1. LEGEMIDLETS NAVN

FRAGMIN 10 000 IE (anti-Xa)/ml injeksjonsvæske, oppløsning med konserveringsmiddel

FRAGMIN 12 500 IE (anti-Xa)/ml injeksjonsvæske, oppløsning

FRAGMIN 25 000 IE (anti-Xa)/ml injeksjonsvæske, oppløsning

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Dalteparinnatrium

En enhet (anti‑faktor Xa) Fragmin tilsvarer aktiviteten av en enhet av den første internasjonale standarden for lavmolekylært heparin.

Innhold av aktiv substans:

For hjelpestoffer se pkt. 6.1.

3. LEGEMIDDELFORM

Hetteglass

Injeksjonsvæske, oppløsning til intravenøs eller subkutan (sc) administrering.

Engangssprøyter

Injeksjonsvæske, oppløsning til sc administrering i forhåndsfylte engangssprøyter (uten konserveringsmiddel).

4. KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1. Indikasjoner

Tromboseprofylakse ved kirurgi.

Langtidsprofylakse ved hoftekirurgi.

Behandling av akutt dyp venetrombose og lungeemboli, når trombolytisk behandling eller kirurgi ikke er indisert.

Antikoagulasjon ved hemodialyse og hemofiltrasjon.

Tilleggsbehandling av ustabil angina og myokard infarkt uten Q-takk.

Profylakse hos pasienter med kraftig økt risiko for venøs tromboembolisme og som er immobilisert pga akutte medisinske tilstander som for eksempel ved hjertesvikt, respirasjonssvikt og alvorlige infeksjoner.

Behandling av symptomgivende venøs tromboembolisme (VTE) med etterfølgende utvidet profylakse mot VTE-residiv hos pasienter med kreft.

4.2. Dosering og administrasjonsmåte

1. Tromboseprofylakse ved kirurgi:

Ved generell kirurgi med risiko for tromboemboliske komplikasjoner:

2500 IE sc 1-2 timer før operasjonen og deretter 2500 IE sc hver morgen. Behandlingen fortsetter til pasienten er mobilisert, vanligvis i 5 - 7 døgn eller lenger.

Ved kirurgi med høy risiko for tromboemboliske komplikasjoner:

5000 IE sc kvelden før operasjonen og deretter 5000 IE sc hver kveld. Behandlingen fortsetter til pasienten er mobilisert, vanligvis i 5 - 7 døgn eller lenger. Alternativt gis 2500 IE sc 1-2 timer før operasjonen og 2500 IE sc 8-12 timer senere. De påfølgende dager 5000 IE sc hver morgen.

2. Langtidsprofylakse ved hoftekirurgi:

5000 IE sc kvelden før operasjon og deretter 5000 IE sc hver kveld. Behandlingen fortsetter i fem uker.

Alternativt gis 2500 IE sc 1-2 timer før operasjon og 2500 IE sc 8-12 timer senere. De påfølgende dager 5000 IE sc hver morgen i fem uker.

3. Behandling av akutt dyp venetrombose:

Doseringen er individuell. Kan administreres sc enten som én daglig injeksjon eller som to daglige injeksjoner.

Administrering én gang daglig:

Følgende initiale doseringer anbefales: 200 IE/kg kroppsvekt gis sc 1 gang daglig. Maksimal sc dose (maksimale engangsdose) bør ikke overstige 18 000 IE. Monitorering av antikoagulant effekt er ikke nødvendig. Følgende vektintervall anbefales (se tabell 1):

Tabell 1. Dosering etter kroppsvekt

Administrering to ganger daglig:

For pasienter med komplisert trombosesykdom eller økt blødningsrisiko kan doseringen 100 IE/kg 2 ganger daglig sc gis. Monitorering av behandlingen er vanligvis ikke nødvendig, men ved behov kan aktiviteten følges med funksjonelle metoder for anti-Xa. Etter sc administrering nås maksimal plasmakonsentrasjon etter 3-4 timer, når første måling av plasmanivå bør gjøres. Plasmanivået etter dosering 2 ganger daglig bør ligge mellom 0,5-1,0 IE anti-Xa/ml.

Eventuell behandling med vitamin K antagonister startes samtidig som behandling med Fragmin. Behandling med Fragmin bør fortsette i minst 5 døgn, eller inntil nivåene av protrombinkompleksets faktorer (F II, VII, IX, X) har sunket til terapeutisk nivå.

Det er liten klinisk erfaring med behandling av alvorlige, proksimale tromboser.

4. Behandling av lungeemboli:

Fragmin administreres sc en eller to ganger daglig som angitt for behandling av dyp venetrombose. Ved dosering to ganger daglig gis 100-120 IE/kg kroppsvekt hver 12. time. Ved valg av dose og administrasjonsmåte tas det hensyn til tilstandens alvorlighetsgrad og eventuelle risikofaktorer for blødning.

Monitorering av behandlingen er vanligvis ikke nødvendig, se for øvrig behandling av akutt venetrombose.

5. Antikoagulasjon ved hemodialyse og hemofiltrasjon:

Ved kronisk nyresvikt, pasienter uten kjent blødningsrisiko:

Hemodialyse og hemofiltrasjon i inntil 4 timer:

Intravenøs bolusinjeksjon av 5000 IE, eller tilsvarende dosering som ved varighet over 4 timer.

Hemodialyse og hemofiltrasjon i mer enn 4 timer:

Intravenøs bolusinjeksjon av 30-40 IE/kg kroppsvekt, deretter 10-15 IE/kg/time som intravenøs infusjon. Plasmanivået bør ligge i intervallet 0,5-1,0 IE anti-Xa/ml.

Ved akutt nyresvikt, pasienter med stor blødningsrisiko:

Intravenøs bolusinjeksjon av 5-10 IE/kg kroppsvekt, deretter 4-5 IE/kg/time som intravenøs infusjon. Plasmanivåer må ligge i intervallet 0,2-0,4 IE anti-Xa/ml.

6. Tilleggssbehandling av ustabil angina og myokard infarkt uten Q-takk:

120 IE/kg kroppsvekt gis sc 2 ganger i døgnet (maksimalt 10 000 IE 2 ganger i døgnet) til pasienter som oppfyller følgende kriterier:

Ustabil angina pectoris eller vedvarende brystsmerter ledsaget av EKG-forandringer i form av forbigående eller vedvarende ST-senkninger (0,1 mV eller mer) og T-takk inversjon (0,1 mV eller mer) i minst to tilgrensende avledninger uten at det foreligger patologiske Q-takk i de samme avledningene.

Vanlig behandlingstid er 6 dager. Lengre behandlingsperiode må vurderes individuelt. For pasienter som har hatt stigning av troponinT eller I og som venter på revaskularisering, kan Fragmin gis fram til dagen for det invasive inngrepet (PTCA eller CABG), dog ikke utover 45 dager. Etter en initial stabilisering på 5-7 dager, med dosen 120 IE/kg 2 ganger daglig, gis en fast dose på 5000 IE (kvinner ≤ 80 kg og menn ≤ 70 kg) eller 7500 IE (kvinner ≥ 80 kg og menn ≥ 70 kg) 2 ganger daglig. Fragmin bør gis i tillegg til standardbehandling av ustabil angina pectoris (f.eks. lavdose acetylsalisylsyre, β-blokkere og nitrater).

7. Tromboseprofylakse til pasienter som er immobilisert på grunn av akutt sykdom:

5000 IE administreres sc én gang daglig inntil pasienten er oppegående, maksimum 14 dager.

8. Behandling av symptomgivende venøs tromboembolisme (VTE) med etterfølgende utvidet profylakse mot VTE-residiv hos pasienter med kreft:

1. måned: 200 IE/kg kroppsvekt gis sc én gang daglig de første 30 dagene. Den totale dosen bør ikke overstige 18 000 IE (se tabell 1).

2.-6. måned: 150 IE/kg bør gis sc én gang daglig ved bruk av forhåndsfylte engangssprøyter (se tabell 2).

Dosereduksjon ved kjemoterapi-indusert trombocytopeni:

Hvis blodplatetallet er <50 000/μl, bør behandlingen avbrytes inntil blodplatetallet er over 50 000/μl. Der blodplatetallet er 50 000-100 000/μl, reduseres dosen med 17-33% avhengig av pasientens vekt (se tabell 2). Ved blodplatetall ≥ 100 000/μl, bør full dosering gjenopptas.

Tabell 2. Dosereduksjon ved trombocytopeni (50 000-100 000/μl)

Ved nyresvikt:

Ved kreatinin nivå > 3 ganger øvre normalområde, bør dosen tilpasses for å opprettholde et terapeutisk nivå av anti-Xa på 1 IE/ml (0,5-1,5 IE/ml) målt 4-6 timer etter injeksjonen. Dersom anti-Xa nivået er utenfor det terapeutiske området bør dosen justeres til nærmeste engangssprøyte og anti-Xa målinger bør gjentas etter 3-4 nye doser. Dosejusteringen gjentas til det terapeutiske nivået av anti-Xa nås.

4.3. Kontraindikasjoner

Hypersensitivitet for Fragmin eller andre lavmolekylære hepariner og/eller heparin, f.eks. tidligere bekreftet eller mistanke om immunologisk mediert heparin-indusert trombocytopeni. Akutt gastroduodenal ulcus og  hjerneblødning. Alvorlige koagulasjonsforstyrrelser. Septisk endokarditt. Skader og operasjoner i sentralnervesystemet, øyet og øret. Ved behandling av akutt dyp venetrombose og ustabil koronararterie sykdom, der pasientene får høye doser Fragmin, er spinal-/ epiduralanestesi kontraindisert pga. økt fare for blødning.

4.4. Advarsler og forsiktighetsregler

Ved bruk av spinal/epiduralanestesi eller spinalpunksjon er det risiko for at pasienter som er antikoagulert eller som planlegges antikoagulert med lavmolekulære hepariner eller heparin for å forhindre tromboemboliske komplikasjoner, kan utvikle spinalt eller epiduralt hematom. Tilstanden kan føre til langtids- eller permanent paralyse.

Risikoen øker ved bruk av inneliggende epiduralkateter for administrering av analgetika eller ved samtidig inntak av legemidler som påvirker hemostasen, som f.eks. ikke-steriode antiinflammatoriske legemidler (NSAID’s), platehemmere eller andre antikoagulantia. Risikoen ser også ut til å øke ved traumatisk eller gjentatt epidural-/ spinalpunksjon.

Pasienter bør monitoreres jevnlig for symptomer på neurologisk skade. Hvis det observeres tegn på neurologisk svekkelse, er rask behandling nødvendig. Legen bør vurdere den potensielle nytte mot risiko før spinal/epiduralanestesi gis til pasienter som er antikoagulert for tromboseprofylakse.

Forsiktighet anbefales i forbindelse med trombocytopeni og trombocyttfunksjons-forstyrrelser, lever- og nyreinsuffisiens, ukontrollert hypertensjon, hypertensiv og diabetes retinopati. Forsiktighet bør også utvises  ved høydose-behandling av nyopererte pasienter.

Klinisk erfaring av Fragmin ved lungeemboli med allmen sirkulasjonsforstyrrelse, lavt blodtrykk og sjokk mangler.

Risiko for antistoff-mediert heparin-indusert trombocytopeni er også tilstede med lavmolekylære hepariner. Slik trombocytopeni oppstår vanligvis mellom 5. og 21. dag etter start av dalteparin behandlingen. Det er derfor anbefalt å bestemme antall trombocytter før og jevnlig under behandlingen.

I løpet av behandlingstiden bør det utvises forsiktighet ved rask utvikling av trombocytopeni og alvorlig trombocytopeni (<100 000/μl).Fragmin er kontraindisert for denne type pasienter dersom det foreligger et positivt eller ukjent resultat av in vitro test for antiplate antistoff med Fragmin eller andre lavmolekylære hepariner og/eller heparin tilstede.

Koagulasjonstiden, f.eks. APTT, og hemningen av trombin påvirkes bare i liten grad av Fragmin. Doseøkning med henblikk på å forlenge APTT kan føre til overdosering og blødning. For monitorering av effekt anbefales derfor anti-Xa metoden.

Pasienter som foretar kronisk hemodialyse med Fragmin trenger normalt bare noen få dosejusteringer og dermed noen få undersøkelser av anti-Xa-nivåene. Pasienter som foretar akutt hemodialyse har et smalere terapeutisk doseringsområde og bør få omfattende monitorering av anti-Xa nivåene.

Hvis et transmuralt myokardinfarkt oppstår hos pasienter med ustabil koronararteriesykdom, kan trombolytisk behandling være nødvendig. Fragmin må ikke seponeres, men fortsatt bruk kan øke faren for blødninger.

Individuelle lavmolekylære hepariner har ulike karakteristika med ulike doseanbefalinger. Spesiell forsiktighet må derfor utvises og retningslinjene ved bruk av hvert enkelt produkt må følges.

Det er begrenset erfaring med hensyn på sikkerhet og effekt hos barn.

Må ikke administreres intramuskulært.

4.5. Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Samtidig behandling med preparater som har effekt på hemostase, som f.eks. acetylsalisylsyre, NSAIDs, vitamin K antagonister og dekstran kan øke den antikoagulerende effekten av Fragmin. Fragmin bør allikevel kombineres med lavdose acetylsalisylsyre (75 - 160 mg) hos pasienter med ustabil koronararteriesykdom hvis det ikke foreligger spesielle kontraindikasjoner.

4.6. Graviditet og amming

Klinisk erfaring indikerer liten risiko for skadelige effekter på svangerskapsforløpet, fosteret eller det nyfødte barnet.

Risiko ved bruk under amming er ikke klarlagt.

4.7. Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Fragmin påvirker ikke evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner.

4.8. Bivirkninger

Ca. 3% av profylaksebehandlede pasientene risikerer å få bivirkninger.

Vanlige (>1/100):

Blod: Blødninger, mild trombocytopeni (Type I) som vanligvis er reversibel i løpet av behandlingsperioden.

Hud: Sc hematom ved injeksjonsstedet.

Lever: Forbigående, mild til moderat økning av levertransaminaser (ASAT, ALAT).

Sjeldne(<1/1000):

Hud: Hudnekroser.

Øvrige: Allergiske reaksjoner.

Et fåtall anafylaktoide reaksjoner er rapportert, samt et fåtall tilfeller av alvorlig immunologisk mediert trombocytopeni (Type II) assosiert med arteriell og/eller venøs trombose eller tromboembolisme.

Blødningsrisiko øker ved høy dosering.

4.9. Overdosering

Den antikoagulerende effekten indusert av dalteparin natrium kan nøytraliseres av protamin. 1 mg protamin nøytraliserer effekten av 100 anti-Xa enheter (100 IE) av Fragmin. Den induserte forlengelse av koagulasjonstiden blir helt nøytralisert, mens anti-Xa aktiviteten vil bli nøytralisert til 25 - 50 %. Protamin har i seg selv en inhibitorisk effekt på den primære hemostasen og bør brukes kun i nødtilfeller.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1. Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Lavmolekylært heparin.

ATC-kode: B01A B04

Fragmin er et antitrombotisk preparat som inneholder dalteparin natrium. Dalteparin natrium er et lavmolekylært heparin fremstilt av tarmmucosa fra svin og har en gjennomsnittlig molekylvekt på 5000. Den antitrombotiske effekten av dalteparin natrium virker først og fremst ved å aksellerere hemmingen av Faktor Xa og thrombin ved å aktivere koagulasjonsfaktorer gjennom kompleksbinding til antitrombin (AT). Dalteparin natrium har en relativt større evne til å potensiere faktor Xa hemming enn å forlenge koaguleringstiden (APTT). Dalteparin natrium har en relativt liten effekt på trombocyttfunksjonen og trombocyttadhesiviteten sammenlignet med tradisjonelt heparin, og har av den grunn liten effekt på primær hemostase. Noen av effektene av dalteparin natrium ser allikevel ut til å være mediert gjennom effekten på karveggene eller det fibrinolytiske system.

I en klinisk studie (PREVENT-studien) ble 3681 pasienter som var immobilisert pga akutte medisinske tilstander og med risiko for venøs tromboembolisme (VTE) randomisert til enten dalteparin 5000 IE eller placebo sc én gang daglig i 14 dager. Oppfølgingsperioden var opptil 90 dager. Profylaktisk behandling med dalteparin gav en 45% redusert risiko for klinisk relevant tromboembolisme sammenliknet med placebo. Dalteparin viste også en reduksjon i risikoen på 49%, 51%, 42% og 53% ved dag 21 for henholdsvis alle former for VTE, alle former for dyp venetrombose (DVT), symptomatisk VTE og proksimal DVT (symptomatisk og asymptomatisk) sammenliknet med placebo. En reduksjon på 26% ble sett i risikoen for utvikling av symptomatisk VTE (DVT og/eller lungeemboli) og/eller plutselig død.

Endepunktet var; Symptomatisk DVT (proksimale eller distale) objektivt verifisert ved  ultralydundersøkelse eller venografi; symptomatisk fatal eller ikke fatal lungeemboli som bekreftes ved ventilasjons-perfusjons (V/Q)-scintigrafi, lungeangiografi, lunge datatomografi (CT), magnetisk resonanstomografi (MRT) eller autopsi; asymptomatisk proksimal DVT stadfestet ved ultralydundersøkelse eller venografi; og plutselig død. Analyser av det primære effektive endepunkt ved dag 21+3 viste at profylaktisk behandling med dalteparin natrium ble assosiert med en klinisk relevant reduksjon på 45% i risiko for å få en symptomatisk DVT (proksimal og distal), asymptomatisk proksimal DVT og/eller ikke-fatal og fatal lungeemboli og plutselig død sammenlignet med placebo. Forskjellen i insidens (dalteparin natrium – placebo) var – 2,19 (95% CI: - 3,57 til-0,81; p=0,0015).

I en annen klinisk studie (CLOT-studien) ble 676 pasienter med kreft og nylig diagnostisert, objektivt bekreftet akutt dyp venetrombose randomisert til enten dalteparin (dalteparin 200 IE/kg en gang daglig i 1 måned, etterfulgt av dalteparin ca. 150 IE/kg en gang daglig i 5 måneder) eller behandling med tradisjonell perorale antikoagulantia (dalteparin 200 IE/kg daglig sammen med K-vitamin antagonist i minimum 5 dager. Pasientene fortsatte med peroral K-vitamin antagonist i 6 måneder justert for INR 2.0-3.0). Pasientene i dalteparin-armen hadde en relativ reduksjon av risiko for residiv av dyp venetrombose på 52% sammenliknet med tradisjonell perorale antikoagulantia.

Valg av doseringsregimet er bestemt ut fra at den høyeste dosen (200 IE/kg) har vist seg å være effektiv i behandlingen av akutt VTE og at studier har vist at risikoen for tilbakefall av VTE er høyest gjennom den første uken etter en akutt VTE-diagnose. Derfor ble dosen som ble brukt for akutt behandling av VTE beholdt gjennom den første måneden, perioden med høyest risiko. En lavere dose ble brukt i den resterende studieperioden.

Endepunktet var; Første episode av objektivt sett dokumentert symptomatisk tilbakevendende DVT i nedre del av bena og/eller lungeemboli i løpet av studieperioden på 6 måneder. Det var en signifikant reduksjon på 52% i risiko for tilbakefall av VTE i løpet av 6 måneder i dalteparin armen da risikoforholdet mellom dalteparin og tradisjonelle perorale antikoagulantia var 0,48 (95% CI, 0,30-0,77; p=0,0016). Cox regresjons analyser viste at risikoforholdet for VTE med dalteparin relativt i forhold til tradisjonelle perorale antikoagulantia var statistisk signifikant når modellen ble justert for andre prognostiske faktorer for VTE (RR=0,509;95% CI, 0,319-0,812; p=0,005). Hvilken hendelse som førte til inklusjon (proksimal DVT vs PE+ DVT) utgjorde ingen risikoforskjell for VTE ila 6 mndr. Behandlingseffekten med dalteparin i forhold til tradisjonelle perorale antikoagulantia ble opprettholdt uavhengig av om pasientene hadde DVT alene eller lungeemboli±DVT som kvalifisert hendelse (DVT: 8,9% mot 16,5%, respektivt; lungeemboli±DVT: 5,8% mot 13,9%, respektivt).

Det er ikke gjort egne dose bestemmende studier for å underbygge anbefalt dosering for indikasjonsutvidelsen.

5.2. Farmakokinetiske egenskaper

Absorpsjon

Distribusjonsvolumet er 40 - 60 ml/kg.

Distribusjon

Halveringstiden etter intravenøs injeksjon er 2 timer og etter subkutan injeksjon 3 - 4 timer. Biotilgjengeligheten er tilnærmet 90% etter subkutan injeksjon og farmakokinetikken er ikke‑doseavhengig. Halveringstiden forlenges hos uremiske pasienter.

Eliminering

Dalteparin natrium elimineres primært via urinen. Gjennomsnittlig plasma clearance av dalteparin anti-Xa aktivitet hos friske frivillige etter en enkelt bolusinjeksjon på 30 og 120 IE anti-Xa/kg er henholdsvis 24,6 ± 5,4 og 15,6 ± 2,4 ml/kg/time. De tilhørende halveringstidene er 1,47 ± 0,3 og 2,5 ± 0,3 timer.

5.3. Prekliniske sikkerhetsdata

Akutt toksisitet er betraktelig lavere enn for heparin. Det eneste betydelige funn i toksisitetsstudiene etter subkutan administrering av høye doser, var lokale blødninger ved injeksjonsstedet, dose-avhengig med hensyn på insidens og alvorlighetsgrad. Det var ingen kumulativ effekt på injeksjonssteds blødninger.

Blødningene ble sett i sammenheng med doseavhengige endringer i antikoagulant effekt.

Dalteparin natrium viste ikke større beinnedbrytende effekt enn heparin siden ekvivalente doser viste sammenlignbar bein-nedbrytning.

6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1. Fortegnelse over hjelpestoffer

Henviser til pkt. 6.5:

Natriumklorid tilsatt i 2.

Benzylalkohol tilsatt i 1.

Vann til injeksjonsvæsker tilsatt i 1., 2., 3., 4., 5., 6. 7.og 8.

6.2. Uforlikeligheter

Blandbarhet av Fragmin med andre produkter enn nevnt under 6.6 er ikke undersøkt.

6.3. Holdbarhet

Fragmin injeksjonsvæske 10 000 IE (anti-Xa)/ml med konserveringsmiddel i multidose hetteglass (10 ml) er holdbar i 2 år i uåpnet tilstand. Åpnet pakning må benyttes innen 14 dager.

De resterende pakninger er holdbare i 3 år. Ferdig tilberedt infusjonsoppløsning skal brukes innen 12 timer.

6.4. Oppbevaringsbetingelser

Følgende engangssprøyter skal ikke oppbevares over 25°C.

Øvrige pakninger skal ikke oppbevares over 30°C.

6.5. Emballasje (type og innhold)

Hetteglasset har aluminiumsforsegling og hette som kan vippes av. Engangssprøytene er forsynt med latexfri kanylehette både med og uten nålebeskytter.

6.6. Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

Fragmin injeksjonsvæske kan blandes med isoton natriumklorid (9 mg/ml) eller isoton glukose (50 mg/ml) infusjonsvæsker i glassflasker eller plastikk beholdere. Blandbarhet med andre oppløsninger er ikke undersøkt.

Bruk av engangssprøyter med nålebeskytter:

Nålebeskytteren består av en plastdel som er festet utenpå selve sprøyten i overgangen mellom sprøytekammeret og kanylen, og ligger som en forlengelse av

sprøytekammeret og parallelt med kanylen. Nålebeskytteren er spesielt utformet med tanke på å forhindre uønskede nålestikk ved administrering av legemidlet. Ved bruk av nålebeskytteren blir kanylen uskadeliggjort på en rask og sikker måte etter administrering av legemidlet.

7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Pfizer AS

Lysaker

Norge

8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

MTnr. 00-443 (10 000) med konserv.middel

MTnr. 7373 (12 500)

MTnr. 7374 (25 000)

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

10. OPPDATERINGSDATO

03.12.2009