1. LEGEMIDLETS NAVN

ATACAND PLUS MITE^®

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Virkestoff:

1 tablett inneholder 8 mg kandesartancileksetil og 12,5 mg hydroklortiazid.

3. LEGEMIDDELFORM

Tabletter, udrasjert.

Reseptstatus: Reseptpliktig i klasse C.

4. KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1. Indikasjoner

Hypertensjon når monoterapi med angiotensin-II-reseptorantagonist ikke har gitt tilstrekkelig effekt.

4.2. Dosering og administrasjonsmåte

Anbefalt dosering er 1 tablett 1 gang daglig. Titrering av de individuelle monokomponentene anbefales før bytte til Atacand Plus mite. Direkte overgang fra monoterapi til Atacand Plus mite kan overveies hvis det er klinisk hensiktsmessig. Mesteparten av den blodtrykkssenkende effekten oppnås vanligvis innen 4 uker etter påbegynt behandling. Atacand Plus mite kan tas med eller uten mat.

Eldre:

Ingen spesiell doseringsanbefaling.

Nedsatt nyrefunksjon:

Loop-diuretika foretrekkes fremfor tiazider hos denne pasientgruppen.

Det er ikke nødvendig med dosejustering hos pasienter med kreatinin clearance > 30 ml/min. Atacand Plus mite skal ikke brukes av pasienter med sterkt nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance <30 ml/min/1,73² BSA).

Nedsatt leverfunksjon

Det er ikke nødvendig med dosejustering hos pasienter med mildt til moderat nedsatt leverfunksjon. Det er kun begrenset erfaring med bruk av kandesartancileksetil til pasienter med sterkt nedsatt leverfunksjon og/eller cholestase. Atacand Plus mite skal ikke brukes av pasienter med sterkt nedsatt leverfunksjon og/eller kolestase.

Barn:

Effekt og sikkerhet i forbindelse med behandling av barn er ikke fastslått.

4.3. Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for noen av innholdsstoffene inkl. tiazider og lignende sulfonamidderivater. Graviditet og amming (se 4.6 Graviditet og Amming). Sterkt nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance <30 ml/min/1,73 m² BSA). Sterkt nedsatt leverfunksjon og/eller kolestase. Refraktær hypokalemi og hyperkalsemi. Urinsyregikt.

4.4. Advarsler og forsiktighetsregler

Nyrearteriestenose

Andre legemidler som påvirker renin-angiotensin-aldosteronsystemet, dvs. ACE-hemmere, kan øke serumurea og serumkreatinin hos pasienter med bilateral nyrearteriestenose eller nyrearteriestenose hos pasienter med en gjenværende nyre. Dette forekommer også med angiotensin-II-reseptorantagonister.

Minsket blodvolum

Hos pasienter med redusert blodvolum og/eller natriummangel kan symptomatisk hypotensjon inntreffe ved behandling med legemidler med innvirkning på renin-angiotensin-aldosteronsystemet. Dette skal derfor korrigeres før man starter behandling med Atacand Plus mite.

Nedsatt nyrefunksjon

Hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon anbefales regelmessig oppfølging av kalium-, kreatinin- og urinsyrenivåer.

Nyretransplantasjon

Det er ingen erfaring med behandling med Atacand Plus mite til pasienter som nylig har gjennomgått nyretransplantasjon.

Nedsatt leverfunksjon

Tiazider skal brukes med forsiktighet hos pasienter med nedsatt leverfunksjon, da mindre forandringer i væske- og eletrolyttbalansen kan utløse leverkoma. Det er kun begrenset erfaring med bruk av kandesartancileksetil til pasienter med sterkt nedsatt leverfunksjon eller cholestase. Det foreligger ingen klinisk erfaring med bruk av Atacand Plus mite hos pasienter med nedsatt leverfunksjon.

Aorta- og mitralstenose (obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati)

Forsiktighet skal utvises ved behandling av pasienter med hemodynamisk relevant aorta- eller mitralstenose eller obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati.

Elektrolyttforstyrrelser

Regelmessig kontroll av serumelektrolytter anbefales, særlig initialt. Hydroklortiazid kan forstyrre væske- og eletrolyttbalansen. (hyperkalsemi, hypokalemi, hyponatremi, hypomagnesemi og hypokloremisk alkalose).

Serumkalium

Ihht tidligere erfaring med andre legemidler som påvirker renin-angiotensin-aldosteronsystemet, kan samtidig behandling med kaliumsparende diuretika, kaliumtilskudd eller salterstatningsmidler som inneholder kalium føre til økt innhold av serumkalium.

Hydroklortiazid øker doseavhengig utskillelse av kalium i urin, noe som kan føre til hypokalemi. Denne effekten av hydroklortiazid synes å forekomme i mindre omfang i kombinasjon med kandesartancileksetil. Risiko for hypokalemi kan øke ved samtidig behandling med steroider eller adrenokortikotropt hormon (ACTH).

Metabolsk og endokrin virkning

Behandling med tiaziddiuretika kan forverre glukosetoleransen. Dosejustering av antidiabetika, inklusive insulin, kan være nødvendig. Tiaziddiuretika øker serumkonsentrasjonen av urinsyre og kan utløse gikt hos predisponerte pasienter.

Generelt

Når kartonus og nyrefunksjon hovedsakelig avhenger av renin-angiotensin-aldosteronsystemets aktivitet (f.eks. pasienter med alvorlig hjertesvikt eller underliggende nyresykdom inklusive nyrearteriestenose), har behandling med legemidler som påvirker dette systemet blitt assosiert med akutt hypotensjon, azotemi, oliguri eller, i sjeldne tilfeller, akutt nyresvikt. Som med andre blodtrykkssenkende midler kan altfor kraftig blodtrykksfall hos pasienter med iskemisk hjertesykdom eller aterosklerotisk cerebrovaskulær sykdom føre til hjerteinfarkt eller slag. Forverring eller aktivering av systemisk lupus erytematosus (SLE) er rapportert ved bruk av tiazider.

Det foreligger ingen data vedrørende bruk av kandesartancileksetil/hydroklortiazid hos pasienter med nyresykdom/nefropati, redusert venstre ventrikkelfunksjon/hjertesvikt og etter hjerteinfarkt.

4.5. Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Kandesartancileksetil

Ingen interaksjoner av klinisk betydning er identifisert. Substanser som er undersøkt i kliniske farmakokinetikkstudier er bl.a. hydroklortiazid, warfarin, digoxin, perorale prevensjonsmidler (etinylestradiol/levonorgestrel), glibenklamid og nifedipin.

Den antihypertensive effekten av Atacand Plus mite kan øke ved samtidig bruk av andre antihypertensiva.

Basert på erfaring ved bruk av andre midler som påvirker renin-angiotensin-aldosteron-systemet,kan samtidig bruk av kaliumsparende diuretia, kaliumtilskudd eller salterstatningsmidler som inneholder kalium, føre til økt innhold av serumkalium.

Samtidig tilførsel av litium og ACE-hemmere er rapportert å gi reversibel økning av serumkonsentrasjon og toksisitet av litium. Dette kan også forekomme med angiotensinII-reseptorantagonister, og ved samtidig bruk anbefales derfor nøye overvåking av serumlitiumnivåene.

Biotilgjengeligheten av candesartan påvirkes ikke av mat.

Hydroklortiazid

Tiaziddiuretika interagerer med digitalisglykosider, NSAIDs, kolestipol, kolestyramin, litium og sotalol.

Diuretikaindusert hypokalemi predisponerer for den potensielt kardiotoksiske effekten av digitalisglykosider. Den antihypertensive effekten av hydroklortiazid minsker ved samtidig bruk av NSAID-preparater. Absorpsjonen av hydroklortiazid minsker ved samtidig bruk av kolestipol eller kolestyramin. Tiaziddiuretika reduserer litiums renale clearance og øker derved plasmakonsentrasjonen av litium. Diuretikaindusert hypokalemi kan øke risikoen for sotalolutløst arytmi.

Risikoen for hypokalemi kan øke ved samtidig behandling med steroider eller adrenokortikotropt hormon (ACTH).

Postural hypotensjon kan bli forsterket ved samtidig inntak av alkohol, barbiturater eller anestetika.

Behandling med tiaziddiuretika kan hemme glukosetoleransen. Dosejustering av antidiabetika, inklusive insulin kan være nødvendig.

Hydroklortiazid kan føre til redusert arteriell adrenalinrespons, men ikke nok til å utelukke en pressoreffekt.

Det finnes ingen klinisk signifikant interaksjon mellom hydroklortiazid og mat.

4.6. Graviditet og amming

Graviditet

Ingen erfaring med Atacand Plus mite hos gravide kvinner. I dyrestudier har kandesartancileksetil vist å gi nyreskader på foster og nyfødte. Mekanismen er trolig farmakologisk betinget gjennom virkning på renin-angiotensin-aldosteronsystemet.

Hos mennesker begynner renal perfusjon i andre trimester av graviditeten. Renal perfusjon er avhengig av utviklingen av renin-angiotensin-aldosteronsystemet, og risikoen for fosteret øker derfor hvis Atacand Plus mite brukes under andre og tredje trimester av graviditeten.

Hydroklortiazid kan redusere både plasmavolum og uteroplacental blodflyt samt forårsake trombocytopeni hos nyfødte. Atacand Plus mite skal derfor ikke gis under graviditet. Hvis pasienten blir gravid under pågående behandling med Atacand Plus mite, skal behandlingen avbrytes (Se 4.3 Kontraindikasjoner).

Amming

Det er ikke kjent om candesartan passerer over i morsmelk. Candesartan passerer dog over i melken hos lakterende rotter. Hydroklortiazid passerer over i morsmelk. På grunn av risiko for bivirkninger på barnet skal moren ikke amme barnet, dersom behandling med Atacand Plus mite anses nødvendig. (Se 4.3 Kontraindikasjoner).

4.7. Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Legemidlet antas normalt ikke å påvirke evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner, men pasienten bør informeres om at tilfeldig svimmelhet eller tretthet kan forekomme ved blodtrykksbehandling, og at pasienten bør ta hensyn til dette ved bilkjøring eller bruk av maskiner.

4.8. Bivirkninger

I kontrollerte kliniske studier var bivirkningene milde og forbigående og sammenlignbare med placebo. Det kunne ikke påvises sammenheng med alder eller kjønn for den totale frekvensen av bivirkninger. Andelen av pasienter som avsluttet behandlingen på grunn av bivirkninger, var lik for kandesartancileksetil/hydroklortiazid (3,3%) og placebo (3,0%).

Bivirkninger (uansett forbindelse med Atacand Plus mite) som er rapportet med en kumulativ 8 ukers insidens ≥ 1% i de dobbeltblinde placebokontrollerte studiene presenteres i nedenstående tabell:

Vanlige (>1/100):

Laboratorieverdier

Generelt hadde Atacand Plus mite ingen påvirkning av klinisk betydning på laboratorieverdiene. Økning av urinsyre i serum, blodsukker samt serum-ALAT (GPT) rapporteres noe oftere for Atacand Plus mite (frekvens 1,3%, 1,2% resp. 1,0%) enn for placebo (0,3%, 0%, resp. 0%).

Bivirkninger for enkeltkomponentene i preparatet

Angioødem og utslett er i svært sjeldne tilfeller rapportert hos pasienter som behandles med candesartan cilexetil.Andre hendelser rapportert for candesartan cilexetil hvor en sannsynlig sammenheng med legemidlet ikke kunne påvises, inkluderer svært sjeldene tilfeller av leukopeni, neutropeni og agranulocytose. Svært skjeldne tilfeller av økning i leverenzymer, unormal leverfunksjon eller hepatitt er rapportert.

4.9. Overdosering

Symptomer

Med henvisning til de farmakologiske egenskapene er det sannsynlig at en overdose av kandesartancileksetil kan gi symptomatisk hypotensjon og svimmelhet.

Enkeltrapporter beskriver restituering uten komplikasjoner etter overdoser opptil 672 mg kandesartancileksetil.

Hovedeffekten av en overdose hydroklortiazid er akutt tap av væske og elektrolytter. Symptomer som svimmelhet, hypotensjon, tørst, takykardi, ventrikulære arytmier, sedasjon/bevissthetsforstyrrelser samt muskelkramper kan også forekomme.

Behandling

Det finnes ikke tilgjengelig spesifikk informasjon om behandling av overdosering med Atacand Plus mite. Følgende tiltak kan imidlertid foreslås ved en eventuell overdosering. Ved behov skal brekninger fremkalles eller ventrikkelskylling overveies. Dersom symptomatisk hypotensjon skulle opptre, skal symptomatisk behandling og  overvåking av livsviktige funksjoner innledes. Pasienten skal ligge med hodet lavt. Hvis dette ikke er tilstrekkelig, skal plasmavolumet økes ved infusjon av isoton natriumkloridoppløsning. Serumelektrolytter og syrebalansen skal kontrolleres og behandles ved behov. Dersom dette ikke er tilstrekkelig kan man også behandle med sympatomimetika.

Candesartan kan ikke elimineres med hemodialyse. Det er ikke kjent i hvilken grad hydroklortiazid elimineres med hemodialyse.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1. Farmakodynamiske egenskaper

ATC-nr.: C09D A

Angiotensin II er det viktigste vasoaktive hormonet i renin-angiotensin-aldosteronsystemet og spiller en viktig rolle i patofysiologien for hypertensjon og andre kardiovaskulære sykdommer. Det har også en viktig rolle i patogenesen for hypertrofi og skader på målorganene. De viktigste farmakologiske effektene av angiotensin II (vasokonstriksjon, aldosteronstimulering, regulering av salt og vannhomeostase og stimulering av celletilveksten) medieres via type 1 (AT₁) reseptoren.

Kandesartancileksetil er en prodrug som raskt omdannes til det virksomme stoffet candesartan ved esterhydrolyse under absorpsjonen fra mage-tarm kanalen. Candesartan er en angiotensin-II-reseptorantagonist og bindes selektivt til AT₁-reseptorer. Bindingen er sterk og dissosiasjonen fra reseptoren skjer langsomt. Candesartan har ingen agonistaktivitet.

Candesartan påvirker ikke ACE eller andre enzymsystem som vanligvis assosieres med bruk av ACE-hemmere. I kontrollerte kliniske studier der kandesartancileksetil ble sammenlignet med ACE-hemmere, forekom hoste i lavere frekvens hos pasienter som fikk kandesartancileksetil. Candesartan binder ikke til og blokkerer ikke andre hormonreseptorer eller ionekanaler av betydning for hjerte-karfunksjonen. Hemmingen av angiotensin II (AT₁) reseptorene medfører doserelatert økning av plasmanivåene av renin, angiotensin I og II og en reduksjon av plasmakonsentrasjonen av aldosteron.

Hydroklortiazid hemmer den aktive reabsorpsjonen av natrium, hovedsakelig i distale nyretubuli, og fremmer utskillelse av natrium, klorid og vann. Den renale utskillelsen av kalium og magnesium øker doseavhengig. Reabsorpsjon av kalsium øker. Hydroklortiazid reduserer plasmavolumet og den ekstracellulære væsken og reduserer derved hjerteminuttvolum og blodtrykk. Ved langtidsbehandling reduseres den perifere motstanden, noe som bidrar til senking av blodtrykket.

Candesartan og hydroklortiazid har additive antihypertensive effekter. Hos hypertensive pasienter gir Atacand Plus mite en effektiv og langtidsvirkende reduksjon av blodtrykket, mens hjertefrekvensen ikke påvirkes. Ingen tegn på alvorlig hypotensjon er sett etter den initielle dosen, heller ikke reboundeffekt etter avsluttet behandling. Den antihypertensive effekten inntrer vanligvis innen 2 timer etter en engangsdose av Atacand Plus mite. Ved kontinuerlig behandling oppnås vanligvis mesteparten av blodtrykksreduksjonen innen 4 uker, og effekten opprettholdes ved langtidsbehandling. Atacand Plus mite gitt en gang daglig gir effektiv og jevn blodtrykkssenking over 24 timer, og forskjellen mellom høyeste og laveste effekt i doseintervallet er liten.

Pasientens alder og kjønn har ingen innvirkning på effekten av Atacand Plus mite.

Det foreligger ingen data vedrørende effekten av kandesartancileksetil eller kandesartancileksetil/hydroklortiazid på sykelighet og død hos hypertensive pasienter.

Store kliniske studier har vist at langtidsbehandling med hydroklortiazid reduserer risikoen for kardiovaskulær sykelighet og død.

5.2. Farmakokinetiske egenskaper

Absorpsjon og distribusjon

Kandesartancileksetil

Etter oral administrering omdannes kandesartancileksetil til aktivt candesartan. Den absolutte biotilgjengeligheten for candesartan er ca. 40% etter en oral oppløsning av kandesartancileksetil. Den relative biotilgjengeligheten for en tablett som inneholder kandesartancileksetil sammenlignet med tilsvarende oral oppløsning er ca. 34% med meget liten variabilitet. Gjennomsnittlig maks. serumkonsentrasjon (C_max) oppnås 3-4 timer etter tablettinntak. Serumkonsentrasjonen av candesartan øker lineært med økende dose innenfor det terapeutiske doseintervallet. Det er ikke påvist kjønnsrelaterte forskjeller i farmakokinetikken for candesartan. Arealet under serumkonsentrasjonskurven (AUC) for candesartan påvirkes ikke signifikant av mat.

Proteinbinding: mer enn 99%. Tilsynelatende distribusjonsvolum: 0,1 l/kg.

Hydroklortiazid

Hydroklortiazid absorberes raskt fra mage-tarm kanalen. Absolutt biotilgjengelighet er ca. 70%. Samtidig inntak av mat øker absorpsjonen med ca. 15%. Biotilgjengeligheten kan være lavere hos pasienter med hjertesvikt og uttalt ødem. Proteinbinding: ca. 60%. Tilsynelatende distribusjonsvolum er ca. 0,8 l/kg.

Metabolisme og eliminasjon

Kandesartancileksetil

Candesartan elimineres hovedsakelig uforandret via urin og galle og i mindre grad via metabolisering i lever. Tilgjengelige interaksjonsstudier indikere ingen effekt på CYP2C9 og CYP3A4. Basert på in vitro data, vil det ikke være fare for interaksjoner in vivo med legemidler som har metabolisme avhengig av cytokrom P450 isoenzymer CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 eller CYP3A4. Terminal halveringstid er ca. 9 timer. Det skjer ingen akkumulering etter gjentatt dosering.

Total plasmaclearance er ca. 0,37 ml/min/kg med renal clearance omkring 0,19 ml/min/kg. Renal utskillelse av candesartan skjer ved både glomulær filtrasjon og tubulær sekresjon. Etter tilførsel av en oral dose radioaktivt merket kandesartancileksetil ble ca. 26% av dosen gjenfunnet i urin som candesartan og 7% som en inaktiv metabolitt, mens ca. 56% av dosen ble gjenfunnet i feces som candesartan og 10% som inaktiv metabolitt.

Hydroklortiazid

Hydroklortiazid metaboliseres ikke og utskilles nesten utelukkende uforandret via glomulær filtrasjon og aktiv tubulær sekresjon. Terminal halveringstid er ca. 8 timer. Ca 70% av en oral dose utskilles via urin innen 48 timer.

Pasientfaktorer

Kandesartancileksetil

Hos eldre (over 65 år) øker C_max og AUC av candesartan med 50% resp. 80% sammenlignet med yngre. Påvirkning på blodtrykk og bivirkningsfrekvens etter gitt dose Atacand Plus mite er dog likeartet hos yngre og eldre pasienter (se 4.2 Dosering)

Hos pasienter med lett til moderat nedsatt nyrefunksjon økte C_max og AUC for candesartan ved gjentatt dosering med 50% resp. 70%, mens den terminale halveringstiden var uforandret sammenlignet med pasienter med normal nyrefunksjon. Tilsvarende forandring hos pasienter med sterkt nedsatt nyrefunksjon var 50% resp. 110%. Den terminale halveringstiden for candesartan ble omtrent fordoblet hos pasienter med sterkt nedsatt nyrefunksjon. Hemodialysebehandlede pasienter hadde likeartet farmakokinetikk som pasienter med sterkt nedsatt nyrefunksjon.

Hos pasienter med lett til moderat nedsatt leverfunksjon er det vist ca 20% økning av AUC for candesartan. I pasienter med moderat til alvorlig nedsatt leverfunksjon var økningen av AUC for candesartan ca. 80 %.

Hydroklortiazid

Den terminale halveringstiden for hydroklortiazid er forlenget hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon.

5.3. Prekliniske sikkerhetsdata

Det er ikke gjort kvalitative nye toksiske funn med kombinasjonen sammenlignet med enkeltkomponentene. I prekliniske sikkerhetsstudier har candesartan hatt effekt på nyrene og røde celleparametre ved høye doser i mus, rotte, hund og ape. Candesartan ga en reduksjon av parametre for røde blodceller (erytrocytter, hemoglobin, hematokrit). Effekten på nyrene (som regenerasjon, dilatasjon og basofili i tubuli; økt serumurea og serumkreatinin) ble indusert av candesartan. Denne kan være sekundær til den hypotensive effekten som fører til endringer i renal perfusjon. Tillegg av hydroklortiazid potensierer candesartans nefrotoksisitet. Videre induserte candesartan hyperplasi/hypertrofi i juxtaglomerulære celler. Disse endringene anses å være forårsaket av candesartans farmakologiske virkningsmekanisme og ha liten klinisk betydning.

Det er observert sene fosterskadelige effekter med candesartan. tillegg av hydroklortiazid hadde ingen vesentlig effekt på resultatene fra fosterutviklingsstudier i rotte, mus eller kanin. (se pkt. 4.6 Graviditet og Amming)

Candesartan og hydroklortiazid viser begge gentoksisk aktivitet ved meget høye konsentrasjoner/doser. Data fra in vitro og in vivo gentoksisitettesting indikerer at det er usannsynlig at candesartan og hydroklortiazid har noen mutagen eller clastogen aktivitet ved klinisk bruk. Karsinogenisitet er ikke påvist ved noen av substansene.

6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1. Fortegnelse over hjelpestoffer

Karmellosekalsium, hydroksipropylcellulose, laktose monohydrat, magnesiumstearat, maisstivelse og makrogol.

6.2. Uforlikeligheter

Ikke relevant

6.3. Holdbarhet

24 måneder

6.4. Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares ved romtemperatur, men ikke over 30ºC

6.5. Emballasje (type og innhold)

Tablettene er hvite, ovale, bikonvekse med delestrek på begge sider og preget

Blisterpakning (PVC/PVDC og aluminiumsfolie)

Pakninger a 28, 98 (kalenderpakning) og 98x1 (endose)

Plastboks (HDPE) med skrukort av polypropylen og garantiring, som viser om boksen er åpnet.

Pakninger a 100 tabletter

6.6. Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

Ikke relevant

7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

AstraZeneca AS, Oslo.

8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

98-2451

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

1. gang:            18.10.99

10. OPPDATERINGSDATO

20.01.2002