1. LEGEMIDLETS NAVN

CHAMPIX 1 mg tabletter, filmdrasjerte

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hver filmdrasjerte tablett inneholder 1 mg vareniklin (som tartrat).

For fullstendig liste over hjelpestoffer se pkt. 6.1.

3. LEGEMIDDELFORM

Tabletter, filmdrasjerte

1 mg filmdrasjerte tabletter: Lyseblå, kapselformede, bikonvekse tabletter merket “Pfizer” på den ene siden og “CHX 1.0” på den andre.

4. KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1. Indikasjoner

Champix er indisert for røykeavvenning hos voksne.

4.2. Dosering og administrasjonsmåte

Det er større mulighet for at behandling for røykeavvenning blir vellykket hos pasienter som er motivert til å slutte å røyke og som i tillegg får råd og støtte underveis.

CHAMPIX er til oral bruk. Anbefalt dose er 1 mg vareniclin to ganger daglig etter en 1 ukes titrering i henhold til følgende tabell:

Pasienten bør fastsette en dato for røykeslutt. Dosering med CHAMPIX bør igangsettes 1–2 uker før denne dato.

Pasienter som ikke tolererer bivirkningene av CHAMPIX kan midlertidig eller permanent få redusert dosen til 0,5 mg to ganger daglig.

CHAMPIX tabletter bør svelges hele med vann, og kan tas med eller uten mat.

Pasientene bør behandles med CHAMPIX i 12 uker.

For pasienter som har klart å slutte å røyke etter 12 uker, kan en tilleggsbehandling på ytterligere 12 uker med CHAMPIX 1 mg to ganger daglig vurderes (se pkt. 5.1).

For pasienter som ikke har lykkes i å slutte å røyke i løpet av den første behandlingsperioden, eller som opplever tilbakefall etter behandling, er det ikke tilgjengelige data for effekten av ytterligere en 12 ukers behandlingsperiode.

Ved røykesluttsbehandling er risikoen for tilbakefall forhøyet i perioden rett etter at behandlingen er avsluttet. Hos pasienter med høy risiko for tilbakefall kan en gradvis redusering av dosen vurderes (se pkt. 4.4).

Pasienter med nedsatt nyrefunksjon

Det er ikke nødvendig med dosejustering for pasienter med mild (estimert kreatinin-clearance > 50 ml/min og ≤ 80 ml/min) til moderat (estimert kreatinin-clearance ≥ 30 ml/min og ≤ 50 ml/min) nedsatt nyrefunksjon.

Dersom pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon opplever bivirkninger som ikke kan tolereres, kan dosen reduseres til 1 mg én gang daglig.

For pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (estimert kreatinin-clearance < 30 ml/min), er anbefalt dosering med CHAMPIX 1 mg én gang daglig. Doseringen bør starte med 0,5 mg én gang daglig de første 3 dagene og deretter økes til 1 mg én gang daglig. Fordi klinisk erfaring med CHAMPIX hos pasienter med nyresykdom i siste stadium er utilstrekkelig, anbefales ikke behandling av denne pasientgruppen (se pkt. 5.2).

Pasienter med nedsatt leverfunksjon

Det er ikke nødvendig med dosejustering til pasienter med nedsatt leverfunksjon (se pkt. 5.2).

Dosering hos eldre pasienter

Det er ikke nødvendig med dosejustering til eldre pasienter (se pkt. 5.2). Ettersom eldre pasienter har høyere sannsynlighet for å ha nedsatt nyrefunksjon, bør nyrestatus vurderes av forskriver før initiering av behandlingen.

Barn

CHAMPIX anbefales ikke til bruk hos barn eller ungdom under 18 år pga. utilstrekkelige data om sikkerhet og effekt (se pkt. 5.2).

4.3. Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet eller ett eller flere av hjelpestoffene.

4.4. Advarsler og forsiktighetsregler

Effekt av røykeavvenning: Fysiologiske endringer som er et resultat av røykeavvenning, med eller uten behandling med CHAMPIX, kan endre farmakokinetikken eller farmakodynamikken til enkelte legemidler, noe som kan gjøre det nødvendig med dosejustering (dette gjelder eksempelvis teofyllin, warfarin og insulin). Ettersom røyking induserer CYP1A2, kan røykeavvenning resultere i en økning av plasmanivåer av CYP1A2-substrater.

Etter markedsføring er det rapportert om endringer i atferd eller tankemønster, angst, psykoser, humørsvingninger, aggressiv atferd, depresjon, selvmordstanker og selvmordsatferd, samt selvmordsforsøk hos pasienter som har forsøkt å slutte å røyke med CHAMPIX. Ikke alle pasienter hadde sluttet å røyke da symptomene debuterte, og ikke alle pasientene hadde kjent forutgående psykiatrisk sykdom.

Behandlende lege bør være oppmerksom på en eventuell utvikling av alvorlige depressive symptomer hos pasienter som behandles for røykeavvenning og pasienten bør rettledes deretter. Behandling med CHAMPIX bør avbrytes omgående hvis man ser agitasjon, nedstemthet eller endringer i atferd eller tankemønster som skaper bekymringer hos legen, pasienten, familie eller helsepersonell, eller hvis pasienten utvikler selvmordstanker eller selvmordsatferd. I mange kasus etter markedsføring er det rapportert at symptomene opphørte etter seponering av vareniklin, men hos enkelte vedvarte symptomene. Det bør derfor sørges for oppfølging av pasienten til symptomene har opphørt.

Nedstemthet, dog sjelden med selvmordstanker og selvmordsforsøk, kan oppstå som følge av avbrutt nikotininntak. Dessuten kan røykeavvenning, med eller uten farmakoterapi, resultere i en forverring av en underliggende psykiatrisk sykdom (f.eks. depresjon).

Sikkerhet og effekt av CHAMPIX er ikke fastslått hos pasienter med alvorlig psykiatrisk sykdom som f.eks. schizofreni, bipolar lidelse og alvorlig depresjon,. Det bør utvises forsiktighet ved behandling av pasienter med tidligere psykiatrisk sykdom, og pasienten bør rettledes deretter.

Det foreligger ikke klinisk erfaring med CHAMPIX hos pasienter med epilepsi.

Seponering av CHAMPIX ved behandlingsslutt har vist økt irritabilitet, røykesug, depresjon og/eller søvnløshet hos inntil 3 % av pasientene. Forskrivende lege bør informere pasienten om dette og diskutere eller vurdere behov for gradvis reduksjon av dosen.

Etter markedsføring er det sett tilfeller av hypersensitivitetsreaksjoner inkludert angioødem hos pasienter som behandles med vareniklin. Kliniske symptomer som hevelser i ansiktet, munn (tunge, lepper og tannkjøtt), halsen (strupe og strupehode) og ekstremiteter. Det er i sjeldne tilfeller sett livstruende tilfeller av angioødem som krever øyeblikkelig medisinsk hjelp som følge av respiratoriske komplikasjoner. Pasienter som opplever slike symptomer skal avslutte behandlingen med vareniklin og kontakte helsepersonell umiddelbart.

Etter markedsføring er det også sett sjeldne, men alvorlige, tilfeller av hudreaksjoner, inkludert Stevens-Johnsons syndrom og erythema multiforme hos pasienter som behandles med vareniklin. Ettersom disse hudreaksjonene kan være livstruende, skal pasienter avslutte behandlingen ved første tegn til utslett eller hudreaksjoner og kontakte helsepersonell umiddelbart.

4.5. Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Basert på virkningsmekanismen til vareniklin og den kliniske erfaringen vi kjenner til nå, har CHAMPIX ingen legemiddelinteraksjoner av klinisk betydning. Det anbefales normalt ingen dosejustering av CHAMPIX eller andre legemidler som tas sammen med CHAMPIX.

In vitro-studier indikerer at det ikke er sannsynlig at vareniklin endrer farmakokinetikken til forbindelser som hovedsakelig metaboliseres av cytokrom P450-enzymer.

Ettersom metabolismen av vareniklin representerer mindre enn 10 % av dets clearance, er det lite sannsynlig at aktive substanser som man vet påvirker cytokrom P450-systemet, vil endre farmakokinetikken til vareniklin (se pkt. 5.2). Derfor er det normalt ikke påkrevet med noen dosejustering av CHAMPIX.

In vitro studier viser at vareniklin ikke hemmer renale transportproteiner hos mennesker ved terapeutiske doser. Derfor er det ikke sannsynlig at aktive stoffer som utskilles ved nyresekresjon (for eksempel metformin, se nedenfor) påvirkes av vareniklin.

Metformin: Vareniklin påvirket ikke farmakokinetikken til metformin. Metformin viste ingen effekt på farmakokinetikken til vareniklin.

Cimetidin: Samtidig administrering av cimetidin og vareniklin ga økt systemisk eksponering av vareniklin med 29 % som følge av reduksjon i nyre-clearance av vareniklin. Det anbefales ikke dosejustering ved samtidig administrering av cimetidin hos pasienter med normal nyrefunksjon eller hos pasienter med mild til moderat nedsatt nyrefunksjon. Hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon bør samtidig bruk av cimetidin og vareniklin unngås.

Digoksin: Vareniklin endret ikke steady-state farmakokinetikken til digoksin.

Warfarin: Vareniklin endret ikke farmakokinetikken til warfarin. Protrombintid (INR) ble ikke påvirket av vareniklin. Røykeslutt kan i seg selv føre til endringer av farmakokinetikken til warfarin (se pkt. 4.4).

Alkohol: Det fins begrenset med kliniske data vedrørende potensielle interaksjoner mellom alkohol og vareniklin.

Bruk av annen behandling for røykeavvenning:

Bupropion: Vareniklin endret ikke steady-state farmakokinetikken til bupropion.

Røykesluttbehandling med nikotin (NRT – Nicotine Replacement Therapy): Samtidig administrering av vareniklin og transdermal NRT til røykere i 12 dager, har i en studie vist en statistisk signifikant senkning i gjennomsnittlig systolisk blodtrykk (middelverdi 2,6 mmHg) målt på studiens siste dag. I denne studien var forekomsten av kvalme, hodepine, oppkast, svimmelhet, dyspepsi og tretthet større i kombinasjonsgruppen enn i gruppen som bare fikk NRT.

Sikkerhet og effekt av CHAMPIX i kombinasjon med annen røykesluttbehandling er ikke undersøkt.

4.6. Graviditet og amming

Det foreligger ikke tilstrekkelige data på bruk av CHAMPIX på gravide kvinner. Dyrestudier har vist reproduksjonstoksiske effekter (se pkt. 5.3). Risikoen for mennesker er ukjent. CHAMPIX bør derfor ikke brukes under graviditet.

Man vet ikke hvorvidt vareniklin går over i morsmelken hos mennesker. Dyrestudier antyder at vareniklin går over i morsmelken. Eventuelle foredeler ved å anbefale CHAMPIX under ammeperioden må avveies mot potensiell risiko for barnet.

4.7. Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

CHAMPIX kan i liten til moderat grad påvirke evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. CHAMPIX kan forårsake svimmelhet og døsighet og kan derfor påvirke evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Pasienter anbefales å unngå å kjøre bil, betjene maskiner eller utføre andre potensielt farlige aktiviteter inntil de har fått erfaring med hvorvidt dette legemidlet påvirker deres evne til å utføre disse aktivitetene.

4.8. Bivirkninger

Røykeavvenning med eller uten behandling er assosiert med ulike symptomer. For eksempel har det vært rapportert dysforiske eller deprimerte stemningsleier, søvnløshet, irritabilitet, frustrasjon eller sinne, engstelse, konsentrasjonsbesvær, rastløshet, nedsatt hjerterytme, økt appetitt eller vektøkning hos pasienter som har forsøkt å slutte å røyke. Verken i design eller analyse av CHAMPIX-studiene har det vært gjort forsøk på å skille mellom bivirkninger forbundet med legemiddelbehandling og bivirkninger i forbindelse med at kroppen ikke lenger får tilført nikotin.

Kliniske studier omfattet om lag 4.000 pasienter behandlet med CHAMPIX i inntil ett år (gjennomsnittlig i 84 dager). Generelt inntraff de rapporterte bivirkningene i behandlingens første uke. Alvorlighetsgraden var generelt mild til moderat, og det var ingen forskjell med hensyn til alder, rase eller kjønn når det gjaldt forekomsten av bivirkninger.

Hos pasienter som ble behandlet med anbefalt dose på 1 mg to ganger daglig etter en titreringsperiode, var den vanligst rapporterte bivirkningen kvalme (28,6 %). I de fleste tilfellene oppsto kvalmen tidlig i behandlingsperioden og var mild til moderat i alvorlighetsgrad. Det førte sjelden til seponering.

Graden av seponering som skyldtes bivirkninger var 11,4 % for vareniklin sammenlignet med 9,7 % for placebo. I denne gruppen var graden av seponering for de vanligste bivirkninger av vareniklin som følger: Kvalme (2,7 % mot 0,6 % for placebo), hodepine (0,6 % mot 1,0 % for placebo), søvnløshet (1,3 % mot 1,2 % for placebo) og unormale drømmer (0,2 % mot 0,2 % for placebo).

Tabellen nedenfor gir en oversikt over alle bivirkninger som oppsto hyppigere enn ved placebo, og de klassifiseres etter system-organklasse og hyppighet (svært vanlige (≥1/10), vanlige (≥1/100 til <1/10), mindre vanlige (≥1/1,000 til <1/100) og sjeldne (≥1/10,000 til <1/1,000)). Bivirkninger etter markedsføring er inkludert. Frekvensen disse opptrer med er ukjent. Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkninger presentert etter synkende alvorlighetsgrad.

4.9. Overdosering

Det er ingen rapporterte tilfeller av overdosering i kliniske studier før markedsføring.

Ved en eventuell overdosering, bør vanlige støttende tiltak iverksettes etter behov.

Vareniklin er påvist å kunne fjernes ved dialyse hos pasienter med nyresykdom i siste stadium (se pkt. 5.2). Imidlertid er det ingen erfaring med dialyse etter overdose.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1. Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Midler ved nikotinavhengighet, ATC code: N07BA03

Vareniklin bindes med høy affinitet og selektivitet ved neuronale nikotin-α4β2-acetylkolinreseptorer, der det virker som partiell agonist – en forbindelse som har både agonistisk aktivitet, med lavere reell effekt enn nikotin, og antagonistisk aktivitet i nærvær av nikotin.

Elektrofysiologiske in vitro-studier og nevrokjemiske in vivo-studier har vist at vareniklin binder seg til neuronal α4β2 nikotin-acetylcholin-reseptor og stimulerer reseptormediert aktivitet, men betraktelig mindre enn nikotin. Nikotin konkurrerer om det samme α4β2 nAChR-bindingsstedet. Vareniklin har imidlertid høyere affinitet til disse reseptorene enn nikotin, og kan derfor effektivt blokkere nikotinets evne til fullt ut å aktivere α4β2-reseptorer og det mesolimbiske dopaminsystemet, som er den neuronale mekanismen som ligger bak den premiering og forsterkning som oppleves når man røyker. Vareniklin er svært selektiv og binder seg mer potent til α4β2-reseptorsubtypen (Ki=0,15 nM) enn til andre vanlige nikotinreseptorer (α3β4 Ki=84 nM, α7 Ki=620 nM, α1βγδ Ki=3400 nM), eller til ikke-nikotinreseptorer og transportører (Ki > 1μM, bortsett fra 5-HT3 reseptorer: Ki=350 nM).

Effekten til CHAMPIX ved røykeavvenning er altså et resultat av at vareniklins partielle agonistaktivitet mot nikotinreseptor α4β2, der dets bindinger produserer en virkning som er tilstrekkelig til å lindre røyketrang og avvenningsproblemer (agonistaktivitet), samtidig som den fører til en reduksjon av premierings- og forsterkningseffektene ved røyking ved å hindre nikotin i å binde seg til α4β2-reseptorer (antagonistaktivitet).

Klinisk effekt

Effekten av CHAMPIX ved røykeavvenning ble vist i 3 kliniske studier med vanerøykere (> 10 sigaretter per dag). 2619 pasienter fikk CHAMPIX 1 mg to ganger daglig (titrert i løpet av første uke), 669 pasienter fikk bupropion 150 mg to ganger daglig (også titrert) og 684 pasienter fikk placebo.

Komparative kliniske studier

To identiske prospektivt dobbeltblinde kliniske studier sammenlignet effekten av CHAMPIX (1 mg to ganger daglig), langsomtabsorberende bupropion (150 mg to ganger daglig) og placebo ved røykeavvenning. I disse studiene, som varte i 52 uker, fikk pasientene behandling i 12 uker, fulgt av en 40 ukers periode uten behandling.

Det primære endepunktet i de to studiene var 4 ukers kontinuerlig røykeslutt (4W-CQR), verifisert ved karbonmonoksid-(CO-)målinger, fra uke 9 til slutten av uke 12. Det primære endepunktet viste at CHAMPIX var statistisk signifikant bedre enn bupropion og placebo.

Etter 40 uker uten behandling var et viktig sekundært endepunkt for begge studiene varig avholdenhet (”Continuous Abstinence Rate” -CA) i uke 52. CA ble definert som andel av alle behandlede pasienter som ikke røkte (ikke engang et eneste drag av en sigarett) fra uke 9 til og med uke 52, og ikke hadde CO > 10 ppm ved måling av utåndet luft. 4W-CQR-raten (f.o.m. uke 9 t.o.m uke 12) og CA-raten (f.o.m. uke 9 t.o.m. uke 52) fra studie 1 og 2 er inkludert i følgende tabell:

Røyketrang, abstinens og forsterkningseffekter ved røyking etter pasientenes egenrapportering

Under den aktive behandlingen i både studie 1 og 2 var røyketrang og abstinens tydelig redusert hos pasienter randomisert til CHAMPIX sammenlignet med placebo. CHAMPIX reduserte også tydelig forsterkningseffekten ved røyking, som kan forlenge røykeatferden hos pasienter som røyker under behandlingen, sammenlignet med placebo. Effekten av vareniklin på røyketrang, abstinens og forsterkningseffektene ved røyking ble ikke målt under den behandlingsfrie oppfølgingsfasen.

Undersøkelse av avholdenhetsvarighet

I en tredje studie vurderte man gevinsten ved ytterligere 12 ukers behandling med CHAMPIX på avholdenhetsvarighet. Pasienter i denne undersøkelsen (n=1927) var informert om at de fikk CHAMPIX 1 mg to ganger daglig i 12 uker. Pasienter som sluttet å røyke innen utgangen av uke 12 ble randomisert til å motta enten CHAMPIX (1 mg to ganger daglig) eller placebo i ytterligere 12 uker. Den totale varigheten av undersøkelsen var 52 uker.

Det primære endepunktet i studien var forholdstallet for en CO-bekreftet varig avholdenhet fra uke 13 til slutten av uke 24 i den dobbeltblinde behandlingsfasen. Et viktig sekundært endepunkt var forholdstallet for varig avholdenhet (CA) fra uke 13 til slutten av uke 52.

Denne studien viste en gevinst ved ytterligere 12 ukers behandling med CHAMPIX 1 mg to ganger daglig for varigheten av røykeavvenning sammenlignet med placebo. Sjansene for fortsatt avholdenhet i uke 24 etter ytterligere 12 ukers behandling med CHAMPIX var 2,47 ganger høyere enn for placebo (p<0,0001). Resultater for varig avholdenhet var overlegne i forhold til placebo og ble opprettholdt gjennom 52 uker (Odds Ratio =1,35; p=0,0126).

Nøkkelresultatene er oppsummert i tabellen nedenfor:

Det er så langt for lite klinisk erfaring med bruk av CHAMPIX hos svarte personer til å kunne bestemme klinisk effekt hos denne gruppen.

Personer med hjerte-kar-sykdom

Sikkerhet og effekt av vareniklin ble evaluert hos røykere med hjerte-kar-sykdom. Det ble sett tilsvarende sikkerhet og effekt i denne pasientgruppen som i kliniske studier med røykere som ikke hadde hjerte-kar-sykdom. 4W-CQR for vareniklin og placebo var hhv. 47,3% og 14,3% og CA fra uke 9 til og med uke 52 var 19,8% for vareniklin mot 7,4% for placebo. Både i vareniklin- og placebogruppen var insidensen av hjerte-kar-relaterte hendelser lav.

5.2. Farmakokinetiske egenskaper

Absorpsjon: Maksimale plasmakonsentrasjoner av vareniklin oppstår normalt innen 3-4 timer etter oralt inntak. Etter inntak av flere orale doser til friske frivillige ble steady-state oppnådd i løpet av 4 dager. Absorpsjonen er så å si fullstendig etter oralt inntak, og den systemiske tilgjengeligheten er høy. Vareniklins orale biotilgjengelighet er upåvirket av mat eller doseringstidspunkt.

Distribusjon: Vareniklin distribueres i vev, herunder hjernevev. Tilsynelatende distribusjonsvolum var gjennomsnittlig 415 liter (%CV= 50) ved steady-state. Plasmaproteinbindingen til vareniklin er lav (≤ 20 %) og uavhengig av både alder og nyrefunksjon. Hos gnagere blir vareniklin overført gjennom placenta og utskilt i morsmelk.

Biotransformasjon: Vareniklin gjennomgår minimal metabolisme: 92 % utskilles uforandret i urin og mindre enn 10 % skilles ut som metabolitter. Uvesentlige metabolitter i urinen omfatter bl.a. vareniklin-N-karbamoylglukuronid og hydroksyvareniklin. I sirkulasjon består vareniklin av 91 % legemiddelrelatert materiale. Uvesentlige sirkulerende metabolitter er vareniklin-N-karbamoylglukuronid og N-glukosylvareniklin.

Eliminering: Halveringstiden til vareniklin er om lag 24 timer. Eliminering av vareniklin i nyrene skjer hovedsakelig gjennom glomerulusfiltrering sammen med aktiv tubulær sekresjon via den organiske kationtransportøren OCT2 (se pkt. 4.5).

Linearitet/Ikke-linearitet: Vareniklin viser lineær kinetikk både når det blir gitt som enkeltdose (0,1 til 3 mg) og ved gjentatte doser (1 til 3 mg/dag).

Farmakokinetikk i spesielle pasientpopulasjoner: Det er ingen klinisk signifikant forskjell i farmakokinetikken til vareniklin som skyldes alder, rase, kjønn, røykestatus eller samtidig bruk av andre legemidler. Dette er vist i spesifikke farmakokinetiske studier og i farmakokinetiske populasjonsanalyser.

Pasienter med nedsatt leverfunksjon: Ettersom det ikke er noen signifikant hepatisk metabolisme, skal farmakokinetikken til vareniklin være upåvirket hos pasienter med nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.2).

Nyresvikt: Vareniklins farmakokinetikk har vist seg uforandret hos personer med mild nedsatt nyrefunksjon (estimert kreatinin-clearance > 50 ml/min og ≤ 80 ml/min). Hos pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon (estimert kreatinin-clearance ≥ 30 ml/min og ≤ 50 ml/min) øker vareniklineksponeringen 1,5 ganger sammenlignet med personer med normal nyrefunksjon (estimert kreatinin-clearance > 80 ml/min). Hos personer med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (estimert kreatinin-clearance < 30 ml/min) øker vareniklineksponeringen 2,1 ganger. Hos personer med nyresykdom i siste stadium kan vareniklin fjernes effektivt med hemodialyse (se pkt. 4.2).

Eldre: Farmakokinetikken til vareniklin hos eldre pasienter med normal nyrefunksjon (65-75 års alder) er tilsvarende som hos yngre voksne personer (se pkt. 4.2). For eldre pasienter med redusert nyrefunksjon, se pkt. 4.2.

Tenåringer: Hos 22 tenåringer fra 12 til 17 års alder som fikk en enkeltdose på 0,5 og 1 mg vareniklin, var farmakokinetikken om lag doseproporsjonal mellom doseringene på 0,5 og 1 mg. Systemisk eksponering, som målt ved AUC (0-inf), og nyre-clearance av vareniklin var omtrent som hos voksne. En økning på 30 % i C_max og en kortere halveringstid (10,9 timer) ble observert hos tenåringer sammenlignet med voksne (se pkt. 4.2).

In vitro-studier viser at vareniklin ikke hemmer cytokrom P450-enzymer (IC50> 6.400 ng/ml). P450-enzymene som ble testet var: 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, og 3A4/5. Det ble også vist i humane hepatocytter in vitro at vareniklin ikke induserte aktiviteten til cytokrom P450-enzymene 1A2 og 3A4. Derfor er det ikke sannsynlig at vareniklin endrer farmakokinetikken til forbindelser som primært metaboliseres av cytokrom P450-enzymer.

5.3. Prekliniske sikkerhetsdata

Prekliniske data indikerer ingen spesiell fare for mennesker basert på konvensjonelle studier av sikkerhetsfarmakologi, toksisitetstester ved gjentatt dosering, gentoksisitet, fertilitet og embryo-/fosterutvikling. Hos hannrotter som fikk vareniklin i 2 år, var det en doserelatert økning i forekomsten av hibernom (tumor i brunt fettvev). Avkommet av drektige rotter behandlet med vareniklin hadde nedsatt fertilitet og økninger i auditorisk sjokkrespons (se pkt. 4.6). Disse effektene ble bare observert ved så høye doser at det indikerer liten klinisk relevans for mennesker. Prekliniske data tyder på at vareniklin har forsterkningseffekter på adferd, men i mindre grad enn nikotin. Vareniklin viste liten misbruksfare i kliniske studier hos mennesker.

6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1. Fortegnelse over hjelpestoffer

Tablettkjerne

Cellulose, mikrokrystallinsk

Kalsiumhydrogenfosfat, vannfritt

Krysskarmellosenatrium

Silika, kolloidal vannfri

Magnesiumstearat

Filmdrasjering

Hypromellose

Titandioksid (E171)

Makrogoler

Indigokarmin aluminiumlake E132

Triacetin

6.2. Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3. Holdbarhet

2 år

6.4. Oppbevaringsbetingelser

Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser.

6.5. Emballasje (type og innhold)

Startpakninger

Aclar / PVC / blisterpakning med bunn av aluminiumsfolie som inneholder et gjennomsiktig blisterark med 11 × 0,5 mg filmdrasjerte tabletter og et annet gjennomsiktig blisterark med 14 × 1 mg filmdrasjerte tabletter i en ytre, varmeforseglet pakning.

Alcar / PVC blisterpakning med bunn av aluminiumsfolie med et gjennomsiktig blisterark med 11 × 0,5 mg filmdrasjerte tabletter og et annet gjennomsiktig blisterark med 14 × 1 mg filmdrasjerte tabletter i en kartong.

Aclar / PVC blisterpakning med bunn av aluminiumsfolie med et gjennomsiktig blisterark med 11 × 0,5 mg og 14 x 1 mg filmdrasjerte tabletter og et annet gjennomsiktig blisterark med 28 × 1 mg filmdrasjerte tabletter i en sekundær varmeforseglet kortpakning.

Vedlikeholdspakninger

Aclar / PVC blisterpakning med bunn av aluminiumsfolie i en pakning som inneholder 28 × 1 mg filmdrasjerte tabletter i en ytre, varmeforseglet pakning.

Aclar / PVC blisterpakning med bunn av aluminiumsfolie i en pakning som inneholder 56 × 1 mg filmdrasjerte tabletter i en ytre, varmeforseglet pakning.

Aclar / PVC / blisterpakning med bunn av aluminiumsfolie i en pakning som inneholder 28 × 1 mg filmdrasjerte tabletter i en kartong.

Aclar / PVC / blisterpakning med bunn av aluminiumsfolie i en pakning som inneholder 56 × 1 mg filmdrasjerte tabletter i en kartong.

Aclar / PVC / blisterpakning med bunn av aluminiumsfolie i en pakning som inneholder 112 × 1 mg filmdrasjerte tabletter i en kartong.

Aclar / PVC / blisterpakning med bunn av aluminiumsfolie i en pakning som inneholder 140 × 1 mg filmdrasjerte tabletter i en kartong.

Tablettboks av blåhvit polyetylen (HDPE) med barnesikkert lokk av polypropylen og forsegling av aluminiumsfolie/polyetylen som inneholder 56 × 1 mg filmdrasjerte tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

6.6. Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

Ingen spesielle forholdsregler.

7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Pfizer Limited

Ramsgate Road

Sandwich

Kent

CT13 9NJ

Storbritannia

8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/06/360/002/NO

EU/1/06/360/003/NO

EU/1/06/360/004/NO

EU/1/06/360/005/NO

EU/1/06/360/008/NO

EU/1/06/360/009/NO

EU/1/06/360/010/NO

EU/1/06/360/011/NO

EU/1/06/360/012/NO

EU/1/06/360/013/NO

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

26/09/2006

10. OPPDATERINGSDATO

03.12.2009