen. Steady-state oppnås etter 5 døgn.

Biotransformasjon:Metaboliseres i lever. Metabolittene er uten vasodilaterende effekt.

Eliminasjon:Halveringstiden er ca. 24 timer i betafasen. Ca. 70% utskilles som metabolitter i urin, ca. 10% i feces. Mindre enn 0,5% utskilles uforandret i urin. Clearance er i gjennomsnitt 1200 ml/min.

Pasientfaktorer:Ingen risiko for akkumulering ved langtidsbehandling. Eldre og pasienter med nedsatt leverfunksjon har gjennomsnittlig høyere plasmakonsentrasjoner av felodipin enn yngre pasienter. Kinetikken er ikke endret hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon, inkludert dem der behandles med haemodialysis.

5.3. Prekliniske sikkerhetsdata

Akutt toksisitet

Etter oral administrering var middels letal dose (LD₅₀) 250 mg/kg hos mus og 2300 mg/kg hos rotter.

Kronisk toksisitet

Studier er utført på hunder og rotter. Hos begge dyrearter så man en doserelatert utvidelse av zona glomerulosa i binyrene, noe man kan forklare ut i fra den diuretiske effekt av felodipin. Kvinnelige rotter med en dose på 48 mg/kg hadde en dilatert og fortykket colon.

Hos hunder så man gingivahyperplasi 6 måneder etter at dyrene hadde mottatt en dose på 1 mg/kg og 2 mg/kg to ganger daglig. Ved administrering av mindre dose, 0,3 mg/kg to ganger daglig, ble det ikke observert gingivahyperplasi etter 12 måneder.

Reproduksjonstoksisitet

I en studie på fertilitet og generell reproduksjonstoksisitet hos rotter behandlet med felodopine, ble en forlengelse av parturitio observert, med påfølgende vanskelig fødsel/økt føtal dødelighet og tidlig postnatal død i gruppen med middels og høy dosering. Effektene av felodipin i høye doser relateres til den inhibitoriske effekt på kontraktiliteten til uterus. Ingen forstyrrelse i fertilitet hos rotter ble observert ved doser innenfor det terapeutiske området.

Reproduksjonsstudier på kaniner viste en doserelatert reversibel forstørrelse av mammakjertlene til moren og doserelatert digital anomali hos fostrene. Anomalitetene i føtus ble indusert ved administrering av felodipine tidlig i den føtale utviklingen (før dag 15 av graviditeten).

Mutagenitet     

Testing av mutagenitet ved bruk av 4 ulike tester har ikke vist at felodipin har mutagene egenskaper.

Karsinogenitet

Studier er utført på mus og rotter. Hos rotten ble interstitielle celle tumorer observert. Denne artsspesifikke effekt forklares ut fra den endokrine aktivitet av felodopine hos rotter.

6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1. Fortegnelse over hjelpestoffer

Hydroksypropylcellulose, hypromellose, vannfri laktose, mikrokrystallinsk cellulose, polyoksyl 40 hydrogenert lakserolje, propylgallat, natriumaluminiumsilikat, natriumstearylfumarat, carnaubavoks, jernoksider (E 172), makrogol 6000, titandioksid (E 171) og renset vann.

6.1.a Egenskaper ved formuleringen

2,5 mg: Gul, rund, merket A/FL, 8,5 mm.

5 mg: Rosa, rund, merket A/Fm, 9mm.

10 mg: Rødbrun, rund, merket A/FE, 9mm.

6.2. Uforlikeligheter

Ikke aktuelt.

6.3. Holdbarhet

2,5 mg              2 år

5 mg og 10 mg  3 år

6.4. Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares ikke over 30°C.

6.5. Emballasje (type og innhold)

Blisterpakning

6.6. Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

Ikke aktuelt.

7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

AstraZeneca AS, Oslo

8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

Mtnr. 2,5 mg: 7833

Mtnr. 5 mg: 7571

Mtnr. 10 mg: 7572

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Første gang:              2,5 mg:             17.02.93

                                   5 mg og 10 mg: 23.10.90

Siste fornyelse:           2,5 mg:             17.02.93

                                   5 mg og 10 mg: 23.10.95

10. OPPDATERINGSDATO

16.08.2006