1. LEGEMIDLETS NAVN

Seroquel Depot 50 mg depottabletter

Seroquel Depot 150 mg depottabletter

Seroquel Depot 200 mg depottabletter

Seroquel Depot 300 mg depottabletter

Seroquel Depot 400 mg depottabletter

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Seroquel Depot 50 mg inneholder 50 mg quetiapin (som quetiapinfumarat)

Hjelpestoff: 119 mg laktose (anhydrat) pr tablett

Seroquel Depot 150 mg inneholder 150 mg quetiapin (som quetiapinfumarat)

Hjelpestoff: 71 mg laktose (anhydrat) pr tablett

Seroquel Depot 200 mg inneholder 200 mg quetiapin (som quetiapinfumarat)

Hjelpestoff: 50 mg laktose (anhydrat) pr tablett

Seroquel Depot 300 mg inneholder 300 mg quetiapin (som quetiapinfumarat)

Hjelpestoff: 47 mg laktose (anhydrat) pr tablett

Seroquel Depot 400 mg inneholder 400 mg quetiapin (som quetiapinfumarat)

Hjelpestoff: 15 mg laktose (anhydrat) pr tablett

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3. LEGEMIDDELFORM

Depottabletter

Seroquel Depot 50 mg tabletter er ferskenfargede og inngravert med ”XR 50” på én side

Seroquel Depot 150 mg tabletter er hvite og inngravert med ”XR 150” på én side

Seroquel Depot 200 mg tabletter er gule og inngravert med ”XR 200” på én side

Seroquel Depot 300 mg tabletter er lysegule og inngravert med ”XR 300” på én side

Seroquel Depot 400 mg tabletter er hvite og inngravert med ”XR 400” på én side

4. KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1. Indikasjoner

Seroquel Depot er indisert for behandling av schizofreni.

Seroquel Depot forebygger tilbakefall effektivt hos schizofrene pasienter, som er stabilisert på behandling med Seroquel Depot.

Seroquel Depot er indisert for behandling av bipolar lidelse:

• Til behandling av moderate til alvorlige maniske episoder ved bipolar lidelse
• Til behandling av depressive episoder ved bipolar lidelse
• Til forebygging av tilbakefall hos pasienter med maniske eller depressive episoder som har respondert på behandling med quetiapin.

4.2. Dosering og administrasjonsmåte

Seroquel Depot bør administreres 1 gang daglig, utenom måltid. Tablettene skal svelges hele og ikke deles, tygges eller knuses.

Voksne:

Til behandling av schizofreni, og moderate til alvorlige maniske episoder ved bipolar lidelse

Seroquel Depot bør tas minst én time før måltid. Døgndosen ved behandlingsstart er 300 mg dag 1 og 600 mg dag 2. Anbefalt døgndose er 600 mg. Dersom klinisk berettiget kan imidlertid dosen økes til 800 mg daglig. Dosen bør justeres innen det effektive doseringsintervallet fra 400 mg til 800 mg daglig, avhengig av pasientens kliniske respons og toleranse. Det er ikke nødvendig med dosejustering av Seroquel Depot i vedlikeholdsbehandlingen av schizofreni.

Til behandling av depressive episoder ved bipolar lidelse

Seroquel Depot bør tas ved sengetid. Total døgndose for de første fire dagene er 50 mg (Dag 1), 100 mg (Dag 2), 200 mg (Dag 3) og 300 mg (Dag 4). Anbefalt daglig dose er 300 mg.  

Kliniske studier har ikke vist noen ytterligere fordel i gruppen som fikk 600 mg sammenlignet med gruppen som fikk 300 mg (se pkt. 5.1.).

Enkelte pasienter kan ha nytte av at dosen økes til 600 mg. Doser som er høyere enn 300 mg skal forskrives av lege med erfaring i behandling av bipolar lidelse. Kliniske studier har vist at dosereduksjon til minimum 200 mg kan vurderes for enkelte pasienter dersom det er bekymring for toleranseutvikling.

Forebygging av tilbakefall ved bipolar lidelse

For å forebygge tilbakefall av maniske, blandede eller depressive episoder ved bipolar lidelse bør pasienter som har respondert på Seroquel Depot ved akuttbehandling av bipolar lidelse, fortsette med samme dose Seroquel Depot, administrert ved sengetid. Seroquel Depot-dosen kan justeres avhengig av klinisk respons og toleranse hos den enkelte pasient innenfor doseintervallet 300 mg til 800 mg/dag. Det er viktig at laveste effektive dose brukes til vedlikeholdsbehandling.

Bytte fra Seroquel tabletter (immediate-release):

For å få en enklere dosering, kan pasienter som behandles med Seroquel tabletter 2 ganger daglig, bytte til Seroquel Depot. Man kan da benytte ekvivalente totaldoser inntatt 1 gang daglig. Individuelle dosetilpasninger kan være nødvendig.

Eldre:

Som med andre antipsykotika bør Seroquel Depot gis med forsiktighet til eldre pasienter, spesielt initialt. Det kan være behov for en langsommere dosetitrering og en lavere døgndose av Seroquel Depot hos eldre pasienter enn hos yngre pasienter. Gjennomsnittlig plasmaclearance for quetiapin var redusert med 30 % til 50 % hos eldre sammenlignet med yngre pasienter. Eldre pasienter bør starte med 50 mg/dag. Dosen kan økes trinnvis med 50 mg/dag til effektiv dose nås, avhengig av pasientens kliniske respons og toleranse.

Effekt og sikkerhet har ikke blitt vurdert for pasienter over 65 år med depressive episoder i forbindelse med bipolar lidelse.

Barn og ungdom:

Seroquel Depot anbefales ikke hos barn og ungdom under 18 år pga. mangel på data som støtter bruk hos denne aldersgruppen. Data fra placebokontrollerte kliniske studier med Seroquel presenteres i pkt. 4.4, 4.8, 5.1 og 5.2.

Nedsatt nyrefunksjon:

Dosejustering er ikke nødvendig hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon.

Nedsatt leverfunksjon:

Quetiapin metaboliseres i stor grad i lever. Seroquel Depot skal derfor gis med forsiktighet til pasienter med kjent nedsatt leverfunksjon, særlig i den innledende doseringsperioden. Pasienter med nedsatt leverfunksjon bør starte med 50 mg/dag. Dosen kan økes trinnvis med 50 mg/dag til en effektiv døgndose, avhengig av pasientens kliniske respons og toleranse.

4.3. Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor quetiapin eller overfor ett eller flere av hjelpestoffene.

Samtidig administrering av cytokrom P450 3A4-hemmere, slik som HIV-proteasehemmere, antifungale midler av azol-typen, erytromycin, klaritromycin og nefazodon er kontraindisert (se pkt. 4.5).

4.4. Advarsler og forsiktighetsregler

Barn og ungdom (10 til 17 år):

Seroquel Depot anbefales ikke til bruk hos barn og ungdom under 18 år pga. mangel på data som støtter bruk hos denne aldersgruppen. Kliniske studier med Seroquel har vist at i tillegg til den kjente sikkerhetsprofilen som er identifisert hos voksne (se pkt. 4.8), opptrådte visse hendelser hyppigere hos barn og ungdom sammenlignet med hos voksne (økt appetitt, elevert serumprolaktin og ekstrapyramidale symptomer) og det ble identifisert en hendelse som ikke tidligere har vært sett i studier med voksne (økt blodtrykk). Endringer i tyreoidafunksjonstester har også vært observert hos barn og ungdom.

Dessuten har ikke de langsiktige sikkerhetsimplikasjonene av behandling med Seroquel på vekst og modning vært studert lenger enn i 26 uker. Langsiktige implikasjoner for kognitiv- og atferdsmessig utvikling er ikke kjent.

I placebokontrollerte kliniske studier med barn og ungdom behandlet med Seroquel ble quetiapin forbundet med en økt forekomst av ekstrapyramidale symptomer (EPS) sammenlignet med placebo hos pasienter som ble behandlet for schizofreni og bipolar mani (se pkt. 4.8).

Selvmord/selvmordstanker eller klinisk forverring:

Depresjon i bipolar lidelse er assosiert med en økt risiko for selvmordstanker, selvskading og selvmord (selvmordsrelaterte hendelser). Denne risikoen vedvarer inntil det oppnås signifikant bedring. Siden bedring ikke alltid oppstår i løpet av de første ukene av behandlingen, bør pasienter følges opp nøye inntil bedring inntrer. Generell klinisk erfaring viser at risikoen for selvmord kan øke i de første fasene av bedringen.

I kliniske studier med pasienter med alvorlige depressive episoder innenfor bipolar lidelse, ble en økning i risiko for selvmordsrelaterte hendelser sett hos unge voksne pasienter under 25 år som ble behandlet med quetiapin sammenlignet med de som ble behandlet med placebo (henholdsvis 3 % vs. 0 %).

I tillegg bør leger vurdere mulig risiko for selvmordsrelaterte hendelser etter brå seponering av quetiapinbehandling på grunn av kjente risikofaktorer for lidelsen som behandles.

Somnolens:

Quetiapinbehandling har blitt assosiert med somnolens og relaterte symptomer, slik som sedasjon (se pkt. 4.8). I kliniske studier med pasienter med bipolar depresjon var symptomstart vanligvis i løpet av de første 3 dagene av behandlingen og var i hovedsak av mild til moderat grad. Pasienter med bipolar depresjon som opplever somnolens av betydelig grad, kan behøve hyppigere oppfølging i minst 2 uker fra somnolens inntreffer, eller til symptombedring. Det kan være behov for å vurdere seponering av behandlingen.

Kardiovaskulært:

Seroquel Depot skal brukes med forsiktighet til pasienter med kjent kardiovaskulær sykdom, cerebrovaskulær sykdom, eller andre tilstander som disponerer for hypotensjon. Quetiapin kan gi ortostatisk hypotensjon, særlig initialt i behandlingen, og dosereduksjon eller mer gradvis titrering bør vurderes hvis dette oppstår. Et langsommere titreringsregime kan vurderes for pasienter med underliggende kardiovaskulær sykdom.

Kramper:

I kontrollerte kliniske studier så man ingen forskjell i hyppigheten av kramper hos pasienter behandlet med quetiapin eller placebo. Som for andre antipsykotika anbefales forsiktighet ved behandling av pasienter med kramper i anamnesen (se pkt. 4.8.).

Ekstrapyramidale symptomer: I placebokontrollerte kliniske studier med voksne pasienter ble quetiapin assosiert med en økt forekomst av ekstrapyramidale symptomer (EPS) sammenlignet med placebo hos pasienter behandlet for moderate til alvorlige depressive episoder ved bipolar lidelse (se pkt 4.8).

Tardiv dyskinesi:

Hvis tegn eller symptomer på tardiv dyskinesi oppstår, skal dosereduksjon eller seponering av Seroquel Depot overveies. Symptomer på tardive dyskinesier kan forverres eller endog oppstå etter seponering av behandling (se pkt. 4.8).

Malignt nevroleptisk syndrom:

Malignt nevroleptisk syndrom har blitt assosiert med bruk av antipsykotika, inkludert quetiapin (se pkt. 4.8). Kliniske manifestasjoner inkluderer hypertermi, endret mental status, muskelstivhet, autonome forstyrrelser og forhøyet kreatininfosfokinase. Dersom dette inntrer, skal behandling med Seroquel Depot avbrytes og nødvendig medisinsk behandling gis.

Alvorlig nøytropeni:

Alvorlig nøytropeni (antall nøytrofile <0,5 x 10⁹/l) er av og til rapportert i kliniske studier med quetiapin. De fleste tilfeller av alvorlig nøytropeni oppstod i løpet av et par måneder etter oppstart av behandling med quetiapin. Det var ingen tydelig sammenheng med dosen. Erfaring etter markedsføring er at tilstander med levkopeni og nøytropeni har gått tilbake etter at quetiapinbehandlingen ble avbrutt. Mulige risikofaktorer for nøytropeni kan være på forhånd lavt antall hvite blodceller (WBC) og legemiddelindusert nøytropeni i anamnesen. Quetiapin må seponeres hos pasienter som har antall nøytrofile på <1,0 x 10⁹/l. Pasienter må observeres med hensyn til tegn og symptomer på infeksjon, og antall nøytrofile må overvåkes (inntil de overskrider 1,5 x 10⁹/l). (Se pkt. 5.1).

Interaksjoner:

Se også pkt 4.5.

Samtidig bruk av Seroquel Depot og sterke leverenzymindusere som karbamazepin eller fenytoin, fører til betydelig reduksjon i plasmakonsentrasjonen av quetiapin, og dette kan påvirke effekten av quetiapin-behandlingen. Hos pasienter som får leverenzymindusere skal behandling med Seroquel Depot kun initieres hvis legen anser at fordelen av behandlingen med Seroquel Depot oppveier risikoen ved å fjerne leverenzyminduseren. Det er viktig at enhver endring i bruk av induseren skjer gradvis, og hvis nødvendig, at den blir erstattet med en ikke-induser (for eksempel natriumvalproat).

Hyperglykemi:

Hyperglykemi, eller eksaserbasjon av eksisterende diabetes, er rapportert ved behandling med quetiapin. Passende klinisk monitorering anbefales hos pasienter med diabetes og pasienter med risiko for utvikling av diabetes mellitus (se også pkt 4.8).

Lipider:

I kliniske forsøk med quetiapin er det sett økning av triglyserider, LDL og totalkolesterol og reduksjon i HDL-kolesterol (se pkt. 4.8). Endringer i lipidnivåer skal håndteres i forhold til klinisk praksis.

Metabolsk risiko

Grunnet endringer i vekt, blodsukker (se hyperglykemi) og lipider som er observert i kliniske studier, kan det forekomme en mulig forverring av den metabolske risikoprofilen hos enkelte pasienter, og disse bør behandles på en klinisk relevant måte (se også pkt. 4.8).

QT forlengelse:

I kliniske studier og ved bruk i henhold til preparatomtalen, er ikke quetiapin forbundet med en vedvarende økning i absolutt QT intervall. QT forlengelse er sett ved terapeutiske doser (se pkt.4.8) og ved overdose (se pkt. 4.9) etter lansering. Som med andre antipsykotika, skal man utvise forsiktighet når quetiapin forskrives til pasienter med kardiovaskulær sykdom eller familiehistorie med QT-forlengelse. Forsiktighet skal utvises når quetiapin forskrives enten sammen med legemidler som er kjent for å øke QT intervallet, eller ved samtidig bruk av nevroleptika, spesielt hos eldre, hos pasienter med medfødt forlenget QT syndrom, kongestiv hjertesvikt, hjertehypertrofi, hypokalemi eller hypomagnesemi (se pkt. 4.5).

Seponering:

Akutte symptomer som søvnløshet, kvalme, hodepine, diaré, oppkast, svimmelhet og irritabilitet, har blitt beskrevet ved brå seponering av quetiapin. Gradvis seponering over en periode på minst en til to uker anbefales (se pkt. 4.8).

Eldre pasienter med demensrelatert psykose:

Seroquel Depot er ikke godkjent for behandling av pasienter med demensrelatert psykose.

Randomiserte placebokontrollerte studier på demenspopulasjon har for enkelte atypiske antipsykotika vist omtrent 3 ganger økt risiko for cerebrovaskulære bivirkninger. Mekanismen bak risikoøkningen er ikke kjent. En økt risiko kan ikke utelukkes for andre antipsykotika eller andre pasientpopulasjoner. Seroquel Depot skal brukes med forsiktighet hos pasienter med risikofaktorer for slag.

I en meta-analyse av atypiske antipsykotiske legemidler, har det blitt rapportert at eldre pasienter med demensrelatert psykose har en økt risiko for død sammenlignet med placebo. I to 10-ukers placebokontrollerte quetiapinstudier på samme pasientpopulasjon (n=710; gjennomsnittsalder: 83 år; fra: 56-99 år) var imidlertid insidensen av mortalitet hos quetiapin-behandlede pasienter 5,5 % mot 3,2 % i placebogruppen. Dødsårsakene for pasientene i disse studiene var varierende og som forventet for denne populasjonen. Disse dataene viser ingen årsakssammenheng mellom quetiapinbehandling og død for eldre pasienter med demens.

Dysfagi:

Dysfagi er sett ved bruk av quetiapin (se pkt. 4.8. Bivirkninger). Quetiapin skal brukes med forsiktighet til pasienter med risiko for aspirasjonspneumoni.

Laktose:

Seroquel Depot tabletter inneholder laktose. Pasienter som har sjeldne arvelige tilstander som galaktose-intoleranse, en spesiell form for hereditær laktasemangel (Lapp lactase deficiency) eller glukose-galaktosemalabsorbsjon, bør ikke ta dette legemidlet.

Venøs tromboembolisme (VTE):

Tilfeller av venøs tromboembolisme (VTE) har blitt rapportert under behandling med antipsykotika. Siden pasienter som behandles med antipsykotika ofte har ervervede risikofaktorer for VTE bør alle mulige risikofaktorer for VTE identifiseres før og under behandling med Seroquel Depot og alle preventive tiltak gjennomføres.

Ytterligere informasjon:

Data fra bruk av quetiapin i kombinasjon med divalproex eller litium ved akutte, moderate til alvorlige maniske episoder er begrenset, men samtidig behandling var godt tolerert (se pkt 4.8 og 5.1). Det ble vist en additiv effekt etter 3 uker.

4.5. Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Grunnet quetiapins primære effekt på sentralnervesystemet, bør Seroquel Depot brukes med forsiktighet sammen med andre sentraltvirkende legemidler og alkohol.

Enzymet cytokrom P450 (CYP) 3A4 er hovedansvarlig for cytokrom P450-mediert metabolisme av quetiapin. I en interaksjonsstudie med friske frivillige førte samtidig administrering av quetiapin 25 mg og ketokonazol, en CYP3A4-hemmer, til en 5-8 ganger økning av AUC for quetiapin. Basert på dette, er samtidig bruk av quetiapin og CYP3A4- hemmere kontraindisert. Det anbefales heller ikke å drikke grapefruktjuice mens quetiapinbehandlingen pågår.

I en flerdosestudie hvor farmakokinetikken til quetiapin gitt før og under behandling med karbamazepin (kjent leverenzyminduser) ble vurdert, økte quetiapinclearance signifikant ved samtidig behandling med karbamazepin. Denne økningen i clearance reduserte systemisk eksponering av quetiapin (målt som AUC) til gjennomsnittlig 13 % av eksponeringen ved behandling med quetiapin alene; selv om en større effekt ble sett hos enkelte pasienter. Som en konsekvens av denne interaksjonen, kan det forekomme lavere plasmakonsentrasjoner, noe som kan påvirke effekten av behandling med Seroquel Depot. Samtidig behandling med quetiapin og fenytoin (annen mikrosomal enzyminduser) ga kraftig økt clearance av quetiapin på ca. 450 %. Pasienter som behandles med leverenzyminduserende legemidler, skal bare starte behandling med Seroquel Depot dersom legen anser at fordelene ved Seroquel Depot oppveier risikoen ved å fjerne leverenzyminduseren. Det er viktig at enhver endring i bruk av induseren skjer gradvis, og hvis nødvendig at den erstattes med et ikke-induserende medikament (for eksempel natriumvalproat) (se pkt 4.4).

Quetiapins farmakokinetikk ble ikke signifikant endret etter samtidig administrering av de antidepressive midlene imipramin (hemmer av CYP2D6), eller fluoksetin (hemmer av CYP3A4 og CYP2D6).

Quetiapins farmakokinetikk ble ikke signifikant endret ved samtidig administrering av de antipsykotiske substansene risperidon eller haloperidol. Samtidig tilførsel av quetiapin og tioridazin førte imidlertid til økt clearance av quetiapin med ca 70 %.

Farmakokinetikken til quetiapin ble ikke endret ved samtidig tilførsel av cimetidin.

Farmakokinetikken til litium endres ikke ved samtidig behandling med quetiapin.

Farmakokinetikken til natriumvalproat og quetiapin ble ikke endret i klinisk relevant grad ved samtidig behandling.

Formelle interaksjonsstudier med vanlig brukte kardiovaskulære legemidler er ikke utført.

Forsiktighet skal utvises når quetiapin brukes sammen med legemidler som er kjent for å medføre elektrolytt-ubalanse eller øke QT-intervallet.

4.6. Graviditet og amming

Graviditet: Sikkerhet og effekt ved bruk under graviditet er ikke klarlagt. Til nå er det ingenting som tilsier skadelige virkninger i dyreforsøk. Det er dog ikke utredet eventuelle skadelige effekter på fosterets øyne. Seroquel Depot skal derfor kun brukes under graviditet hvis fordelene oppveier mulig risiko. Det er observert neonatale seponeringssymptomer etter bruk av quetiapin under graviditet.

Amming: Det er ukjent hvor mye av quetiapin som går over i morsmelk. Kvinner bør derfor frarådes å amme mens de bruker Seroquel Depot.

4.7. Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Quetiapin har virkning på sentralnervesystemet og kan derfor påvirke aktiviteter som krever årvåkenhet. Pasienter skal frarådes å kjøre bil eller betjene maskiner inntil den individuelle responsen på legemidlet er klarlagt.

4.8. Bivirkninger

De vanligst rapporterte bivirkningene av quetiapin er somnolens, svimmelhet, munntørrhet, mild asteni, forstoppelse, takykardi, ortostatisk hypotensjon og dyspepsi.

Som med andre antipsykotika har vektøkning, synkope, malignt nevroleptisk syndrom, leukopeni, nøytropeni og perifert ødem blitt assosiert med quetiapin.

Rapporterte bivirkninger knyttet til behandling med quetiapin er listet nedenfor i samsvar med format anbefalt av the Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS III Working Group; 1995).

Forekomsten av bivirkninger er rangert slik: Svært vanlige (≥1/10), vanlige (≥1/100, <1/10), mindre vanlige (≥1/1000,<1/100), sjeldne (≥1/10.000, <1/1000) og svært sjeldne (<1/10.000).

1. Se pkt. 4.4.
2. Somnolens kan oppstå, vanligvis i løpet av de to første ukene av behandlingen og forsvinner vanligvis ved fortsatt bruk av quetiapin.
3. Asymptomatiske økninger i serumtransaminaser (ALAT, ASAT) eller gamma-GT er observert hos pasienter som brukte quetiapin. Disse økningene var vanligvis reversible ved fortsatt behandling.
4. Som med andre antipsykotika som blokkerer alfa-1-adrenerg aktivitet, er det vanlig at quetiapin            induserer ortostatisk hypotensjon, forbundet med svimmelhet, takykardi og, hos noen pasienter, synkope, spesielt i den initiale dosetitreringsperioden (se pkt. 4.4 ).
5. Forverring av eksisterende diabetes er rapportert i svært sjeldne tilfeller.
6. Frekvensberegning av bivirkninger er utelukkende basert på bivirkningsdata etter markedsføring av Seroquel tabletter (immediate release).
7. Minst et tilfelle av fastende blodglukose ≥126 mg/dl (≥ 7,0 mmol/l) eller ikke fastende blodglukose ≥ 200mg/dl (≥11,1 mmol/l).
8. Det var kun i kliniske studier av bipolar depresjon at man så en økning i forekomst av dysfagi med quetiapin versus placebo.
9. Basert på > 7 % økning av kroppsvekt fra baseline. Forekommer hovedsakelig de første ukene av behandlingen.
10. I akutte placebokontrollerte monoterapistudier der seponeringssymptomer ble evaluert, ble følgende seponeringssymptomer hyppigst observert: Søvnløshet, kvalme, hodepine, diaré, oppkast, svimmelhet og irritabilitet. Hyppigheten falt signifikant 1 uke etter seponering.
11. Minst et tilfelle av triglyserider ≥200 mg/dl (≥2,258 mmol/l) (pasienter ≥ 18 år) eller ≥150 mg/dl (≥1,694 mmol/l) (pasienter < 18 år).
12. Minst et tilfelle av kolesterol ≥240 mg/dl (≥6,2064 mmol/l) (pasienter ≥ 18 år eller ≥200 mg/dl (≥5,172 mmol/l) (pasienter < 18 år). Økning i LDL-kolesterol på >30mg/dl (≥0,769 mmol/l) er observert svært hyppig. Gjennomsnittlig endring hos pasienter som hadde slik økning var 41,7 mg/dl (≥1, 07 mmol/l).
13. Se tekst under.
14. Minst et tilfelle av trombocytter ≤100 x 10⁹/L.
15. Basert på bivirkningsrapporter fra kliniske studier vedrørende økning av blodkreatinfosfokinase som ikke var assosiert med malignt nevroleptisk syndrom.
16. Prolaktinnivåer (pasienter > 18 år:): >20 μg/1>869.56 pmol/l) menn: >30 μg/ol (>1304.34 pmol/l) kvinner uavhengig av tidspunkt.
17. Kan føre til fall.
18. HDL-kolesterol: <40 ml/dl (1,025 mmol/l), menn; <50 mg/dl (1,282 mmol/l), kvinner uavhengig  av tidspunkt.
19. Forekomst av pasienter som har QTc endring fra <450 msek til ≥450 msek med en ≥30 msek økning. Gjennomsnittlig endring og forekomst av pasienter som har endring til et klinisk signifikant nivå er sammenlignbart mellom quetiapin og placebo i placebo-kontrollerte studier med quetiapin.

Det er rapportert tilfeller av QT-forlengelse, ventrikulær arytmi, plutselig uventet død, hjertestans og torsade de pointes ved bruk av nevroleptika, og dette betraktes som en klasseeffekt.

I korttids placebo-kontrollerte kliniske studier av schizofreni og bipolar mani var den samlede forekomsten av ekstrapyramidale symptomer på nivå med placebo (schizofreni: 7,8 % for quetiapin og 8,0 % for placebo; bipolar mani 11,2 % for quetiapin og 11,4 % for placebo). I korttids placebo-kontrollerte kliniske studier av bipolar depresjon var den samlede forekomsten av ekstrapyramidale symptomer 8,9 % for quetiapin sammenlignet med 3,8 % for placebo, men forekomsten av de individuelle bivirkningene (eks. akatisi, ekstrapyramidal forstyrrelse, tremor, dyskinesi, dystoni, rastløshet, ufrivillige muskelkontraksjoner, psykomotorisk hyperaktivitet og muskelstivhet) var generelt lav og oversteg ikke 4 % for noen av behandlingsgruppene. I langtidsstudier av schizofreni og bipolar lidelse, var den samlede forekomsten av ekstrapyramidale symptomer som oppstod under behandlingen, sammenlignbar for quetiapin og placebo.

Behandling med quetiapin har blitt forbundet med mindre doserelaterte fall i tyroidhormon-nivået, spesielt total T₄ og fri T₄. Reduksjonen av total og fri T₄ var størst i løpet av de første to til fire ukene med quetiapinbehandling, uten videre reduksjon ved langtidsbehandling. I nesten alle tilfeller medførte seponering av quetiapinbehandlingen til reversering av effekt på total og fri T_4, uavhengig av behandlingens varighet. Mindre reduksjoner av total T₃ og reversert T₃ ble bare sett ved høye doser. Nivåene av tyroksin-bindingsglobulin (TBG) var uforandret, og generelt ble resiproke økninger i TSH ikke sett. Det er dermed ingenting som tyder på at quetiapin forårsaker klinisk relevant hypotyroidisme.

Barn og ungdom (10 til 17 år)

De samme bivirkningene som beskrevet ovenfor for voksne skal vurderes for barn og ungdom. Følgende tabell gir et sammendrag over bivirkninger som oppstår i en hyppigere frekvenskategori hos barn og ungdom (10-17 år) enn hos den voksne populasjonen eller bivirkninger som ikke har vært identifisert hos den voksne populasjonen.

1. Prolaktinnivå (pasienter < 18 år): >20 ug/l (>869,56 pmol/l) menn, >26 ug/l (>1130,428 pmol/l) kvinner uavhengig av tidspunkt. Mindre enn 1 % av pasientene hadde økning til et prolaktinnivå >100 ug/l.
2. Basert på endringer over klinisk signifikante grenseverdier (adaptert fra kriterier fra National Institutes of Health), eller økninger >20 mmHg for systolisk eller >10 mmHg for diastolisk blodtrykk når som helst i løpet av to akutte (3-6 uker) placebokontrollerte studier hos barn og ungdom.
3. Se pkt. 5.1
4. Merk: Frekvensen er konsistent med det som ble observert hos voksne, men irritabilitet kan være forbundet med andre kliniske implikasjoner hos barn og ungdom enn hos voksne.

4.9. Overdosering

Akutt overdose på 13,6 g har blitt rapportert med dødelig utfall i en klinisk studie og i klinisk praksis ved doser ned til 6 g Seroquel alene. Det er imidlertid også rapportert overlevelse ved akutte overdoseringer på opptil 30 g. I klinisk praksis har det vært svært få rapporter med overdose av quetiapin alene, som har resultert i død eller koma eller QT-forlengelse.

Pasienter med eksisterende alvorlig kardiovaskulær sykdom kan ha forhøyet risiko for følgene av en overdosering (se pkt. 4.4: Kardiovaskulært).

Generelt er rapporterte symptomer en forsterkning av kjente farmakologiske effekter av quetiapin, det vil si døsighet, sedering, takykardi og hypotensjon.

Det finnes ingen spesifikk antidot mot quetiapin. Ved tegn på alvorlige symptomer, skal muligheten for at flere medikamenter er innblandet vurderes. Intensivbehandling anbefales, inkludert sikring og vedlikehold av frie luftveier, sikre tilstrekkelig oksygen og luftpassasje, samt kardiovaskulær overvåking. Selv om forebygging av absorpsjon ved overdosering ikke er undersøkt, kan magetømming være indisert ved alvorlig forgiftning og hvis det er mulig å gjennomføre innen 1 time etter inntak. Administrasjon av aktivt kull kan vurderes.

Tett medisinsk oppfølging og overvåking skal fortsette inntil pasienten kommer seg.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1. Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Antipsykotika; diazepiner, oxazepiner og tiazepiner.

ATC-gruppe: N 05 A H04

Virkningsmekanisme

Quetiapin er et atypisk antipsykotisk middel. Quetiapin og den aktive humane plasmametabolitten, norquetiapin, interagerer med et vidt spektrum av nevrotransmitterreseptorer. Quetiapin og norquetiapin har affinitet til serotonin- (5HT₂) og dopamin D₁- og D₂-reseptorer i hjernen. Det er denne kombinasjonen av reseptorantagonisme med høyere selektivitet for 5HT₂- i forhold til D₂-reseptorer som anses å bidra til de kliniske antipsykotiske egenskaper og tilbøyeligheten for få ekstrapyramidale bivirkninger (EPS) av quetiapin sammenlignet med konvensjonelle antipsykotika. I tillegg har norquetiapin høy affinitet til noradrenalintransporter (NET). Quetiapin og norquetiapin har også høy affinitet til histaminerge og adrenerge α₁-reseptorer, med lavere affinitet til adrenerge α₂-reseptorer og serotonin 5HT₁A-reseptorer. Quetiapin har ingen målbar affinitet til benzodiazepinreseptorer eller kolinerge muskarinreseptorer.

Farmakodynamiske effekter

Quetiapin er aktivt i tester for antipsykotisk aktivitet, slik som betingede unnvikelsesreaksjoner (conditioned avoidance). Det motvirker også effekten av dopaminagonister, enten målt adferdsmessig, eller elektrofysiologisk. Det øker konsentrasjonen av dopaminmetabolitter, et nevrokjemisk uttrykk for D₂-reseptor-blokade.

I prekliniske tester som predikerer ekstrapyramidale bivirkninger, skiller quetiapin seg fra konvensjonelle antipsykotika og viser en atypisk profil. Ved kronisk bruk forårsaker ikke quetiapin overfølsomhet for dopamin D₂-reseptorer. Quetiapin gir kun svak katalepsi ved effektive dopamin D₂-reseptorblokkerende doser.

Ved kronisk bruk av quetiapin sees selektivitet for det limbiske system ved depolariserende blokade av mesolimbiske nevroner, men ikke av nigrostriatale dopaminholdige nevroner. Quetiapin har et meget lavt potensiale for å indusere dystoni hos haloperidolsensibiliserte og ikke-sensibiliserte Cebus-aper både etter akutt og kronisk administrering (se pkt. 4.8).

Klinisk effekt

Effekten av Seroquel Depot i behandling av schizofreni ble vist i én 6-ukers placebokontrollert studie med pasienter som oppfylte DSM-IV-kriteriet for schizofreni, og i én studie med aktiv kontroll hvor stabile polikliniske pasienter med schizofreni byttet fra Seroquel tabletter til Seroquel Depot. Primærvariabelen i den placebokontrollerte studien var endring fra baseline til siste evaluering i PANSS total score. Seroquel Depot 400 mg/dag, 600 mg/dag og 800 mg/dag var forbundet med statistisk signifikant bedring av psykotiske symptomer sammenlignet med placebo. Effektstørrelsen av 600 mg og 800 mg var større enn for 400 mg.

I den 6-ukers aktivt kontrollerte byttestudien var primærvariabelen andelen pasienter som viste manglende effekt, f. eks. de som stoppet behandlingen grunnet manglende effekt eller hvis PANSS total score økte med 20 % eller mer fra randomisering til et av studiebesøkene. Hos pasienter stabilisert på Seroquel tabletter 400 mg til 800 mg, vedvarte effekten da behandlingen ble byttet til en ekvivalent dose Seroquel Depot gitt én gang daglig.

I en langtidsstudie med stabile pasienter med schizofreni som stod på Seroquel Depot i 16 uker, var Seroquel Depot mer effektiv enn placebo i forebygging av tilbakefall. Den estimerte risiko for tilbakefall etter 6 måneders behandling var 14,3 % for de som fikk Seroquel Depot sammenlignet med 68,2 % i placebogruppen. Gjennomsnittsdosen var 669 mg. Det var ikke ytterligere bivirkningsfunn forbundet med behandling med Seroquel Depot i inntil 9 måneder (median 7 måneder). Spesielt var det ingen økning i rapporterte bivirkninger relatert til EPS og vektøkning ved langtidsbehandling med Seroquel Depot.

I placebokontrollerte studier med eldre pasienter med demensrelatert psykose, var ikke hyppigheten av cerebrovaskulære bivirkninger pr. 100. pasientår høyere hos pasienter behandlet med quetiapin enn med placebo.

I to monoterapistudier på behandling av moderate til alvorlige maniske episoder har Seroquel vist bedre effekt enn placebo på reduksjon av maniske symptomer ved uke 3 og uke 12. Effekt av Seroquel Depot ble også vist med signifikant forskjell i forhold til placebo i ytterligere en 3- ukers studie. Seroquel Depot ble dosert i intervallet 400 til 800 mg/dag, og gjennomsnittsdosen var ca 600 mg/dag. Data for Seroquel i kombinasjon med divalproex eller litium til behandling av moderate til alvorlige maniske episoder ved 3 og 6 uker er begrenset, men kombinasjonsbehandlingen var godt tolerert . Data viste en additiv effekt ved uke 3. En annen studie viste ikke en additiv effekt ved uke 6.

I en klinisk studie med pasienter med depressive episoder ved bipolar lidelse I og II viste Seroquel Depot 300 mg daglig bedre effekt enn placebo ved reduksjon av MADRS totalscore.

I ytterligere 4 kliniske studier med quetiapin, av 8 ukers varighet for pasienter med moderate til alvorlige depressive episoder av bipolar lidelse I og II, var Seroquel 300 mg og 600 mg signifikant bedre enn placebo for de relevante måleparametrene: gjennomsnittlig forbedring på MADRS-skalaen og respons definert som minst 50 % forbedring av MADRS totalscore fra utgangspunktet. Det var ingen forskjell i effektstørrelse mellom de pasienter som fikk Seroquel 300 mg og de som fikk 600 mg.

I oppfølgingsfasen av to av disse studiene ble det vist at langtidsbehandling av pasienter som responderte på Seroquel 300 eller 600 mg, var effektivt sammenlignet med placebobehandling i forhold til depressive symptomer, men ikke i forhold til maniske symptomer.

I to kliniske studier omhandlende forebygging av nye episoder der quetiapin ble evaluert i kombinasjon med stemningsstabiliserende behandling hos pasienter med maniske, depressive eller blandede sykdomsepisoder, var kombinasjonen med quetiapin bedre enn stemningsstabiliserende monoterapi med hensyn til å øke tid til ny sykdomsepisode (manisk, blandet eller depressiv). Quetiapin ble gitt 2 ganger daglig, totalt 400 mg til 800 mg per dag, som kombinasjonsbehandling med litium eller valproat.

I én langtidsstudie (inntil 2 års behandling), som vurderte forebygging av tilbakefall hos pasienter med maniske, blandede eller depressive stemningsepisoder, økte quetiapin tiden til tilbakefall av alle typer stemningsepisoder (maniske, blandede eller depressive) hos pasienter med bipolar lidelse type I sammenlignet med placebo. Antall pasienter med en stemningsepisode var 91 (22,5 %) i gruppen som fikk quetiapin, 208 (51,5 %) i gruppen som fikk placebo, og 95 (26,1 %) i gruppen som fikk litium. Ved sammenligning av fortsatt quetiapinbehandling og bytte til litium, viste resultatene at bytte til litiumbehandling ikke ser ut til å øke tiden til tilbakefall av en stemningsepisode for pasienter som responderer på quetiapin.

I placebo-kontrollerte monoterapistudier med pasienter med en utgangsverdi for antall nøytrofile på ≥1,5 x 10⁹/l, var forekomsten av minst ett tilfelle av antall nøytrofile <1,5 x 10⁹/l på 1,72 % hos pasienter som fikk quetiapin-behandling, sammenlignet med 0,73 % hos placebo-behandlede pasienter. I alle kliniske studier (placebo-kontrollerte, åpne, aktivt sammenlignende; pasienter med en utgangsverdi av antall nøytrofile på ≥1,5 x 10⁹/l) var forekomsten av minst ett tilfelle av antall nøytrofile <0,5 x 10⁹/l på 0,21 % hos pasienter som fikk quetiapin-behandling, og 0 % hos placebo-behandlede pasienter, og forekomsten av ≥0,5 - <1,0 x 10⁹/l var på 0,75 % hos pasienter som fikk quetiapin-behandling og 0,11 % hos placebo-behandlede pasienter.

Barn og ungdom (10 til 17 år)

Effekt og sikkerhet av Seroquel ble vurdert i en 3 ukers placebokontrollert studie på behandling av mani (n=284 pasienter fra USA, mellom 10 og 17 år gamle). Omtrent 45 % av pasientpopulasjonen hadde ADHD som tilleggsdiagnose. Det ble også utført en 6 ukers placebokontrollert studie på behandling av schizofreni (n=222 pasienter, mellom 13 og 17 år gamle). I begge studiene ble pasienter med kjent mangel på respons overfor Seroquel ekskludert. Behandling med Seroquel ble startet med 50 mg/dag, og på dag 2 økt til 100 mg/dag. Dosen ble så titrert til en måldose (mani 400-600 mg/dag, schizofreni 400-800 mg/dag) ved hjelp av doseøkninger på 100 mg/dag gitt to eller tre ganger daglig.

I manistudien var forskjellen i LS (least squares) gjennomsnittlig endring fra baseline YMRS totalskår (aktiv minus placebo) –5,21 for Seroquel 400 mg/dag og –6,56 for Seroquel 600 mg/dag. Andel respondere (YMRS-bedring ≥50 %) var 64 % for Seroquel 400 mg/dag, 58 % for 600 mg/dag og 37 % i placeboarmen.

I schizofrenistudien var forskjellen i LS (least squares) gjennomsnittlig ending fra baseline PANSS totalskår (aktiv minus placebo) –8,16 for Seroquel 400 mg/dag og –9,29 for Seroquel 800 mg/dag. Verken lavdose- (400 mg/dag) eller høydosebehandlingen (800 mg/dag) med quetiapin var mer effektiv enn placebo med hensyn til andel pasienter som oppnådde respons, definert som ≥30 % reduksjon av baseline PANSS totalskår. Både ved mani og schizofreni resulterte høye doser i numerisk lavere responsrater.

Det foreligger ikke data om vedlikehold av effekt eller forebygging av tilbakefall hos denne aldersgruppen.

En 26 ukers åpen forlengelse av de akutte studiene (n=380 pasienter), med Seroquel fleksibelt dosert fra 400 til 800 mg/dag, ga ytterligere sikkerhetsdata. Økninger i blodtrykk ble rapportert hos barn og ungdom og økt appetitt, ekstrapyramidale symptomer og elevert serumprolaktin ble rapportert med høyere frekvens hos barn og ungdom enn hos voksne pasienter (se pkt. 4.4 og 4.8).

Ekstrapyramidale symptomer

I en kortvarig placebokontrollert monoterapistudie med Seroquel hos ungdommer (13-17 år) med schizofreni, var samlet forekomst av ekstrapyramidale symptomer 12,9 % for quetiapin og 5,3 % for placebo, men forekomsten av de individuelle bivirkningene (f.eks. akatisi, tremor, ekstrapyramidal forstyrrelse, hypokinesi, rastløshet, psykomotorisk hyperaktivitet, muskelstivhet, dyskinesi) overgikk ikke 4,1 % hos noen av behandlingsgruppene. I en kortvarig placebokontrollert monoterapistudie med Seroquel hos barn og ungdom (10-17 år) med bipolar mani, var samlet forekomst av ekstrapyramidale symptomer 3,6 % for quetiapin og 1,1 % for placebo. I en åpen langtidsstudie med Seroquel på schizofreni og bipolar mani var den totale forekomst av EPS som oppsto under behandlingen 10 %.

Vektøkning

I kliniske korttidsstudier med Seroquel hos pediatriske pasienter (10-17 år), fikk 17 % av pasientene behandlet med quetiapin og 2,5 % av pasientene behandlet med placebo en økning av sin kroppsvekt på ≥7 % . Etter justering for normal vekst over lengre tid, ble en økning på minst 0,5 standard avvik fra baseline i kroppsmasseindeks (BMI) brukt som mål på en klinisk signifikant endring. 18,3 % av pasientene som ble behandlet med quetiapin i minst 26 uker oppfylte dette kriteriet.

Selvmord/selvmordstanker eller klinisk forverring

I kliniske placebokontrollerte korttidsstudier med Seroquel hos pediatriske pasienter med schizofreni, var forekomsten av selvmordsrelaterte hendelser 1,4 % (2/147) for quetiapin og 1,3 % (1/75) for placebo hos pasienter <18 år. I placebokontrollerte korttidsstudier med Seroquel hos pediatriske pasienter med bipolar mani, var forekomsten av selvmordsrelaterte hendelser 1,0 % (2/193) for quetiapin og 0 % (0/90) for placebo hos pasienter <18 år.

5.2. Farmakokinetiske egenskaper

Absorpsjon:

Quetiapin absorberes godt ved peroral administrasjon. Maksimale plasmakonsentrasjoner av quetiapin og norquetiapin oppnås ca. 6 timer etter administrasjon (T_max) av Seroquel Depot. Maksimal molar konsentrasjon ved steady-state av den aktive metabolitten norquetiapin er 35 % av den som er sett for quetiapin. Farmakokinetikken til quetiapin er lineær og doseproporsjonal i doser opp til 800 mg administrert én gang daglig. Når Seroquel Depot administrert én gang daglig sammenlignes med den samme totale dosen av quetiapinfumarat gitt som Seroquel tabletter to ganger daglig, er arealet under kurven plasmakonsentrasjon/tid (AUC) ekvivalent, men den maksimale plasmakonsentrasjonen (C_max) er 13 % lavere ved steady-state. Når Seroquel Depot sammenlignes med Seroquel, er AUC for metabolitten norquetiapin 18 % lavere.

I en studie der man undersøkte matinntakets effekt på biotilgjengeligheten av quetiapin, ble det funnet at et måltid med høyt fettinnhold ga en statistisk signifikant økning i Seroquel Depot C_max og AUC på henholdsvis ca 50 % og 20 %. Til sammenligning hadde et lett måltid ingen signifikant effekt på C_max eller AUC for quetiapin. Det anbefales at Seroquel Depot tas én gang daglig utenom måltid.

Distribusjon:

Quetiapin er ca. 83 % bundet til plasmaproteiner.

Metabolisme:

Quetiapin metaboliseres hovedsakelig i lever. Umetabolisert quetiapin utgjør mindre enn 5 % av uomdannet legemiddelrelatert stoff i urin eller avføring etter administrasjon av radioaktivt merket quetiapin. In vitro-undersøkelser viser at CYP3A4 er det primære enzym som er ansvarlig for cytokrom P450-mediert metabolisme av quetiapin. norquetiapin blir primært dannet og eliminert via CYP3A4.

Quetiapin og flere av stoffets metabolitter (inkl. norquetiapin) er svake hemmere av aktiviteten til humant cytokrom P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 og 3A4 in vitro. In vitro sees kun CYP-hemming ved konsentrasjoner ca. 5-50 ganger høyere enn de som sees ved et doseringsintervall hos mennesker på 300-800 mg/dag. Basert på disse in vitro-resultatene er det usannsynlig at administrasjon av quetiapin sammen med andre legemidler vil resultere i klinisk signifikant legemiddelhemming av cytokrom P450-mediert metabolisme av det andre legemidlet. På bakgrunn av dyrestudier ser det ut til at quetiapin kan indusere cytokrom P450-enzymer. I en spesifikk interaksjonsstudie med pasienter med psykose var det ingen stigning i cytokrom P450-aktiviteten etter administrasjon av quetiapin.

Eliminasjon:

Halveringstiden til quetiapin og norquetiapin er henholdsvis ca. 7 og 12 timer. Ca 73 % av radiomerket legemiddel ble utskilt i urin og 21 % i avføring. Mindre enn 5 % av den totale radioaktiviteten stammet fra umetabolisert legemiddel. Den gjennomsnittlige molare dosefraksjonen av fri quetiapin og den aktive humane metabolitten norquetiapin er < 5 % utskilt i urinen.

Spesielle grupper:

Kjønn:

Det er ingen forskjell mellom menn og kvinner med hensyn til farmakokinetikken til quetiapin.

Eldre:

Den gjennomsnittlige clearance av quetiapin hos eldre er ca 30-50 % lavere enn hos voksne mellom 18 og 65 år.

Nedsatt nyrefunksjon:

Middelverdien for plasmaclearance av quetiapin ble redusert med ca. 25 % hos individer med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance mindre enn 30 ml/min/1,73 m²), men de individuelle clearanceverdiene ligger innenfor normalområdet.

Nedsatt leverfunksjon:

Middelverdien for plasmaclearance av quetiapin reduseres med ca. 25 % hos individer med kjent leversvikt (stabil alkoholisk cirrhose). Siden quetiapin hovedsakelig metaboliseres i lever, forventes høyere plasmaverdier for individer med nedsatt leverfunksjon. Dosejustering kan være nødvendig (se pkt. 4.2).

Barn og ungdom (10 til 17 år)

Farmakokinetiske data ble samlet hos 9 barn fra 10-12 år og hos 12 ungdommer, som var på steady-state behandling med 400 mg quetiapin (Seroquel) to ganger daglig. Ved steady-state var de dose-normaliserte plasmanivåene for morforbindelsen, quetiapin, hos barn og ungdom (10-17 år) generelt de samme som hos voksne, men Cmax hos barn var i det øvre sjiktet av observasjonene som ble gjort hos voksne. AUC og Cmax for den aktive metabolitten, norquetiapin, var høyere, henholdsvis ca 62 % og 49 % hos barn (10-12 år), og henholdsvis 28 % og 14 % hos ungdom (13-17 år), sammenlignet med voksne.

Det foreligger ingen informasjon om Seroquel Depot hos barn og ungdom.

5.3. Prekliniske sikkerhetsdata

Gentoksisitet ble ikke observert i en serie av in vitro- og in vivo-genotoksisitetsstudier. Hos laboratoriedyr med klinisk relevant eksponeringsnivå ble det observert følgende avvik, som ikke er bekreftet i klinisk langtidsforskning: Det er sett pigmentforandringer i skjoldbruskkjertelen hos rotter. Hos cynomolgusaper er det sett follikulær cellehypertrofi, senkning av plasmanivå av T₃, samt fall i hemoglobinkonsentrasjonen og antall hvite og røde blodceller. Linseuklarhet og katarakt er observert hos hund.

Med disse funnene tatt i betraktning, bør fordelene ved behandling av quetiapin veies opp mot sikkerhetsrisikoen for pasienten.

6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1. Fortegnelse over hjelpestoffer

Kjerne:

Mikrocrystallinsk cellulose

Natriumsitrat

Laktosemonohydrat

Magnesiumstearat

Hypromellose

Drasjering

Hypromellose

Makrogol 400

Titandioksid (E171)

Jernoksid, gult (E 172) (50, 200 og 300 mg tabletter)

Jernoksid, rødt (E172) (50 mg tabletter) 

6.2. Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3. Holdbarhet

3 år.

6.4. Oppbevaringsbetingelser

Dette legemidlet krever ingen særlige oppbevaringsbetingelser.

6.5. Emballasje (type og innhold)

Blister av PVC+PCTFE/aluminium.

Ikke alle pakningsstørrelser er pålagt markedsført.

6.6. Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

Ingen spesielle forholdsregler.

7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

AstraZeneca AS, Boks 200 Vinderen, 0319 Oslo

Telefon 21 00 64 00

Telefaks 21 00 64 01

E-post: firmapost@astrazeneca.com

8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

50 mg: 07-5214

150 mg: 08-5880

200 mg: 07-5215

300 mg: 07-5216

400 mg: 07-5217

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

50 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg: 2008-02-13

150 mg: 2009-07-27

10. OPPDATERINGSDATO

02.03.2010