1. LEGEMIDLETS NAVN

Tamiflu 75 mg kapsel, hard.

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hver hard kapsel inneholder oseltamivirfosfat tilsvarende 75 mg oseltamivir.

For fullstendig liste over hjelpestoffer se pkt. 6.1.

3. LEGEMIDDELFORM

Kapsel, hard

Den harde kapselen består av en grå ugjennomsiktig hoveddel påført teksten "ROCHE" og en lys gul ugjennomsiktig topp påført teksten "75 mg". Teksten er blå.

4. KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1. Indikasjoner

Behandling av influensa

Hos pasienter, ett år gamle og eldre som har typiske symptomer på influensa, når influensa er påvist i omgivelsene. Effekt er påvist når behandlingen initieres innen to dager etter symptomdebut. Denne indikasjonen er basert på studier med naturlig forekommende influensa der den dominerende infeksjonen var influensa A (se pkt. 5.1).

Tamiflu er indisert for behandling av spedbarn yngre enn 12 måneder ved utbrudd av en influensa pandemi. (se pkt. 5.2).

Forebygging av influensa

• Forebygging etter smitteeksponering hos personer ett år eller eldre som har vært i kontakt med et klinisk diagnostisert influensatilfelle når influensa er påvist i omgivelsene.

• Nøvendigheten av bruk av Tamiflu til forebygging av influensa bestemmes i hvert enkelt tilfelle etter forholdene og omgivelsenes behov for beskyttelse. I helt spesielle situasjoner (f. eks. ved uoverenstemmelse mellom den sirkulerende- og vaksine-virusstammen og ved en pandemi-situasjon) kan sesong-forebygging overveies hos personer ett år eller eldre.

• Tamiflu er indisert til forebygging etter smitteeksponering av influensa hos spedbarn yngre enn 12 måneder ved utbrudd av en influensa pandemi (se pkt. 5.2).

Tamiflu er ingen erstatning for influensavaksine.

Bruk av antivirale midler til behandling og forebygging av influensa bør bestemmes på bakgrunn av offisielle retningslinjer. Beslutninger med hensyn til bruk av oseltamivir for behandling og forebygging, bør ta hensyn til det som er kjent vedrørende egenskapene til de sirkulerende influensavirus, tilgjengelig informasjon om influensalegemidlenes følsomhetsmønstre for hver sesong, og sykdommens påvirkning i ulike geografiske områder og pasientpopulasjoner (se pkt. 5.1).

Basert på begrensede farmakokinetiske- og sikkerhetsdata, kan Tamiflu brukes til spedbarn under 12 måneder for behandling ved utbrudd av influensa pandemi. Behandlende lege bør ta hensyn til patogenitet for sirkulerende influensavirus og underliggende tilstand for pasienten, for å sikre en potensiell fordel for barnet.

4.2. Dosering og administrasjonsmåte

Tamiflu kapsler og Tamiflu mikstur er bioekvivalente formuleringer. Doser på 75 mg kan gis enten som

• én 75 mg kapsel eller
• én 30 mg kapsel pluss én 45 mg kapsel eller
• som én dose à 30 mg pluss én dose à 45 mg mikstur.

Voksne, ungdom og barn (> 40 kg) som ikke kan svelge kapsler, kan om nødvendig få passende doser av Tamiflu mikstur.

Behandlingen bør initieres så snart som mulig i løpet av de to første dagene etter at symptomer på influensa er påvist.

• For ungdom (13 til 17 år) og voksne: Den anbefalte orale dosen er 75 mg oseltamivir to ganger daglig i 5 dager.

• For spedbarn eldre enn ett år og for barn 2 til 12 år: Det finnes Tamiflu 30 mg kapsel, 45 mg kapsel og mikstur.

For anbefalt behandlingsdose til spedbarn eldre enn ett år og til barn i alderen 2 til 12 år, se preparatomtalen for Tamiflu mikstur og Tamiflu 30 mg og 45 mg kapsler.

Barn som veier > 40 kg og som kan svelge kapsler, kan som et alternativ til anbefalt dose Tamiflu mikstur behandles med voksen dosering, 75 mg kapsel to ganger daglig i 5 dager som et alternativ til den anbefalte dosen av Tamiflu mikstur eller Tamiflu 30 mg og 45 mg kapsler til barn.

• For spedbarn under 12 måneder: Anbefalt behandlingsdose for spedbarn yngre enn 12 måneder er mellom 2 mg/kg to ganger daglig og 3 mg/kg to ganger daglig ved pandemisk influensautbrudd. Dette er basert på begrensede farmakokinetiske data som indikerer at disse dosene gir en plasmaeksponering av legemidlet hos flertallet av pasientene, tilsvarende den som er vist å ha klinisk effekt hos barn ett år eller eldre og voksne (se pkt. 5.2). Følgende vekttilpasset doseringsregime anbefales til behandling av spedbarn under 1 år:

* Det finnes ikke tilgjengelige data vedrørende administrasjon av Tamiflu til spedbarn yngre enn en måned.

Administrasjon av Tamiflu til spedbarn yngre enn ett år, skal baseres på en vurdering av legen etter en overveielse av potensiell nytte av behandlingen verus potensiell risiko for spedbarnet.

Disse aldersbaserte doseanbefalingene er ikke beregnet til premature spedbarn, det vil si de med postmenstruell alder mindre enn 37 uker. Det foreligger utilstrekkelige data for disse pasientene, som kan ha behov for en annen dosering på grunn av umodne fysiologiske funksjoner.

Forebygging etter smitteeksponering

• For ungdom (13 til 17 år) og voksne: Den anbefalte dosen til forebygging av influensa etter nær kontakt med en smittet person er 75 mg oseltamivir en gang om dagen i 10 dager. Behandlingen bør initieres så snart som mulig i løpet av 2 dager etter smitteeksponering.

• For spedbarn eldre enn ett år og for barn 2 til 12 år: Det finnes Tamiflu 30 mg kapsel, 45 mg kapsel og mikstur.

For anbefalt dose av Tamiflu til forebygging etter smitteeksponering til spedbarn eldre enn ett år og til barn i alderen 2 til 12 år, se preparatomtalen for Tamiflu mikstur og 30 mg og 45 mg kapsler.

Barn som veier > 40 kg og som kan svelge kapsler, kan som et alternativ til anbefalt dose Tamiflu mikstur ta en kapsel á 75 mg en gang daglig i 10 dager, eller bruke Tamiflu 30 mg og 45 mg kapsler, som forebyggende behandling.

• For spedbarn yngre enn 12 måneder: Anbefalt forebyggende dose for spedbarn yndre enn 12 måneder ved et utbrudd av pandemisk influensa, er halvparten av den daglige behandlingsdosen. Dette er basert på kliniske data for barn i alderen > 1 år og voksne, som viser at en forebyggende dose er ekvivalent til halvparten av den daglige behandlingsdosen som viser klinisk effekt ved forebygging av influensa. Følgende vektjusterte dosering for profylakseregimer anbefales til spedbarn yngre enn 1 år:

* Det finnes ikke tilgjengelige data vedrørende administrasjon av Tamiflu til spedbarn yngre enn en måned.

Administrasjon av Tamiflu til spedbarn yngre enn ett år, skal baseres på en vurdering av legen etter en overveielse av potensiell nytte av behandlingen verus potensiell risiko for spedbarnet.

Disse aldersbaserte doseanbefalingene er ikke beregnet til premature spedbarn, det vil si de med postmenstruell alder mindre enn 37 uker. Det foreligger utilstrekkelige data for disse pasientene, som kan ha behov for en annen dosering på grunn av umodne fysiologiske funksjoner.

Forebygging av influensa under et epidemiutbrudd i nærmiljøet

Den anbefalte dosen til forebygging av influensa under et epidemiutbrudd i nærmiljøet er 75 mg oseltamivir en gang om dagen i opp til 6 uker.

Når Tamiflu mikstur ikke kan skaffes

I perioder når kommersielt tilvirket Tamiflu mikstur ikke er lett tilgjengelig, kan voksne, ungdom eller barn, som ikke kan svelge kapsler, få tilpasset sin Tamiflu-dose ved tilberedning av farmasøyt i apotek eller ved tilberedning hjemme av foreldre eller omsorgspersoner.

Tilberedning i apotek

• Voksne og barn eldre enn 1 år som ikke kan svelge kapsler

Denne framgangsmåten beskriver en tilberedning av en 15 mg/ml oppløsning som vil gi en pasient nok legemiddel til en 5-dagers behandlingskur eller en 10-dagers forebyggingskur.

Farmasøyten kan tilberede en mikstur (15 mg/ml) fra Tamiflu 30 mg, 45 mg eller 75 mg kapsler ved bruk av vann med innhold av 0,1 % natriumbenzoat som konserveringsmiddel.

Beregn først totalvolumet som skal tilberedes og utleveres for å gi en 5-dagers behandlingskur eller en 10-dagers forebyggingskur til pasienten. Totalvolumet som trengs bestemmes av vekten til hver pasient, som anbefalt i tabellen under:

Volum av sammensatt mikstur (15 mg/ml), tilberedning basert på pasientens vekt

Deretter, bestem antall kapsler og mengde av hjelpestoffet (vann tilsatt 0,1 % natriumbenzoat som konserveringsmiddel) som behøves for å tilberede totalvolumet (beregnet fra tabellen over: 30 ml, 40 ml, 50 ml eller 60 ml) av sammensatt mikstur (15 mg/ml) som vist i tabellen under:

Antall kapsler og mengde hjelpestoff som behøves for å tilberede totalvolumet av en sammensatt mikstur (15 mg/ml)

* Ingen antall hele kapsler kan brukes for å få den bestemte konsentrasjonen, bruk derfor enten 30 mg eller 75 mg kapsler.

Videre, følg framgangsmåten under for sammensetning av mikstur (15 mg/ml) fra Tamiflu kapsler:

1. Del kapselen forsiktig og tøm innholdet i antallet Tamiflu kapsler som er bestemt i en ren morter.
2. Knus granulatet til fint pulver.
3. Tilsett en-tredjedel (1/3) av bestemt mengde hjelpestoff (vann tilsatt 0,1 % natriumbenzoat som konserveringsmiddel) og finfordel pulveret til man får en ensartet blanding.
4. Overfør blandingen til en flaske av farget glass eller farget polyetylenetereftalat (PET). En trakt kan benyttes for å unngå søl.
5. Tilsett neste en-tredjedel (1/3) av hjelpestoffet i morteren, rens pistillen og morteren ved sirkulerende bevegelser og overfør hjelpestoffet i flasken.
6. Gjenta rensingen (trinn 5) med hjelpestoffet som er igjen.
7. Lukk flasken ved bruk av en barnesikker lukkeanordning.
8. Ryst blandingen godt for å løse opp virkestoffet og for å sikre en homogen fordeling av oppløst legemiddel i den ferdige blandingen. (Merk: Uoppløste rester kan være synlige, men dette utgjør uvirksomme ingredienser i Tamiflu kapslene, som ikke er oppløselige. Virkestoffet, oseltamivirfosfat, løses derimot lett opp i angitt hjelpestoff og danner derfor en ensartet oppløsning).
9. Påfør en tilleggsetikett på flasken som indikerer “Omrystes forsiktig før bruk”.
10. Informer forelder eller omsorgsperson om at eventuelt gjenværende blanding etter avsluttet behandling må kastes. Det anbefales at denne informasjonen påføres, enten ved å sette på en tilleggsetikett på flasken eller ved å påføre informasjon på apoteketiketten.
11. Påfør en etikett med utløpsdato i henhold til oppbevaringsbetingelsene (se under).

Oppbevaring av apoteksammensatt mikstur (15 mg/ml)

Oppbevaringsbetingelser i romtemperatur: Stabil i 3 uker (21 dager) ved oppbevaring i romtemperatur “Oppbevares ved høyst 25 °C”.

Oppbevaringsbetingelser i kjøleskap: Stabil i 6 uker ved oppbevaring ved 2 °C – 8 °C.

Påfør en apoteketikett på flasken som viser pasientens navn, doseringsanvisning, utløpsdato, legemiddelnavn og eventuelt annen nødvendig informasjon i henhold til retningslinjene i apotek.

Vis til tabellen under for riktige doseringsanvisning.

Doseringsoversikt for apoteksammensatt mikstur fra Tamiflu kapsler til barn fra ett år og eldre

Merk: Denne sammensetningsprosedyren gir en mikstur på 15 mg/ml, som er ulik den kommersielt tilgjengelige Tamiflu miksturen.

Utlever miksturen med en gradert målesprøyte for oppmåling av små mengder mikstur. Hvis mulig, marker eller uthev graderingen som tilsvarer riktig dose (2 ml, 3 ml, 4 ml eller 5 ml) på målesprøyten til hver pasient.

Riktig dose må blandes av omsorgspersonen med en lik mengde av søtlig matvare, slik som sukkervann, sjokoladeblanding, kirsebærblanding, dessertpynt (som karamell eller sjokoladesaus), for å maskere den bitre smaken.

• Spedbarn yngre enn 1 år

Denne framgangsmåten beskriver tilberedningen av en 10 mg/ml oppløsning, som vil gi en pasient nok legemiddel til en 5-dagers behandlingskur eller en 10-dagers forebyggingskur.

Farmasøyten kan tilberede en mikstur (10 mg/ml) fra Tamiflu 30 mg, 45 mg eller 75 mg kapsler ved bruk av vann med innhold av 0,1 % natriumbenzoat som konserveringsmiddel.

Beregn først totalvolumet som skal tilberedes og utleveres for hver pasient. Totalvolumet som trengs bestemmes av vekten til hver pasient, som vist i tabellen under:

Volum av sammensatt mikstur (10 mg/ml), tilberedning basert på pasientens vekt

Deretter, bestem antall kapsler og mengde hjelpestoff (vann tilsatt 0.1% w/v natriumbenzoat som konserveringsmiddel) som trengs for å tilberede totalvolumet (beregnet ut fra tabellen over: 30 ml, 45 ml) av sammensatt mikstur (10 mg/ml) som vist i tabellen under:

Antall kapsler og mengde hjelpestoff som behøves for å tilberede totalvolumet av en sammensatt mikstur (10 mg/ml)

* Ingen antall hele kapsler kan brukes for å få den bestemte konsentrasjonen, bruk derfor enten 30 mg eller 75 mg kapsler.

Videre, følg framgangsmåten under for sammensetning av mikstur (10 mg/ml) fra Tamiflu kapsler:

1. Del kapselen forsiktig og tøm innholdet i antallet Tamiflu kapsler som er bestemt i en ren morter.
2. Knus granulatet til fint pulver.
3. Tilsett en-tredjedel (1/3) av bestemt mengde hjelpestoff og finfordel pulveret til man får en ensartet blanding.
4. Overfør blandingen til en flaske av farget glass eller farget polyetylenetereftalat (PET). En trakt kan benyttes for å unngå søl.
5. Tilsett neste en-tredjedel (1/3) av hjelpestoffet i morteren, rens pistillen og morteren ved sirkulerende bevegelser og overfør hjelpestoffet i flasken.
6. Gjenta rensingen (trinn 5) med hjelpestoffet som er igjen.
7. Lukk flasken ved bruk av en barnesikker lukkeanordning.
8. Ryst blandingen godt for å løse opp virkestoffet og for å sikre en homogen fordeling av oppløst legemiddel i den ferdige blandingen. (Merk: Uoppløste rester kan være synlige, men dette utgjør uvirksomme ingredienser i Tamiflu kapslene, som ikke er oppløselige. Virkestoffet, oseltamivirfosfat, løses derimot lett opp i angitt hjelpestoff og danner derfor en ensartet oppløsning).
9. Påfør en tilleggsetikett på flasken som indikerer “Omrystes forsiktig før bruk”.
10. Informer forelder eller omsorgsperson om at eventuelt gjenværende blanding etter avsluttet behandling må kastes. Det anbefales at denne informasjonen påføres, enten ved å sette på en tilleggsetikett på flasken eller ved å påføre informasjon på apoteketiketten.
11. Påfør en etikett med utløpsdato i henhold til oppbevaringsbetingelsene (se under).

Oppbevaring av apoteksammensatt mikstur (10 mg/ml)

Oppbevaringsbetingelser i romtemperatur: Stabil i 3 uker (21 dager) ved oppbevaring i romtemperatur “Oppbevares ved høyst 25 °C”.

Oppbevaringsbetingelser i kjøleskap: Stabil i 6 uker ved oppbevaring ved 2 °C – 8 °C.

Påfør en apoteketikett på flasken som viser pasientens navn, doseringsanvisning, utløpsdato, legemiddelnavn og eventuelt annen nødvendig informasjon i henhold til retningslinjene i apotek.

Vis til tabellen under for riktige doseringsanvisning.

Doseringsoversikt for apoteksammensatt mikstur (10 mg/ml) fra Tamiflu kapsler til spedbarn yngre enn en måned

Doseringsoversikt for apoteksammensatt mikstur (10 mg/ml) fra Tamiflu kapsler til spedbarn i alderen 1 til 12 måneder

Merk:   Denne sammensetningsprosedyren gir en mikstur på 10 mg/ml, som er ulik den kommersielt tilgjengelige Tamiflu miksturen.

Utlever miksturen med en gradert målesprøyte for oppmåling av små mengder mikstur. Hvis mulig, marker eller uthev graderingen som tilsvarer riktig dose på målesprøyten til hver pasient.

Riktig dose må blandes av omsorgspersonen med en lik mengde av søtlig matvare, slik som sukkervann, sjokoladeblanding, kirsebærblanding, dessertpynt (som karamell eller sjokoladesaus), for å maskere den bitre smaken.

Tilberedning i hjemmet

I perioder når kommersielt tilvirket Tamiflu mikstur ikke er lett tilgjengelig, kan voksne, ungdom eller barn, som ikke kan svelge kapsler, få tilpasset sin Tamiflu-dose (se pkt. 3 i pakningsvedlegget) ved å åpne kapslene og tømme innholdet i kapslene i en liten mengde (maksimalt 1 teskje) egnet søtlig matvare. Det kan være i sukkervann, sjokoladeblanding, kirsebærblanding, dessertpynt (som karamell eller sjokoladesaus), for å maskere den bitre smaken. Blandingen bør røres sammen og hele innholdet gis til pasienten. Blandingen må svelges umiddelbart etter tilberedning.

Særskilte befolkningsgrupper

Nedsatt leverfunksjon

Det kreves ingen dosejustering verken ved behandling eller i forebygging hos pasienter med nedsatt leverfunksjon. Det er ikke utført studier hos barn med leversykdom.

Nedsatt nyrefunksjon

Behandling av influensa: Dosejustering anbefales for voksne med alvorlig nedsatt nyrefunksjon. Anbefalt dosering er oppført i tabellen nedenfor.

Forebygging av influensa: Dosejustering anbefales hos voksne med alvorlig nedsatt nyrefunksjon i henhold til tabellen nedenfor.

Eldre

Hos eldre pasienter er ingen dosejustering påkrevet, med mindre det er påvist alvorlig nedsatt nyrefunksjon.

Barn

Det foreligger ikke tilstrekkelige kliniske data hos barn med nedsatt nyrefunksjon, for å kunne angi anbefalt dosering.

Immunsupprimerte pasienter

Lengre periode med sesong-forebygging opp til 12 uker har blitt undersøkt hos immunsupprimerte pasienter (se pkt. 4.4, 4.8 og 5.1).

4.3. Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor ett eller flere av hjelpestoffene.

4.4. Advarsler og forsiktighetsregler

Oseltamivir er virksom utelukkende mot sykdom som er forårsaket av influensavirus. Det finnes ingen holdepunkter for at oseltamivir er effetkiv mot noen sykdom som er forårsaket av andre agens enn influensavirus.

Det foreligger ingen tilgjengelig informasjon vedrørende sikkerhet og effekt av oseltamivir hos pasienter med en så alvorlig eller ustabil medisinsk tilstand at det er en overhengende fare for at pasienten blir lagt inn på sykehus.

Effekt av oseltamivir hos immunsupprimerte pasienter er ikke endelig fastslått verken ved behandling eller forebygging av influensa (se pkt. 5.1).

Effekt av oseltamivir ved behandling hos individer med kronisk hjertesykdom og/eller luftveislidelser er ikke fastslått. Ingen forskjell i forekomst av komplikasjoner ble observert mellom behandlings- og placebogruppen i denne populasjonen (se pkt 5.1).

Det foreligger for tiden ikke data som kan brukes som grunnlag for doseanbefalinger til premature barn (< 37 uker postmenstruell alder*).

* Tiden mellom første dag av siste normale menstruasjon og tidspunkt for vurderingen, gestasjonsalder pluss postnatal alder.

Tamiflu er ingen erstatning for influensavaksine. Bruk av Tamiflu må ikke influere på vurderingen av enkeltmenneskers årlige influensavaksinering. Beskyttelsen mot influensa varer bare så lenge Tamiflu administreres. Tamiflu bør brukes til behandling og forebygging av influensa bare når pålitelige epidemiologiske data indikerer epidemiutbrudd i nærmiljø.

Følsomheten til sirkulerende influensavirusstammer overfor oseltamivir er vist å være meget variabel (se pkt. 5.1).  Forskrivere bør derfor ta hensyn til den nyeste tilgjengelige informasjonen om oseltamivirs følsomhetsmønstre overfor de aktuelle sirkulerende virus når det skal avgjøres om Tamiflu skal benyttes.

Alvorlig nedsatt nyrefunksjon

Dosejustering anbefales både ved behandling og forebygging hos voksne med alvorlig nedsatt nyrefunksjon. Det foreligger ikke tilstrekkelige kliniske data hos barn med nedsatt nyrefunksjon for å kunne angi anbefalt dosering. (se pkt. 4.2 og 5.2).

4.5. Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Oseltamivirs farmakokinetiske egenskaper, slik som lav proteinbinding og metabolisme uavhengig av CYP450 og glucuronidasesystemer (se pkt. 5.2), indikerer at klinisk signifikante legemiddelinteraksjoner via disse mekanismene er usannsynlige.

Ingen dosejustering er nødvendig ved samtidig administrasjon av probenecid hos pasienter med normal nyrefunksjon. Samtidig administrering av probenecid, en potent inhibitor av den anioniske renale tubulære sekresjon, gir omtrent en dobling i eksponering av den aktive metabolitten av oseltamivir.

Oseltamivir har ingen kinetisk interaksjon med amoxicillin, som elimineres via den samme eliminasjonsveien, noe som tilsier at oseltamivirs interaksjon med denne eliminasjonsveien er svak.

Klinisk relevante legemiddelinteraksjoner som innebærer konkurranse i forhold til tubular sekresjon i nyrene, er lite sannsynlige, på grunn av den kjente sikkerhetsmarginen for de fleste av disse forbindelsene, eliminasjonskarakteristikken for den aktive metabolitten (glomerulær filtrasjon og anionisk tubulær sekresjon) og utskillelseskapasiteten via disse veiene. Imidlertid må det utvises aktsomhet når oseltamivir forskrives til personer som samtidig inntar substanser som utskilles på samme måte og har smalt terapeutisk vindu (f.eks klorpropamid, methotrexat, fenylbutazon).

Ingen farmakokinetisk interaksjon mellom oseltamivir og dennes hovedmetabolitt er observert ved samtidig administrasjon av oseltamivir og paracetamol, acetylsalisylsyre, cimetidin eller antacida (magnesium- og aluminiumhydroksid og kalsiumkarbonat).

4.6. Graviditet og amming

Selv om det ikke er gjennomført kontrollerte kliniske studier for bruk av oseltamivir hos gravide kvinner, finnes det begrensede data tilgjengelig fra rapporter etter markedsføring og retrospektive observasjons/overvåkningsrapporter. Disse dataene er i samsvar med dyrestudier og indikerer ingen direkte eller indirekte skadelige effekter med hensyn på svangerskapsforløp, embryonal/ føtal eller postnatal utvikling (se pkt. 5.3). Gravide kvinner kan få Tamiflu etter vurdering av tilgjengelig sikkerhetsinformasjon, patogenitet til sirkulerende influensavirus og underliggende tilstand hos den gravide kvinnen.

Hos diegivende rotter utskilles oseltamivir og den aktive metabolitten i melken. Det foreligger svært begrenset informasjon om barn som ammes av mødre som tar oseltamivir, og om utskillelse av oseltamivir i brystmelk. Begrensede data viste at oseltamivir og den aktive metabolitten ble detektert i brystmelk, men med lave nivåer som ville resultert i subterapeutiske doser hos spedbarnet. Med bakgrunn i denne informasjonen, patogenitet til sirkulerende influensavirus og den underliggende tilstand hos kvinnen som ammer, kan administrering av oseltamivir vurderes når det er en klar potensiell nytteverdi for ammende mødre.

4.7. Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Tamiflu har ingen påvirkning på evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner.

4.8. Bivirkninger

Den samlede sikkerhetsprofilen for Tamiflu er basert på data fra 2107 voksne pasienter og 1032 barn behandlet med Tamiflu eller placebo for influensa, og på data fra 2914 voksne og 148 barn som har fått Tamiflu eller placebo som influensaprofylakse i kliniske studier. I tillegg fikk 475 immunsupprimerte pasienter (inkludert 18 barn) Tamiflu eller placebo som influensaprofylakse.

De vanligst rapporterte bivirkningene hos voksne var oppkast og kvalme i behandlingsstudiene, og kvalme og hodepine i forebyggingsstudiene. De fleste av disse bivirkningene ble rapportert som ett tilfelle på enten første eller andre dag i behandlingen og gikk over av seg selv i løpet av 1-2 dager. Den vanligst rapporterte bivirkningen hos barn var oppkast.

Bivirkningene som er angitt i tabellen under inndeles i følgende kategorier: Svært vanlige (≥ 1/10), vanlige (≥ 1/100 til < 1/10), mindre vanlige (≥ 1/1000 til < 1/100), sjeldne (≥ 1/10.000 til < 1/1000), og svært sjeldne (< 1/10.000) og ikke kjent (kan ikke estimeres fra tilgjengelige data). Bivirkningene er angitt under egnet kategori i tabellen i henhold til samlede analyser fra kliniske studier. Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkninger presentert etter synkende alvorlighetsgrad.

Behandling og forebygging av influensa hos voksne og ungdom:

Hyppigst forekommende bivirkninger (≥ 1 % i oseltamivirgruppen) i studier som undersøker Tamiflu ved behandling og forebygging av influensa hos voksne og ungdom, eller gjennom overvåkning i perioden etter markedsføring

^a Dette er bivirkninger som er identifisert i perioden etter markedsføring. De var også rapportert i samlede kliniske studier, med frekvens angitt i tabellen over.

^b Forsøkspersoner som kun opplevde kvalme; omfatter ikke personer som opplevde kvalme i forbindelse med oppkast.

^c Forskjellen mellom placebo- og oseltamivirgruppene var statistisk signifikant.

Behandling og forebygging av influensa hos barn:

Tabellen under viser de hyppigst forekommende rapporterte bivirkningene fra kliniske studier med barn.

Hyppigst forekommende bivirkninger (≥ 1 % i oseltamivirgruppen i behandlingsstudier og ≥ 10 % i oseltamivirgruppen i forebyggingsstudier) hos barn

^a Forebyggingsstudien hadde ingen placebo-arm, dvs. det var en ukontrollert studie.

^b Enkeltdose = vektbasert dosering (se pkt. 4.2).

^c Pasienter opplevde øreverk og smerte i øret.

Generelt var bivirkningsprofilen hos barn med preeksisterende bronkialastma kvalitativt sammenlignbar med ellers friske barn.

Ytterligere data om utvalgte alvorlige bivirkninger i perioden etter markedsføring:

Forstyrrelser i immunsystemet

Frekvens ikke kjent: Hypersensitivitetsreaksjoner, inkludert anafylaktiske/anafylaktoide reaksjoner.

Psykiatriske lidelser og nevrologiske sykdommer

Frekvens ikke kjent: Influensa kan assosieres med ulike nevrologiske symptomer og adferdssymptomer som hallusinasjoner, delirium og unormal adferd, i noen tilfeller med fatalt utfall. Disse hendelsene kan oppstå i forbindelse med encefalitt eller encefalopati, eller uten noen åpenbar alvorlig sykdom.

Hos pasienter med influensa som har fått Tamiflu, har det i tiden etter markedsføring kommet rapporter om kramper og delirium (inkludert symptomer som endret bevissthetsnivå, forvirring, unormal adferd, vrangforestillinger, hallusinasjoner, agitasjon, angst, mareritt), som i noen svært få tilfeller har resultert i tilfeldig skade eller fatalt utfall. Disse hendelsene ble hovedsakelig rapportert hos barn og ungdom, og ofte oppsto de plutselig og avtok raskt. Tamiflu sin rolle i forhold til disse hendelsene er ikke kjent. Slike nevropsykiatriske hendelser er også rapportert hos pasienter med influensa som ikke har vært behandlet med Tamiflu.

Øyesykdommer

Frekvens ikke kjent: Synsforstyrrelse.

Hjertesykdommer

Frekvens ikke kjent: Hjertearytmi.

Gastrointestinale sykdommer

Frekvens ikke kjent: Gastrointestinale blødninger og blødende kolitt.

Sykdommer i lever og galleveier

Frekvens ikke kjent: Sykdommer i lever og galleveier, inkludert hepatitt og forhøyede verdier av leverenzymer hos pasienter med influensalignende sykdom. Disse tilfellene inkluderer fatal fulminant hepatitt/leversvikt.

Hud- og underhudssykdommer

Frekvens ikke kjent: Alvorlige hudreaksjoner, inkludert Stevens-Johnson syndrom, toksisk epidermal nekrolyse, erythema multiforme og angionevrotisk ødem.

Tilleggsinformasjon for spesielle populasjoner:

Spedbarn yngre enn 1 år

Tilgjengelig sikkerhetsinformasjon for oseltamivir ved behandling av influensa hos spedbarn yngre enn ett år fra prospektive og retrospektive observasjonsstudier (omfatter over 2400 spedbarn i denne aldersgruppen), fra søk i epidemiologiske databaser og rapporter etter markedsføring, angir at sikkerhetsprofilen hos spedbarn under ett år tilsvarer sikkerhetsprofilen for barn ett år og eldre.

Eldre

Det var ingen klinisk relevante forskjeller vedrørende sikkerheten for eldre personer som fikk oseltamivir eller placebo, sammenlignet med voksne i alderen opp til 65 år.

Pasienter med kronisk hjerte- og/eller respiratorisk sykdom

Bivirkningsprofilen hos ungdom og pasienter med kronisk hjerte- og/eller respiratorisk sykdom, var kvalitativt sammenlignbar med friske unge voksne.

Immunsupprimerte pasienter

Bivirkninger registrert hos immunsupprimerte pasienter fra 13 år og oppover, som fikk oseltamivir i 12 uker som sesong-forebygging av influensa, var tilsvarende som de som tidligere er observert i kliniske studier med Tamiflu.

4.9. Overdosering

Det finnes ikke erfaring med tilfeller av overdosering. Forventede manifestasjoner av akutt overdosering ville imidlertid være kvalme, med eller uten medfølgende oppkast, og svimmelhet. Ved overdosering bør pasienten seponere legemiddelet. Ingen spesifikk antidot er kjent.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1. Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Direkte virkende antivirale midler, ATC-kode: J05AH02

Oseltamivirfosfat er en pro-drug for den aktive metabolitten (oseltamivirkarboksylat). Den aktive metabolitten er en selektiv hemmer av neuraminidaseenzymer i influensavirus. Neuraminidasene er glykoproteiner som er lokalisert på virusoverflaten. Viral neuraminidase-aktivitet er viktig både for viral inntreden i uinfiserte celler og for frigjøringen av nydannede viruspartikler fra infiserte celler, og dermed for videre spredning av viruset i kroppen.

Oseltamivirkarboksylat hemmer influensa A og B neuraminidase in vitro . Oseltamivirfosfat hemmer influensavirus infeksjon og replikasjon in vitro. Oseltamivir som gis peroralt hemmer influensa A og B virusreplikasjon og patogenese in vivo i dyremodeller av influensainfeksjon ved antiviral eksponering tilsvarende det som oppnås i mennesket ved 75 mg to ganger daglig.

Antiviral aktivitet er påvist for oseltamivir mot influensa A og B ved eksperimentelle provokasjonsstudier hos friske frivillige.

Neuraminidase-enzym IC50-verdier for oseltamivir for klinisk isolert influensa A lå mellom 0,1 nM og 1,3 nM, og for influensa B var verdien 2,6 nM. Høyere IC50 verdier for influensa B, opp til en median på 8,5 nM, er observert i publiserte studier.

Redusert sensibilitet av viral neuraminidase

Kliniske studier: Risiko for utvikling av influensavirus med redusert følsomhet eller åpenbar resistens overfor oseltamivir er undersøkt i Roche-sponsede kliniske studier. Alle pasienter som var bærere av oseltamivir-resistente virus, var det forbigående, hadde normal virusutskillelse og viste ingen klinisk forverring.

* Fullstendig genotyping var ikke utført i alle studiene.

Utvikling av legemiddelresistens forbundet med bruk av Tamiflu i kliniske studier utført etter smitteeksponering (7 dager), etter smitteeksponering i husholdninger (10 dager) og sesongbetinget (42 dager) forebygging av influensa hos immunkompetente pasienter, er ikke dokumentert. Resistens ble ikke observert i en 12-ukers profylaksestudie hos immunsupprimerte pasienter.

Kliniske data og overvåkningsdata: Naturlige mutasjoner assosiert med redusert følsomhet overfor oseltamivir in vitro er oppdaget i influensa A og B virus isolert fra pasienter som ikke har vært eksponert for oseltamivir. Resistente stammer har blitt isolert fra både immunkompetente og immunsupprimerte pasienter under behandling med oseltamivir. Immunsupprimerte pasienter og unge barn har en høyere risiko for å utvikle oseltamivirresistente virus under behandling.

Oseltamivirresistente virus, isolert fra pasienter behandlet med oseltamivir og oseltamivirresistente laboratoriestammer av influensavirus, er funnet å inneholde mutasjoner i N1 og N2 neuraminidaser. Resistensmutasjoner er tilbøyelig til å være viralt sub-type spesifikke. Siden 2007 har den resistens-assosierte H275Y mutasjonen i sesongbetingede H1N1 stammer blitt utbredt. Følsomheten overfor oseltamivir og prevalens av slike virus, synes å variere sesongmessig og geografisk. I 2008 ble H275Y funnet i > 99 % av sirkulerende H1N1 influensaisolater i Europa. I 2009 var H1N1 influensaen (”svineinfluensa”) nesten enhetlig følsom overfor oseltamivir, med kun sporadiske resistensrapporter i forbindelse med både terapeutiske og profylaktiske regimer.

Behandling av influensainfeksjon

Oseltamivir har kun effekt mot sykdom forårsaket av influensavirus. Derfor presenteres statistiske analyser bare for influensasmittede individer. I den samlede populasjonen fra behandlingsstudier som omfattet både influensa-positive og -negative individer (ITT) var den primære effekt redusert proporsjonalt med antallet influensa-negative individer. I den totale behandlingspopulasjonen ble influensainfeksjon bekreftet hos 67 % (fra 46 til 74 %) av de rekrutterte pasientene. Av de eldre individene var 64 % influensa-positive, og blant dem med kronisk hjerte- og/eller lungesykdom var 62 % influensa-positive. Til alle fase III behandlingsstudiene ble det kun rekruttert pasienter i løpet av perioden med utbrudd av influensa i nærmiljø.

Voksne og ungdom 13 år gamle og eldre: Pasientene kunne inkluderes innen 36 timer etter symptomdebut, dersom de hadde feber ≥ 37,8°C, sammen med minst ett respiratorisk symptom (hoste, nasale symptomer eller sår hals) og minst ett systemisk symptom (muskelsmerter, frysninger/svette, uvelhet, tretthet eller hodepine). I en samlet analyse av alle influensa-positive voksne og ungdommer (N = 2413) inkludert i behandlingsstudier, reduserte oseltamivir 75 mg to ganger daglig i 5 dager median varighet av influensasykdom med ca en dag fra 5,2 dager (95 % CI 4,9 - 5,5 dager) i placebo-gruppen til 4,2 dager (95 % CI 4,0 - 4,4 dager, p ≤ 0,0001).

Andelen av pasienter som utviklet spesifikke nedre luftveiskomplikasjoner (hovedsakelig bronkitt) som krevde antibiotikabehandling, ble redusert fra 12,7 % (135/1063) i placebogruppen til 8,6 % (116/1350) i den oseltamivirbehandlede populasjonen (p = 0,0012).

Behandling av influensa hos høyrisikogrupper: Median varighet av influensasykdom hos eldre pasienter (≥ 65 år) med kronisk hjerte- og/eller lungesykdom, som fikk oseltamivir 75 mg to ganger daglig i 5 dager, ble ikke signifikant redusert. Total varighet av feber ble redusert med en dag i gruppen behandlet med oseltamivir. Hos influensapositive eldre reduserte oseltamivir signifikant forekomsten av spesifikke nedre luftveisinfeksjoner (hovedsakelig bronkitt) som førte til behandling med antibiotika, fra 19 % (52/268) i placebogruppen til 12 % (29/250) i den oseltamivir-behandlede populasjonen (p = 0,0156).

Hos influensa-positive pasienter med kronisk hjerte- og/eller luftveissykdom var den kombinerte hyppighet av nedre luftveiskomplikasjoner (hovedsakelig bronkitt) som førte til behandling med antibiotika, 17 % (22/133) i placebogruppen og 14 % (16/118) i den oseltamivir-behandlede populasjonen (p = 0,5976).

Behandling av influensa hos barn: I en studie på ellers friske barn (65 % influensa-positive), i alderen 1 til 12 år (gjennomsnittsalder 5,3 år), som hadde feber (≥ 37,8°C) samt enten hoste eller forkjølelse, var 67 % av de influensa-positive pasientene infisert med influensa A og 33 % med influensa B. Oseltamivir-behandling, som ble initiert innen 48 timer etter symptomdebut, reduserte signifikant tidsforløpet til fravær av sykdom (definert som simultan gjenopprettelse av normal helse og aktivitet, samt lindring av feber, hoste og forkjølelse) med 1,5 dager (95 % CI 0,6 - 2,2 dager, p< 0,0001), sammenlignet med placebo. Oseltamivir reduserte hyppigheten av akutt otitis media fra 26,5 % (53/200) i placebogruppen til 16 % (29/183) hos de oseltamivir-behandlede barna (p = 0,013).

En annen studie ble gjennomført på 334 astmatiske barn i alderen 6 til 12 år der 53,6 % var influensa-positive. I den oseltamivir-behandlede gruppen ble median varighet av sykdom ikke signifikant redusert. På dag 6 (siste behandlingsdag) var FEV₁ økt med 10.8 % i den oseltamivir-behandlede gruppen sammenlignet med 4,7 % i placebo-gruppen (p = 0,0148).

Det europeiske legemiddelkontoret (European Medicines Agency) har utsatt forpliktelsen til å sende inn resultater fra studier med Tamiflu på influensa i en eller flere aldersgrupper av barn. Se pkt. 4.2 for bruk hos barn.

Behandling av influensa B infeksjoner: Totalt 15 % av den influensa-positive populasjonen var smittet med influensa B, med forhold varierende fra 1 til 33 % i individuelle studier. Median varighet av sykdom hos influensa B- smittede pasienter skilte ikke signifikant mellom behandlingsgruppene i individuelle studier. Data fra 504 influensa B smittede ble samlet til analyse på tvers av alle studier. Oseltamivir reduserte tidsforløp til forbedring av alle symptomer med 0,7 dager (95 % CI 0,1 - 1,6 dager, p = 0,022) og varighet av feber (≥ 37,8° C), hoste og forkjølelse med en dag (95 % CI 0,4 - 1,7 dager, p <0,001) sammenlignet med placebo.

Forebygging av influensa

Effekten av oseltamivir i forebygging av naturlig forekommende influensasykdom er vist i en post eksponerings forebyggingsstudie i husstander og i to sesong forebyggingsstudier. Den primære effektparameter for alle disse studiene var hyppigheten av laboratoriebekreftet influensa. Virulensen av influensaepidemier er ikke forutsigbar og varierer innen et område og fra sesong til sesong. Derfor vil antallet som må behandles (”The number needed to treat” (NNT)) for å unngå ett tilfelle av influensasykdom variere.

Forebygging etter smitteeksponering: I en studie på personer (12,6 % var vaksinert mot influensa) som hadde vært i kontakt med et antatt tilfelle av influensa, ble behandling av kontaktpersonene med oseltamivir 75 mg en gang daglig påbegynt innen to dager etter symptomdebut hos det antatte tilfellet, og behandlingen fortsatte i syv dager. Influensa ble fastslått hos 163 av 377 antatte tilfeller. Oseltamivir reduserte signifikant forekomsten av klinisk influensasykdom hos kontaktpersonene til bekreftede influensatilfeller fra 24/200 (12 %) i placebo-gruppen til 2/205 (1 %) i oseltamivir-gruppen (92 % reduksjon, [95% CI 6 - 16, p ≤ 0,0001]). NNT for kontaktpersoner til virkelig influensa var 10 (95 % CI 9 -12) og 16 (95 % CI 15 - 19) i hele populasjonen (ITT) uansett infeksjonsstatus i det antatte tilfelle.

Effekten av oseltamivir ved forebygging av naturlig forekommende influensasykdom er vist i en forebyggingsstudie etter smitteeksponering i husholdninger. Studien inkluderte voksne, ungdom og barn i alderen 1 til 12 år, både som indekstilfeller (fikk behandling etter diagnostisering) og som familiekontakter. Det primære endepunktet for denne studien var insidens av laboratoriebekreftet klinisk influensa i husholdningene. Oseltamivirprofylaksen varte i 10 dager. I hele populasjonen var det en reduksjon i insidensen av laboratoriebekreftet klinisk influensa i husholdningene fra 20 % (27/136) i gruppen som ikke fikk forebyggende behandling, til 7 % (10/135) i gruppen som fikk forebyggende behandling (62,7 % reduksjon, [95 % konfidensintervall (CI) 26,0-81,2; p = 0,0042]). I husholdningene med influensasmittede indekstilfeller, var det en reduksjon i insidensen av influensa fra 26 % (23/89) i gruppen som ikke fikk forebyggende behandling, til 11 % (9/84) i gruppen som fikk forebyggende behandling (58,5 % reduksjon, [95 % CI 15,6-79,6; p = 0,0114]).

I henhold til undergruppe-analyser hos barn i alderen 1 til 12 år, var insidensen av laboratoriebekreftet klinisk influensa hos barn signifikant redusert fra 19 % (21/111) i gruppen som ikke fikk forebyggende behandling, til 7 % (7/104) i gruppen som fikk forebyggende behandling (64,4 % reduksjon [95 % CI, 15,8-85,0; p = 0,0188]). Blant barn som ikke allerede hadde virusspredning ved studiestart, ble insidensen av laboratoriebekreftet klinisk influensa redusert fra 21 % (15/70) i gruppen som ikke fikk forebyggende behandling, til 4 % (2/47) i gruppen som fikk forebyggende behandling (80,1 % reduksjon [95 % CI 22,0-94.9; p = 0,0206]). NNT for hele barnepopulasjonen var 9 (95 % CI 7-24) og 8 (95 % CI 6, øvre grense ikke vist) for henholdsvis hele populasjonen (ITT) og for barn i kontakt med infiserte indekstilfeller (ITTII).

Forebygging under en influensaepidemi i nærmiljøet: I en samlet analyse fra to andre studier gjennomført hos ikke vaksinerte, ellers friske voksne reduserte oseltamivir 75 mg, dosert en gang daglig i 6 uker, signifikant hyppigheten av klinisk influensa-sykdom fra 25/519 (4,8 %) i placebo-gruppen til 6/520 (1,2 %) i oseltamivirgruppen (76 % reduksjon [95% CI 1,6 - 5,7, p = 0,0006]) under en influensa-epidemi i nærmiljø. NNT i denne studien var 28 (95 % CI 24 - 50).

I en studie på eldre institusjonsbeboere, hvor 80 % av de inkluderte var vaksinert i den aktuelle sesongen, reduserte oseltamivir 75 mg, dosert en gang daglig i 6 uker, signifikant forekomsten av klinisk influensasykdom fra 12/272 (4,4 %) i placebo-gruppen til 1/276 (0,4 %) i oseltamivir-gruppen (92 % reduksjon [95% CI 1,5 - 6,6, p = 0,0015]). NNT i denne studien var 25 (95 % CI 23 - 62).

Forebygging av influensa hos immunsupprimerte pasienter: En dobbel-blind, placebokontrollert, randomisert studie undersøkte sesong-forebygging av influensa hos 475 immunsupprimerte pasienter (388 pasienter med solid organtransplantasjon [195 placebo; 193 oseltamivir], 87 pasienter med hematopoetisk stamcelletransplantasjon [43 placebo; 44 oseltamivir], ingen pasienter med andre immunsuppresive tilstander), inkl. 18 barn i alderen 1 til 12 år. Primært endepunkt i denne studien var forekomst av laboratoriebekreftet, klinisk influensa målt som viruskultur og/eller fire ganger økning i HAI-antistoffer. Forekomsten av laboratoriebekreftet, klinisk influensa var 2,9 % (7/238) i placebogruppen og 2,1 % (5/237) i oseltamivir-gruppen (95 % CI -2,3 – 4,1; p = 0,772).

Spesifikke studier på reduksjon av risiko for komplikasjoner er ikke blitt utført.

5.2. Farmakokinetiske egenskaper

Absorpsjon

Oseltamivir absorberes raskt fra mage-tarm-kanalen etter peroral administrasjon av oseltamivirfosfat (prodrug) og blir i stor utstrekning omdannet av esteraser, først og fremst i lever, til den aktive metabolitten. Minst 75 % av en peroral dose når systemisk sirkulasjon som aktiv metabolitt. Eksponeringen for pro-drug er mindre enn 5 % sammenlignet med aktiv metabolitt. Plasmakonsentrasjonene av både prodrug og aktiv metabolitt er proporsjonale med dosen og påvirkes ikke av samtidig matinntak.

Distribusjon

Gjennomsnittlig distribusjonsvolum av oseltamivirkarboksylat ved steady state er omtrent 23 liter for mennesker, et volum som er ekvivalent med ekstracellulær kroppsvæske. Da neuraminidase-aktivitet er ekstracellulær, distribueres oseltamivirkarboksylat til alle lokalisasjoner for spredning av influensavirus.

Bindingen av oseltamivirkarboksylat til humant plasmaprotein er ubetydelig (omtrent 3 %).

Metabolisme

Oseltamivir omdannes i stor utstrekning til oseltamivirkarboksylat av esteraser som hovedsakelig er lokalisert i lever. In vitro studier har vist at verken oseltamivir eller den aktive metabolitten er substrat for, eller hemmer av, de viktigste isoformene av cytokrom P450. Ingen fase 2 konjugater av noen av substansene har vært identifisert in vivo.

Eliminasjon

Absorbert oseltamivir elimineres hovedsakelig (> 90 %) ved omdanning til oseltamivirkarboksylat. Den metaboliseres ikke videre, men utskilles i urinen. Maksimale plasmakonsentrasjoner av oseltamivirkarboksylat faller med en halveringstid på 6 til 10 timer i de fleste forsøkspersoner. Den aktive metabolitten elimineres fullstendig ved utskillelse i nyrene. Renal clearance (18,8 l/h) overstiger den glomerulære filtrasjonshastigheten (7,5 l/h). Dette indikerer at det også skjer tubulær sekresjon i tillegg til glomerulær filtrasjon. Mindre enn 20 % av en radioaktivt merket peroral dose elimineres i feces.

Nedsatt nyrefunksjon

Administrering av 100 mg oseltamivirfosfat to ganger daglig i 5 dager til pasienter med varierende grad av nedsatt nyrefunksjon, viste at eksponering for oseltamivirkarboksylat er omvendt proporsjonal med nyrefunksjonen. For dosering, se pkt. 4.2.

Nedsatt leverfunksjon

In-vitro studier konkluderer med at eksponeringen for oseltamivir ikke forventes å øke signifikant, og at eksponeringen for den aktive metabolitten heller ikke forventes å synke signifikant hos pasienter med nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.2).

Eldre

Eksponering for den aktive metabolitten ved steady state var 25 til 35 % høyere hos eldre (65-78 år) enn hos voksne under 65 år som fikk sammenlignbare doser oseltamivir. De observerte halveringstidene hos de eldre var sammenlignbare med dem man så hos unge voksne. Basert på legemiddeleksponeringen og tolerabiliteten er det ikke påkrevet med dosejustering for eldre pasienter, bortsett fra ved tegn på alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatinin clearance < 30 ml/min). (se pkt. 4.2).

Barn

Barn 1 år og eldre: Oseltamivirs farmakokinetikk er evaluert i enkeltdose farmakokinetikk-studier på barn i alderen 1 til 16 år. Multidose farmakokinetikk ble undersøkt hos et lite antall barn som var med i en studie på klinisk effekt. Yngre barn skilte ut både prodrug og dennes aktive metabolitt raskere enn voksne, noe som ga lavere eksponering for en gitt dose per kg kroppsvekt. Doser på 2 mg/kg gir en oseltamivir- karboksylat-eksponering sammenlignbar med den som sees hos voksne som får en 75 mg kapsel (omkring 1 mg/kg). Farmakokinetikken til oseltamivir hos barn over 12 år er sammenlignbar med det som observeres hos voksne.

Spedbarn under 12 måneder: Begrensede farmakokinetiske data og sikkerdata er tilgjengelig for barn yngre enn 2 år. Farmakokinetisk modellering ble foretatt med disse dataene, i tillegg til data fra studier hos voksne og barn eldre enn 1 år. Resultatene viser at dosering 3 mg/kg to ganger daglig til spedbarn i alderen 3 til 12 måneder og 2,5 mg/kg to ganger daglig til spedbarn i alderen mellom 1 og 3 måneder, gir en eksponering som tilsvarer den eksponering som er vist å gi klinisk effekt hos voksne og barn > 1 år (se pkt. 4.1 og 4.2). Det finnes ikke tilgjengelige data for bruk av Tamiflu hos spedbarn yngre enn 1 måned.

5.3. Prekliniske sikkerhetsdata

Prekliniske data indikerer ingen spesiell fare for mennesker basert på konvensjonelle studier av sikkerhetsfarmakologi, toksisitet ved gjentatt dosering og gentoksisitet. Resultater fra en konvensjonell karsinogenitetsstudie hos gnagere viste en tendens mot en doseavhengig økning i forekomst av enkelte tumorer som er typiske for den stammen av gnagere som ble studert. Tatt i betraktning marginene for eksponering, i forhold til forventet eksponering ved bruk hos mennesker, endrer ikke disse funnene nytte-risiko profilen for Tamiflu brukt ved godkjente terapeutiske indikasjoner.

Teratologistudier er utført på rotter og kaniner ved doser på opp til henholdsvis 1500 mg/kg/dag og 500 mg/kg/dag. Ingen effekt på fosterutviklingen ble observert. En fertilitetsstudie hos rotte ved doser opp til 1500 mg/kg/dag viste ingen effekter på verken hann- eller hunnkjønn. I pre- og postnatale studier på rotte ble det observert forlenget fødselsvarighet ved 1500 mg/kg/dag. Sikkerhetsmarginen mellom humaneksponering og høyeste dose uten effekt hos rotte (500 mg/kg/dag) er henholdsvis 480 ganger for oseltamivir og 44 ganger for den aktive metabolitten. Fostereksponering hos rotte og kanin var omtrent 15 til 20 % av eksponering til moren.

Hos diegivende rotter utskilles oseltamivir og dens aktive metabolitt i morsmelken. Begrensede data indikerer at oseltamivir og den aktive metabolitten utskilles i morsmelk hos mennesker. Ekstrapolering fra dyredata antyder at henholdsvis 0,01 mg/dag og 0,3 mg/dag utskilles for de to substansene.

En provokasjonstest på marsvin viste at oseltamivir kan være hudirriterende. Omtrent 50 % av dyr som ble påført oseltamivir virkestoff, fikk erytem etter eksponeringen. Det ble observert reversibel irritasjon på øyne hos kanin.

Mens svært høye orale enkeltdoser med oseltamivirfosfatsalt, opp til høyeste utprøvde dose (1310 mg/kg), ikke hadde skadelige effekter hos voksne rotter, resulterte slike doser i toksisitet, inkludert død, hos 7 dager gamle rotteunger. Disse resultatene ble observert ved doser på 657 mg/kg og høyere. Ved 500 mg/kg ble det ikke observert bivirkninger, heller ikke ved vedvarende behandling (500 mg/kg/dag administrert fra 7. til 21. levedag).

6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1. Fortegnelse over hjelpestoffer

Kapselinnholdet:

Pregelatinisert stivelse (utvunnet fra maisstivelse)

Talkum

Povidon

Krysskarmellosenatrium

Natriumstearylfumarat

Kapselskallet:

Gelatin

Gult jernoksid (E172)

Rødt jernoksid (E172)

Svart jernoksid (E172)

Titandioksid (E171)

Trykkfargen:

Skjellakk

Titandioksid (E 171)

FD og C blå 2 (indigokarmin, E132)

6.2. Uforlikeligheter

Ikke relevant

6.3. Holdbarhet

7 år

6.4. Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares ved høyst 25 °C.

Oppbevaring av den apotek-fremstilte miksturen:

Oppbevaringsbetingelse i romtemperatur: Stabil i 3 uker (21 dager) ved oppbevaring i romtemperatur

“Oppbevares ved høyst 25 °C”.

Oppbevaringsbetingelse i kjøleskap: Stabil i 6 uker ved oppbevaring ved 2 °C - 8 °C.

6.5. Emballasje (type og innhold)

1 pakning inneholder 10 kapsler i en triplex blisterpakning (PVC/PE/PVDC, lukket med aluminiumsfolie).

6.6. Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

Ingen spesielle forholdsregler.

Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overenstemmelse med lokale krav.

7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Storbritannia

8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/02/222/001/NO

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for føste markedsføringstillatelse: 20. juni 2002

Dato for siste fornyelse: 20. juni 2007

10. OPPDATERINGSDATO

02.07.2010

Detaljert informasjon om dette legemiddel er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (European Medicines Agency, EMEA) http://www.emea.europa.eu/.